Dailiport 3mg 50 Rek (50 St)

Hersteller HEXAL AG
Wirkstoff Tacrolimus
Wirkstoff Menge 3 mg
ATC Code L04AD02
Preis 582,45 €
Menge 50 St
Darreichung (DAR) REK
Norm N2
Dailiport 3mg 50 Rek (50 St)

Medikamente Prospekt

Tacrolimus3mg
(H)Acid blue 9Hilfsstoff
(H)Allura redHilfsstoff1AtQ-g
(H)DrucktinteHilfsstoff
Schellack, verestert
Allurarot Aluminium Komplex
Brillantblau, Aluminiumsalz
Propylenglycol
Phospholipide (aus Sojabohne)
Simeticon
FD+ACY-C Gelb No.6 Aluminium Farblack
(H)Ethyl celluloseHilfsstoff
(H)GelatineHilfsstoff
(H)Gelborange SHilfsstoff51.9AtQ-g
(H)HypromelloseHilfsstoff
(H)Lactose 1-WasserHilfsstoff322mg
(H)Magnesium stearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]Hilfsstoff
(H)Titan dioxidHilfsstoff
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)



  • Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus, Soja, Erdnüsse oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Überempfindlichkeit gegen sonstige Macrolide.

Art der Anwendung



  • Dailiport® ist eine orale Tacrolimus-Formulierung zur einmal täglichen Einnahme. Es empfiehlt sich, die Tagesdosis von Dailiport® einmal täglich am Morgen einzunehmen.
  • Dailiport® Hartkapseln, retardiert, sind sofort nach Entnahme aus der Blisterpackung einzunehmen. Die Patienten sind zu informieren, dass das Trockenmittel nicht eingenommen werden darf. Die Kapseln sind im Ganzen mit Flüssigkeit (am besten mit Wasser) zu schlucken. Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sollte Dailiport® im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
  • Eine vergessene Einnahme der Dosis am Morgen sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Eine doppelte Tagesdosis am nächsten Morgen sollte nicht eingenommen werden.
  • Bei Patienten, die keine oralen Arzneimittel während der unmittelbaren Post-Transplantationsperiode einnehmen können, kann die Tacrolimus-Therapie bei einer Dosis von circa 1/5 der empfohlenen oralen Dosis für die entsprechende Indikation intravenös eingeleitet werden. Hierfür stehen i. v.-Tacrolimus Formulierungen zur Verfügung.

