Hersteller	Astellas Pharma GmbH
Wirkstoff	Tacrolimus
Wirkstoff Menge	1 mg
ATC Code	L04AD02
Preis	534,55 €
Menge	50 St
Darreichung (DAR)	GSE
Norm	N2

Medikamente Prospekt

	Tacrolimus		1	mg
(H)	Croscarmellose, Natriumsalz	Hilfsstoff
(H)	Hypromellose	Hilfsstoff
(H)	Lactose 1-Wasser	Hilfsstoff
	Lactose		473	mg
(H)	Gesamt Natrium Ion	Zusatzangabe	<23 (23)	mg
	Gesamt Natrium Ion		<1	mmol
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder einen der sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen sonstige Makrolide.

Art der Anwendung

Die Tacrolimus-Therapie wird generell mit oraler Gabe initiiert. Falls erforderlich, kann die Tacrolimusgabe mit Modigraf^{ArgA8-/sup>-Granulat, suspendiert in Wasser, über eine Nasensonde eingeleitet werden.}
Es empfiehlt sich, die orale Tagesdosis von Modigraf^{ArgA8-/sup> verteilt auf zwei getrennte Dosen (z. B. morgens und abends) einzunehmen.}
Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sollte Modigraf^{ArgA8-/sup>-Granulat auf nüchternen Magen oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit gegeben werden.}
Die benötigte Dosis wird mittels Körpergewicht des Patienten unter Berücksichtigung der kleinst möglichen Anzahl von Beuteln berechnet. 2 ml Wasser (mit Raumtemperatur) sollten pro 1 mg Tacrolimus zur Herstellung der Suspension (bis maximal 50 ml, abhängig vom Körpergewicht) in einem Becher verwendet werden. Materialien, die Polyvinylchlorid (PVC) enthalten, dürfen nicht verwendet werden. Granulat zum Wasser geben und rühren.
Es ist nicht empfohlen, Flüssigkeiten oder Gegenstände zu benutzen, um den Beutel zu leeren. Die Suspension kann mit einer Spritze aufgenommen oder vom Patienten direkt geschluckt werden. Danach wird der Becher einmal mit der gleichen Menge Wasser gespült und dieses Wasser vom Patienten eingenommen. Die Suspension sollte sofort nach Zubereitung verwendet werden.

Dosierung

Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen. Modigraf^{ArgA8-/sup> ist eine Granulat-Formulierung von Tacrolimus zur zweimal täglichen Anwendung. Die Behandlung mit Modigraf^{ArgA8-/sup> erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal.}}
Dosierung
- Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Modigraf^{ArgA8-/sup> wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Modigraf^{ArgA8-/sup> sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter ,Therapeutische Arzneimittelüberwachung+ACY-quot,). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.}}
- Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann es nach der Einstellung auf die Modigraf^{ArgA8-/sup>-Therapie einige Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist. (siehe unten unter ,Therapeutische Arzneimittelüberwachung+ACY-quot,).}
- Eine Umstellung zwischen Modigraf^{ArgA8-/sup> und den Kapseln mit retardierter Freisetzung (Advagraf^{ArgA8-/sup>) sollte nicht erfolgen, da klinisch relevante Unterschiede der Bioverfügbarkeit beider Formulierungen nicht ausgeschlossen werden können. Im Allgemeinen ist eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten, Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden. Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.}}
- Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung
  - Erwachsene
    - Die orale Modigraf^{ArgA8-/sup>-Therapie sollte mit 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z. B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.}
    - Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,05 - 0,10 mg/kg/Tag (mit Prograf^{ArgA8-/sup> 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.}
  - Kinder und Jugendliche
    - Als orale Initialdosis sollten 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z. B. morgens und abends) gegeben werden. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine initiale intravenöse Dosis von 0,075 - 0,100 mg/kg/Tag (mit Prograf^{ArgA8-/sup> 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion gegeben werden.}
  - Dosisanpassungen nach Transplantation bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen
    - Die Tacrolimus-Dosierungen werden nach der Transplantation normalerweise reduziert.