Dosierung



  • Dailiport® ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlung mit Dailiport® erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.
  • Verschiedene orale Formulierungen von Tacrolimus sollten nicht ohne klinische Überwachung untereinander substituiert werden. Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen verschiedenen oralen Tacrolimus-Formulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungscharakteristika ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden. Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
  • Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Dailiport® wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Dailiport® sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter „Therapeutische Arzneimittelüberwachung"). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.
  • Bei de novo nieren- und lebertransplantierten Patienten war unter retardiertem Tacrolimus die AUC0 - 24 von Tacrolimus an Tag 1 jeweils um 30% bzw. 50% niedriger im Vergleich zu Tacrolimus mit schneller Freisetzung bei äquivalenten Dosen. An Tag 4 war die systemische Exposition, gemessen als Talspiegel, mit beiden Formulierungen sowohl bei nieren- als auch bei lebertransplantierten Patienten vergleichbar. Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation unter Dailiport® empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Dailiport®-Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.
  • Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden. Konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.
  • Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung
    • Die Dailiport®-Therapie sollte mit 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
    • Die Dosis von Dailiport® wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Dailiport® als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
  • Prophylaxe der Lebertransplantatabstoßung
    • Die Dailiport®-Therapie sollte mit 0,10 - 0,20 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte ca. 12 - 18 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
    • Die Dosis von Dailiport® wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Dailiport® als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
  • Umstellung von mit schnellfreisetzendem Tacrolimus-behandelten Patienten auf Dailiport®
    • Muss ein Transplantatempfänger, der schnellfreisetzendes Tacrolimus zweimal täglich erhält, auf eine einmal tägliche Einnahme von Dailiport® umgestellt werden, so hat diese Umstellung im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, zu erfolgen. Dailiport® sollte am Morgen eingenommen werden.
    • Bei stabilen Patienten, die von schnellfreisetzendem Tacrolimus (zweimal täglich) auf retardiertes Tacrolimus (einmal täglich) im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, umgestellt wurden, war die systemische Exposition von Tacrolimus (AUC0 - 24) unter retardiertem Tacrolimus annähernd 10% niedriger als unter schnellfreisetzendem Tacrolimus. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24-Wert) und systemischer Exposition (AUC0 - 24) ist für retardiertes und schnellfreisetzendes Tacrolimus vergleichbar. Nach Umstellung von schnellfreisetzendem Tacrolimus auf Dailiport® sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Nach Umstellung sollten die Tacrolimus-Talspiegel überwacht werden und wenn nötig Dosisanpassungen durchgeführt werden, um eine gleiche systemische Exposition zu erhalten. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
  • Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
    • Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten. Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Dailiport®-Therapie sollte begonnen werden, nachdem die Ciclosporin-Blutkonzentrationen und der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt wurden. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin-Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12 - 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Dailiport® zu überwachen.
  • Behandlung der Transplantatabstoßung
    • Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen, muss die Dailiport®-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.
    • Behandlung der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation
      • Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Dailiport® einmal täglich muss die Behandlung mit der jeweils für Nieren- bzw. Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die Prophylaxe der Transplantatabstoßung begonnen werden.
    • Behandlung der Transplantatabstoßung nach Herztransplantation
      • Bei erwachsenen Patienten, die auf Dailiport® umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag täglich einmal morgens einzunehmen.
    • Behandlung der Transplantatabstoßung nach der Transplantation anderer Organe
      • Obwohl es keine klinische Erfahrung mit Dailiport® bei lungen-, pankreas- und darmtransplantierten Patienten gibt, kam bei lungentransplantierten Patienten Tacrolimus in einer oralen Initialdosis von 0,10 - 0,15 mg/kg/Tag, bei pankreastransplantierten Patienten in einer oralen Initialdosis von 0,2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantatempfängern in einer oralen Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag zur Anwendung.
  • Therapeutische Arzneimittelüberwachung
    • Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.
    • Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24-Wert) und systemischer Exposition (AUC0 - 24) ist bei retardiertem und schnellfreisetzendem Tacrolimus vergleichbar.
    • Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tracolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Dailiport® unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Es wird empfohlen, häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten zwei Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von schnellfreisetzendem Tacrolimus auf Dailiport®, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, engmaschig kontrolliert werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Dailiport®-Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.
    • Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5 - 20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10 - 20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im Bereich von 5 - 15 ng/ml.
  • Spezielle Patientenpopulationen
    • Eingeschränkte Leberfunktion
      • Zur Aufrechterhaltung von Tacrolimus-Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.
    • Eingeschränkte Nierenfunktion
      • Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.
    • Ethnische Zugehörigkeit
      • Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
    • Geschlecht
      • Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
    • Ältere Patienten
      • Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dailiport® bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen begrenzte Daten vor, eine Dosierungsempfehlung kann noch nicht gegeben werden.

Indikation



  • Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern.
  • Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.