    - In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt und eine Tacrolimus-basierte Dualtherapie fortgesetzt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
- Prophylaxe der Lebertransplantatabstoßung
  - Erwachsene
    - Die orale Modigraf^{ArgA8-/sup>-Therapie sollte mit 0,10 - 0,20 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z. B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte ca. 12 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.}
    - Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,01 - 0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf^{ArgA8-/sup> 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.}
  - Kinder und Jugendliche
    - Als orale Initialdosis sollten 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z. B. morgens und abends) gegeben werden. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine initiale intravenöse Dosis von 0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf^{ArgA8-/sup> 5mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.}
  - Dosisanpassungen nach Transplantation bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen
    - Die Tacrolimus-Dosierungen werden nach Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden und eine Tacrolimus-basierte Monotherapie fortgesetzt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
- Prophylaxe der Herztransplantatabstoßung
  - Erwachsene
    - Modigraf^{ArgA8-/sup> kann zusammen mit Antikörper-Induktion (erlaubt einen späteren Beginn der Tacrolimus-Therapie) oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörper-Induktion eingesetzt werden.}
    - Nach Antikörper-Induktion sollte die orale Modigraf^{ArgA8-/sup>-Behandlung mit einer Dosis von 0,075 mg/kg/Tag verteilt auf zwei getrennte Dosen (z. B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte innerhalb von 5 Tagen nach Abschluss der Operation, sobald sich der klinische Zustand des Patienten stabilisiert hat, beginnen. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,01 bis 0,02 mg/kg/Tag (mit Prograf^{ArgA8-/sup> 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.}}
    - In Veröffentlichungen wurde ein alternatives Verfahren, bei dem die orale Therapie mit Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation aufgenommen wurde, beschrieben. Dieser Ansatz wurde Patienten ohne Organdysfunktion (z. B. Nierendysfunktion) vorbehalten. In diesem Falle wurde eine Initialdosis von oralem Tacrolimus von 2 bis 4 mg pro Tag in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden genommen.
  - Kinder und Jugendliche
    - Tacrolimus wurde mit oder ohne Antikörper-Induktion nach pädiatrischer Herztransplantation eingesetzt.
    - Bei Patienten ohne Antikörper-Induktion beträgt die empfohlenen Anfangsdosis, falls die Tacrolimustherapie intravenös begonnen wird, 0,03 - 0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf^{ArgA8-/sup> 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung), gegeben als 24 Stunden Dauerinfusion mit Tacrolimus-Vollblutzielspiegel von 15 - 25 Nanogramm/ml. Die Patienten sollten sobald klinisch möglich auf orale Gabe umgestellt werden. Die erste orale Dosis sollte 0,30 mg/kg/Tag betragen und 8 bis 12 Stunden nach Ende der intravenösen Gabe beginnen.}
    - Wenn eine orale Modigraf^{ArgA8-/sup>-Therapie begonnen wird, beträgt nach Antikörper-Induktion die empfohlene Anfangsdosis 0,10 - 0,30 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei getrennte Dosen (z. B. morgens und abends).}
  - Dosisanpassungen nach Transplantation bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen
    - Normalerweise werden die Tacrolimusdosen nach einer Tansplantation reduziert. Eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und kann weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
- Umstellung zwischen Modigraf^{ArgA8-/sup>- und Prograf^{ArgA8-/sup>-Tacrolimus-FormulierungenBei Gesunden war nach Gabe einer Einzeldosis die systemische Tacrolimus-Exposition (AUC) für Modigraf^{ArgA8-/sup> nahezu 18% höher als für Prograf^{ArgA8-/sup>-Kapseln. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Modigraf^{ArgA8-/sup>-Granulat bei vorübergehender Umstellung von Prograf^{ArgA8-/sup> oder Advagraf^{ArgA8-/sup> bei schwerkranken Patienten vor.}}}}}