Nebenwirkungen



  • Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau feststellen.
  • Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen (aufgetreten bei > 10% der Patienten) sind Tremor, Nierenfunktionsstörung, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie und Schlafstörungen.
  • Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, </= 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, </= 1/100), selten (>/= 1/10.000, </= 1/1.000), sehr selten (</= 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (viral, bakteriell, mykotisch, protozoal) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
    • Fälle von CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus, berichtet.
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
    • Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen und Hauttumoren unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • Häufig
      • Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, abnorme Erythrozytenwerte, Leukozytose
    • Gelegentlich
      • Blutgerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, thrombotische Mikroangiopathie
    • Selten
      • thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie
    • Nicht bekannt
      • Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie, febrile Neutropenie
  • Endokrinische Erkrankungen
    • Selten
      • Hirsutismus
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • Sehr häufig
      • Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie
    • Häufig
      • metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie
    • Gelegentlich
      • Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie
  • Psychiatrische Erkrankungen
    • Sehr häufig
      • Schlaflosigkeit
    • Häufig
      • Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angsterscheinungen, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Alpträume
    • Gelegentlich
      • psychotische Störung
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • Sehr häufig
      • Kopfschmerzen, Tremor
    • Häufig
      • Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung
    • Gelegentlich
      • Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma, Sprech- und Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie
    • Selten
      • erhöhter Tonus
    • Sehr selten
      • Myasthenie
    • Nicht bekannt
      • posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
  • Augenerkrankungen
    • Häufig
      • Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie
    • Gelegentlich
      • Katarakt
    • Selten
      • Blindheit
    • Nicht bekannt
      • optische Neuropathie
  • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
    • Häufig
      • Tinnitus
    • Gelegentlich
      • Hörschwäche
    • Selten
      • neurosensorische Taubheit
    • Sehr selten
      • eingeschränktes Hörvermögen
  • Herzerkrankungen
    • Häufig
      • ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie
    • Gelegentlich
      • Herzversagen, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, Palpitationen
    • Selten
      • Perikarderguss
    • Sehr selten
      • Torsades de Pointes
  • Gefäßerkrankungen
    • Sehr häufig
      • Hypertonie
    • Häufig
      • thromboembolische und ischämische Störungen, hypotensive Gefäßerkrankungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen
    • Gelegentlich
      • tiefe Venenthrombose, Schock, Infarkt
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
    • Häufig
      • Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut
    • Gelegentlich
      • Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma
    • Selten
      • akutes Atemnotsyndrom
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • Sehr häufig
      • Durchfall, Übelkeit
    • Häufig
      • Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und -Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl
    • Gelegentlich
      • akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralyticus, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung
    • Selten
      • Pankreaspseudozyste, Subileus
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • Häufig
      • Erkrankungen des Gallengangs, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholestase und Ikterus
    • Selten
      • mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Thrombose der Leberarterie
    • Sehr selten
      • Leberversagen
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • Häufig
      • Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen
    • Gelegentlich
      • Dermatitis, Photosensibilität
    • Selten
      • Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom)
    • Sehr selten
      • Stevens-Johnson-Syndrom
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • Häufig
      • Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen
    • Gelegentlich
      • Gelenkerkrankungen
    • Selten
      • beeinträchtigte Beweglichkeit
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • Sehr häufig
      • Nierenfunktionsstörung
    • Häufig
      • Nierenversagen, akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie, Tubulusnekrose, Veränderungen des Harns, Oligurie, Symptome in der Harnblase und Harnröhre
    • Gelegentlich
      • hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie
    • Sehr selten
      • Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung
  • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
    • Gelegentlich
      • Dysmenorrhö und Uterusblutungen
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • Häufig
      • fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödem, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur
    • Gelegentlich
      • grippeartige Erkrankung, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit
    • Selten
      • Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst
    • Sehr selten
      • Zunahme des Fettgewebes
    • Nicht bekannt
      • febrile Neutropenie
  • Untersuchungen
    • Sehr häufig
      • anormale Leberfunktionstests
    • Häufig
      • erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme
    • Gelegentlich
      • erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz, Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut
    • Sehr selten
      • anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm
  • Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
    • Häufig
      • primäre Funktionsstörung des Transplantats
  • Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit schneller oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Es ist von einer Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatabstoßungen berichtet worden (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supratherapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.
  • Sonstige Bestandteile
    • Phospholipide aus Sojabohnen können allergische Reaktionen hervorrufen.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen



  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit schneller oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden.
    • Die retardierten Tacrolimus Hartkapseln sind aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.
    • Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Daten für retardierte Formulierungen von Tacrolimus vor.
    • Zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Herztransplantatempfängern liegen noch keine klinischen Daten für retardiertes Tacrolimus vor.
    • In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen.
    • Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial - besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin) - mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten.
    • Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial
      • Aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Abstoßung oder Toxizität führen können, sollten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 nur nach Rücksprache mit einem Transplantationspezialisten zusammen mit Tacrolimus angewendet werden.
    • CYP3A4-Inhibitoren
      • Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Neurotoxizität und QT-Verlängerung führen kann. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Ritonavir, Cobicistat, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin oder Josamycin) mit Tacrolimus zu vermeiden. Wenn es unvermeidlich ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines Transplantationsspezialisten häufig überwacht werden und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten. Die Nierenfunktion, das EKG einschließlich des QT-Intervalls und der klinische Zustand des Patienten sollten ebenfalls engmaschig überwacht werden.
      • Die Dosisanpassung muss auf der individuellen Situation des einzelnen Patienten basieren. Eine sofortige Dosisreduktion zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns kann erforderlich sein.
      • Auch das Absetzen von CYP3A4-Inhibitoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu subtherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen Transplantationsspezialisten erfordert.
    • CYP3A4-Induktoren
      • Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren kann den Tacrolimus-Blutspiegel senken, wodurch das Risiko einer Transplantatabstoßung steigen kann. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) mit Tacrolimus zu vermeiden. Wenn es unvermeidlich ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter Kontrolle eines Transplantationsspezialisten häufig überwacht werden und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten. Die Transplantatfunktion sollte ebenfalls engmaschig überwacht werden.
      • Auch das Absetzen von CYP3A4-Induktoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu subtherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen Transplantationsspezialisten erfordert.
    • P-Glykoprotein
      • Vorsicht ist geboten, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P-Glykoprotein hemmen, da es zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen kann. Die Tacrolimuskonzentration im Vollblut und der klinische Zustand des Patienten sind engmaschig zu überwachen. Möglicherweise ist eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich.
    • Pflanzliche Präparate
      • Wegen möglicher Wechselwirkungen, die entweder zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus oder einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder andere pflanzliche Präparate, während einer Behandlung mit Dailiport® zu vermeiden.
    • Sonstige Wechselwirkungen
      • Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten.
      • Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden.
      • Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen.
    • Impfung
      • Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
    • Gastrointestinale Erkrankungen
      • Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.
      • Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
    • Herzerkrankungen
      • In seltenen Fällen war unter schnellfreisetzendem Tacrolimus eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten, die auch unter Dailiport® vorkommen kann. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödeme. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z. B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. zuerst nach 3 und dann nach 9 - 12 Monaten). Bei auffälligen Befunden sollte eine Herabsetzung der Dailiport®-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.
    • Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
      • Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)- assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben. Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d. h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Dailiport® die EBV-VCA-Serologie untersucht werden.
      • Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.
      • Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist.
      • Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden.
    • Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
      • Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich einer Therapie mit Dailiport®, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen) wie z. B. CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z. B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können).
      • Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt- Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, einschließlich Transplantatabstoßung, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Behandlung sollten mit entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.
    • Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
      • Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z. B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.
    • Augenerkrankungen
      • Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.
    • Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom [HUS] und thrombotische thrombozytopenische Purpura [TTP])
      • Bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, schwankenden neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörung und Fieber sollte die Diagnose einer TMA, einschließlich thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (TTP) und hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS), die in manchen Fällen zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang führen kann, in Betracht gezogen werden. Wird eine TMA diagnostiziert, ist eine sofortige Behandlung erforderlich, und der Abbruch der Tacrolimus-Behandlung sollte nach Ermessen des behandelnden Arztes in Betracht gezogen werden.
      • Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus mit einem mammalian target of rapamycin(mTOR)-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus) kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura) erhöhen.
    • Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)
      • Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.
    • Nephrotoxizität
      • Tacrolimus kann bei Patienten nach Transplantation zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen. Eine akute Nierenfunktionsstörung kann ohne aktives Eingreifen zu einer chronischen Nierenfunktionsstörung führen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, weil die Tacrolimus-Dosis möglicherweise reduziert werden muss. Das Risiko für eine Nephrotoxizität kann steigen, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind. Eine gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden.
      • Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Talspiegel im Blut und die Nierenfunktion engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, wenn eine Nephrotoxizität auftritt.
    • Spezielle Patientenpopulationen
      • Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörper [PRA]).
      • Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz aufweisen, erforderlich sein.
    • Sonstige Bestandteile
      • Dailiport® enthält Lactose und Azofarbstoffe, die Natrium enthalten.
      • Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.
      • Diese Arzneimittel enthalten die Azofarbstoffe Gelborange S (E 110) und Allurarot (E 129), die allergische Reaktionen hervorrufen können.
      • Diese Arzneimittel enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h., sie sind nahezu „natriumfrei".
      • Die Drucktinte, die zur Markierung von Dailiport® Kapseln verwendet wird, enthält Phospholipide aus Sojabohnen. Bei Patienten, die auf Erdnuss und Soja hypersensitiv reagieren, sollte das Risiko und der Schweregrad einer Hypersensitivität gegen den Nutzen der Anwendung von Dailiport® abgewogen werden.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Metabolische Wechselwirkungen
      • Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.
      • Auch das Absetzen solcher Arzneimittel oder pflanzlicher Heilmittel kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus und damit die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen.
      • Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass der Anstieg der Tacrolimus-Blutspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren hauptsächlich auf eine Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus aufgrund der Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung zurückzuführen ist. Der Effekt auf die hepatische Clearance ist weniger ausgeprägt.
      • Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel unter Kontrolle eines Transplantationsspezialisten engmaschig zu überwachen sowie die Funktion des Transplantats, die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen, einschließlich Neurotoxizität zu kontrollieren, wenn Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können gleichzeitig angewendet werden, und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen. Ebenso sollten Patienten engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit mehreren Substanzen angewendet wird, die den CYP3A4-Stoffwechsel beeinträchtigen, da die Wirkungen auf die Tacrolimus-Exposition verstärkt werden oder einen entgegengewirkenden Effekt zeigen können.
      • Arzneimittel, die Wirkungen auf Tacrolimus haben, sind unten aufgeführt. Die Beispiele für Arzneimittelwechselwirkungen sind nicht als inklusiv oder vollständig anzusehen. Konsultieren Sie daher die Fachinfomation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Tacrolimus angewendet wird, um Informationen bezüglich Verstoffwechselung, Wechselwirkungen, potenzielle Risiken und spezifischen Maßnahmen bei gleichzeitiger Gabe zu erhalten.
    • CYP3A4-Inhibitoren, die potenziell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
      • Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik für folgende Substanzen nachgewiesen werden:
        • Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol und Isavuconazol sowie mit dem Macrolid-Antibiotikum wie Erythromycin, Telithromycin, Troleandomycin, HIV-Proteasehemmern (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Telaprevir, Boceprevir und der Kombination von Ombistavir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), oder dem gegen CMV gerichteten antiviralen Wirkstoff Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Idelalisib, Ceritinib, Nilotinib, Crizotinib und Imatinib beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden. Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist weniger ausgeprägt.
      • Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, HCV-Virostatika Elbasvir/Grazoprevir und Glecaprevir/Pibrentasvir, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera enthalten, zu beobachten.
      • In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind:
        • Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin, Azithromycin.
      • Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung) erhöht und daher sollte es vermieden werden, Grapefruitsaft zu trinken.
      • Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen. Darüber hinaus können synergistische/additive nephrotoxische Effekte auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden.
    • Andere Interaktionen, die potenziell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
      • Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulanzien oder orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.
      • Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium-Aluminiumhydroxid möglich.
    • Cannabidiol (P-gp-Inhibitor)
      • Es liegen Berichte über erhöhte Tacrolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus mit Cannabidiol vor. Dies kann auf die Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins zurückzuführen sein, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Tacrolimus führt.
      • Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und Cannabidiol ist Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen.
    • CYP3A4-Induktoren, die potenziell zu reduzierten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
      • Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik für folgende Substanzen nachgewiesen werden:
        • Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin, Apalutamid, Enzalutamid, Mitotan und Johanniskraut (Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu verzeichnen.
      • Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstoßungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen oder senken.
      • Carbamazepin, Metamizol, Rifabutin, Efavirenz, Etravirine, Nevirapine und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen herabsetzen.
      • Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Metamizol, einem Induktor von metabolisierenden Enzymen wie CYP2B6 und CYP3A4, kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Tacrolimus führen und möglicherweise die klinische Wirksamkeit verringern. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Metamizol und Tacrolimus gleichzeitig verabreicht werden. Das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten gegebenenfalls überwacht werden.
      • Caspofungin kann die Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut senken und das Risiko einer Abstoßung erhöhen. Der Mechanismus der Wechselwirkung wurde nicht bestätigt. Die Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut sind zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis bei Bedarf zu erhöhen. Die Transplantatfunktion ist engmaschig zu überwachen.
      • Eine direkt wirkende antivirale (DAA) Therapie kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch Veränderungen der Leberfunktion während der DAA-Therapie beeinflussen, die mit der Clearance des Hepatitis-Virus zusammenhängen. Es kann zu einem Abfall des Tacrolimus-Blutspiegels kommen. Das CYP3A4-hemmende Potenzial einiger DAAs kann diesem Effekt jedoch entgegenwirken oder zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen. Überwachen Sie die Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut und passen Sie die Tacrolimus-Dosis bei Bedarf an, um eine kontinuierliche Wirksamkeit und Sicherheit zu gewährleisten.
    • Schwache CYP3A4-Induktoren - Flucloxacillin
      • Die gleichzeitige Verabreichung kann die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern. Überwachen Sie die Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut und erhöhen Sie bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis. Die Transplantatfunktion ist engmaschig zu überwachen.
    • Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
      • Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.
      • Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten.
      • Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.
      • Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
      • Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
      • Die Ergebnisse aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potenziell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.
      • Mycophenolsäure
        • Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.
    • Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führen
      • Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z. B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol [Sulfamethoxazol + Trimethoprim], nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir, Cidofovir, Foscarnet).
      • Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie nephrotoxische Wirkungen haben, sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, überwachen Sie die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen und passen Sie die Tacrolimus-Dosis bei Bedarf an.
      • Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus mit einem mammalian target of rapamycin(mTOR)-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus) kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura) erhöhen.
      • Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus mit anderen Substanzen, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), ist Vorsicht geboten, da Trimethoprim bekanntermaßen wie Amilorid als kaliumsparendes Diuretikum wirkt. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen.
      • Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.
    • Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
  • Überdosierung
    • Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde in mehreren Fällen von versehentlicher Überdosierung mit Tacrolimus berichtet. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie sowie Anstieg der Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel im Blut. Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
    • Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimus-Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.

Kontraindikation (relativ)



keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise



  • Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von spontanen Fehlgeburten berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37) (Inzidenz von 66 von 123 Geburten, d. h. 53,7%; jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d. h. 7,2%), die sich allerdings spontan wieder normalisiert.
  • Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität.
  • Fertilität
    • Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet.

Stillzeithinweise



  • Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Einnahme von Dailiport® nicht stillen.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme während oder nach dem Essen.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Beim selektierten Präparat handelt es sich um ein von der Ersetzung durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ausgeschlossenes Arzneimittel gemäß § 129 Absatz 1a Satz 2 SGB V. Arzneimittel, die einen in der Arzneimittelrichtlinie Anlage VII, Teil B gelisteten Wirkstoff in einer der aufgeführten Darreichungsformen enthalten, dürfen nicht gemäß § 129 Absatz 1 Satz 1 Nummer 1b SGB V in Verbindung mit dem Rahmenvertrag nach § 129 Absatz 2 SGB V durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ersetzt werden. Weitere, in der Anlage nicht aufgeführte Bezeichnungen von Darreichungsformen sind von dieser Regelung erfasst, soweit sie den definitorischen Voraussetzungen der in der Anlage aufgeführten Standard Terms entsprechen.

 

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Rechtliche Hinweise

Warnung

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