  Stabile Transplantatempfänger unter einer Modigraf^{ArgA8-/sup>-Granulat-Therapie sollten, wenn eine Umstellung auf Prograf^{ArgA8-/sup>-Kapseln erforderlich ist, im Verhältnis 1 : 1 mg : mg bezogen auf die gesamte Tagesdosis umgestellt werden. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die gesamte Prograf^{ArgA8-/sup>-Tagesdosis auf die nächste mögliche Dosierung aufgerundet werden. Die höhere Dosis sollte am Morgen und die niedrigere Dosis am Abend gegeben werden.}}}
  Genauso sollte bei der Umstellung eines Patienten von Prograf^{ArgA8-/sup>-Kapseln auf Modigraf^{ArgA8-/sup>-Granulat die gesamte Tagesdosis von Modigraf^{ArgA8-/sup> vorzugsweise mit der gesamten Prograf^{ArgA8-/sup>-Tagesdosis übereinstimmen. Wenn eine Umstellung auf der Basis gleicher Dosierungen nicht möglich ist, sollte die gesamte Tagesdosis von Modigraf^{ArgA8-/sup> abgerundet werden auf die nächste Tagesdosis, die mit 0,2 und 1 mg Beuteln möglich ist.}}}}}
  Die gesamte Tagesdosis von Modigraf^{ArgA8-/sup>-Granulat sollte in zwei gleichen Dosen gegeben werden. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die höhere Dosis am Morgen und die niedrigere am Abend gegeben werden. Der Inhalt der Modigraf^{ArgA8-/sup>-Beutel darf nicht geteilt eingenommen werden.}}
  Beispiel: Gesamte Tagesdosis Prograf^{ArgA8-/sup>-Kapseln gegeben als 1 mg am Morgen und 0,5 mg am Abend. Dann ist eine gesamte Tagesdosis Modigraf^{ArgA8-/sup> 1,4 mg aufgeteilt in 0,8 mg am Morgen und 0,6 mg am Abend zu geben.}}
  Tacrolimus-Talspiegel sollten vor der Umstellung und innerhalb von 1 Woche nach Umstellung gemessen werden. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
  Umstellung von Ciclosporin auf TacrolimusBei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten. Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Tacrolimus-Therapie sollte begonnen werden, nachdem die Ciclosporin Blutkonzentrationen und der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt wurden. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12 - 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Modigraf^{ArgA8-/sup> zu überwachen.}}}
- Behandlung der Transplantatabstoßung
  - Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen, muss die Modigraf^{ArgA8-/sup>-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.}
  - Behandlung der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation - Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen
    - Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Modigraf^{ArgA8-/sup> zweimal täglich muss die Behandlung mit der jeweils bei Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die primäre Immunsuppression beginnen.}
  - Behandlung der Transplantatabstoßung nach Herztransplantation - Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen
    - Bei erwachsenen Patienten, die auf Modigraf^{ArgA8-/sup> umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag verteilt auf zwei getrennte Dosen (z. B. morgens und abends) zu geben.}
    - Bei Kindern und Jugendlichen, die auf Tacrolimus umgestellt wurden, sollte eine orale Dosis von 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag aufgeteilt auf zwei getrennte Dosen (z. B. morgens und abends) gegeben werden.
  - Behandlung der Transplantatabstoßung nach der Transplantation anderer Organe
    - Die Dosisempfehlungen für Lungen-, Pankreas- und Darmtransplantationen basieren auf limitierten Daten aus prospektiven klinischen Prüfungen mit der Prograf^{ArgA8-/sup>-Formulierung. Prograf^{ArgA8-/sup> kam bei lungentransplantierten Patienten in einer oralen Initialdosis von 0,10 - 0,15 mg/kg/Tag, bei pankreastransplantierten Patienten in einer oralen Initialdosis von 0,2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantatempfängern in einer oralen Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag zur Anwendung.}}
Therapeutische Arzneimittelüberwachung
- Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.
- Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C₁₂) und systemischer Exposition (AUC_0-12) ist bei den zwei Formulierungen Modigraf^{ArgA8-/sup>-Granulat und Prograf^{ArgA8-/sup>-Kapseln vergleichbar.}}
- Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tracolimus-Talspiegel sollte ca. 12 Stunden nach der Gabe von Modigraf^{ArgA8-/sup>-Granulat unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Es wird empfohlen häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten 2 Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel sollten mindestens zweimal wöchentlich in der frühen Phase nach Transplantation und während der Erhaltungstherapie periodisch gemessen werden. Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch bei Vorliegen von klinischen Anzeichen von Toxizität oder akuter Abstoßung nach Umstellung zwischen Modigraf^{ArgA8-/sup>-Granulat auf Prograf^{ArgA8-/sup>-Kapseln, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Modigraf^{ArgA8-/sup>-Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.}}}}
- Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 Nanogramm/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5 - 20 Nanogramm/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10 - 20 Nanogramm/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im Bereich von 5 - 15 Nanogramm/ml.
Spezielle Patientenpopulationen
- Eingeschränkte Leberfunktion
  - Zur Aufrechterhaltung von Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.
- Eingeschränkte Nierenfunktion
  - Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.
- Ethnische Zugehörigkeit
  - Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
- Geschlecht
  - Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
- Ältere Patienten
  - Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
- Kinder und Jugendliche
  - Normalerweise benötigen Kinder und Jugendliche 1 1/2 bis 2 mal höhere Dosen als Erwachsene, um vergleichbare Blutspiegel zu erreichen.

Indikation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen und pädiatrischen Nieren-, Leber- oder Herztransplantatempfängern.
Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau feststellen.
Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen (aufgetreten bei > 10% der Patienten) sind Tremor, Nierenfunktionsstörung, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie und Schlaflosigkeit.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, /= 1/1.000, /=1/10.000,
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
- Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Modigraf^{ArgA8-/sup>, berichtet.}
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
- Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumoren unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- Häufig:
  - Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, abnorme Erythrozytenwerte, Leukozytose
- Gelegentlich:
  - Blutgerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte
- Selten:
  - thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie, thrombotische Mikroangiopathie
- Nicht bekannt:
  - Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
- Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.
Endokrine Erkrankungen
- Selten:
  - Hirsutismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- Sehr häufig:
  - Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie
- Häufig:
  - metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie
- Gelegentlich:
  - Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie
Psychiatrische Erkrankungen
- Sehr häufig:
  - Schlaflosigkeit
- Häufig:
  - Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angsterscheinungen, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Alpträume
- Gelegentlich:
  - psychotische Störung
Erkrankungen des Nervensystems
- Sehr häufig:
  - Kopfschmerzen, Tremor
- Häufig:
  - Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung
- Gelegentlich:
  - Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma, Sprech- und Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie
- Selten:
  - erhöhter Tonus
- Sehr selten:
  - Myasthenie
Augenerkrankungen
- Häufig:
  - Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie
- Gelegentlich:
  - Katarakt
- Selten:
  - Blindheit
- Nicht bekannt:
  - Neuropathie des Nervus opticus
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
- Häufig:
  - Tinnitus
- Gelegentlich:
  - Hörschwäche
- Selten:
  - neurosensorische Taubheit
- Sehr selten:
  - eingeschränktes Hörvermögen
Herzerkrankungen
- Häufig:
  - ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie
- Gelegentlich:
  - Herzversagen, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, Palpitationen
- Selten:
  - Perikarderguss
- Sehr selten:
  - Torsades de Pointes
Gefäßerkrankungen
- Sehr häufig:
  - Hypertonie
- Häufig:
  - thromboembolische und ischämische Störungen, hypotensive Gefäßerkrankungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen
- Gelegentlich:
  - tiefe Venenthrombose, Schock, Infarkt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
- Häufig:
  - Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut
- Gelegentlich:
  - Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma
- Selten:
  - Akutes Atemnotsyndrom
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- Sehr häufig:
  - Durchfall, Übelkeit
- Häufig:
  - Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl
- Gelegentlich:
  - akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralyticus, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung
- Selten:
  - Pankreaspseudozyste, Subileus
Leber- und Gallenerkrankungen
- Häufig:
  - Erkrankungen des Gallengangs, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholestase und Ikterus
- Selten:
  - mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Thrombose der Leberarterie
- Sehr selten:
  - Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- Häufig:
  - Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen
- Gelegentlich:
  - Dermatitis, Photosensibilität
- Selten:
  - Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom)
- Sehr selten:
  - Stevens-Johnson-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
- Häufig:
  - Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerz in den Extremitäten
- Gelegentlich:
  - Gelenkerkrankungen
- Selten:
  - beeinträchtigte Beweglichkeit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
- Sehr häufig:
  - Nierenfunktionsstörung
- Häufig:
  - Nierenversagen, akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie, Tubulusnekrose, Veränderungen des Harns, Oligurie, Symptome von Harnblase und Harnröhre
- Gelegentlich:
  - hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie
- Sehr selten:
  - Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
- Gelegentlich:
  - Dysmenorrhö und Uterusblutungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- Häufig:
  - fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, +ANY-dem, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur
- Gelegentlich:
  - grippeartige Erkrankung, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit
- Selten:
  - Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst
- Sehr selten:
  - Zunahme des Fettgewebes
- Nicht bekannt:
  - fiebrige Neutropenie
Untersuchungen
- Sehr häufig:
  - anormale Leberfunktionstests
- Häufig:
  - erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme
- Gelegentlich:
  - erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz, Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut
- Sehr selten:
  - anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
- Häufig:
  - primäre Funktionsstörung des Transplantats
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Modigraf^{ArgA8-/sup>-Granulat bei vorübergehender Umstellung von Prograf^{ArgA8-/sup> oder Advagraf^{ArgA8-/sup> bei schwerkranken Patienten vor.}}}
- Modigraf^{ArgA8-/sup> und Advagraf^{ArgA8-/sup> sollten nicht gegenseitig ausgetauscht werden, da ein klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen beiden Formulierungen nicht ausgeschlossen werden kann. Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Dies hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden.}}
- In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen.
- Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial - besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin) - mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten.
- Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, oder andere pflanzliche Präparate, während einer Behandlung mit Modigraf^{ArgA8-/sup> zu vermeiden.}
- Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten.
- Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden.
- Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen.
- Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
- Gastrointestinale Erkrankungen
  - Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.
  - Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
- Herzerkrankungen
  - In seltenen Fällen war eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und +ANY-dem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, speziell kleine Kinder und diejenigen unter einer massiven Immunsuppression, z. B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9 - 12 Monaten). Bei auffälligen Befunden sollte eine Herabsetzung der Modigraf^{ArgA8-/sup>-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Abnormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Abnormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.}
- Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
  - Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben. Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d. h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Modigraf^{ArgA8-/sup> die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.}
  - Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist.
  - Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden.
- Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
  - Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Modigraf^{ArgA8-/sup>, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen), wie z. B. BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z. B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können. Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.}
- Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
  - Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z. B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.
- Augenerkrankungen
  - Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.
- Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)
  - Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.
- Spezielle Populationen
  - Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis Panel-reaktiver Antikörper [PRA]).
  - Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz aufweisen, erforderlich sein.
- Sonstige Bestandteile
  - Modigraf^{ArgA8-/sup>-Granulat enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.
- Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen.
- CYP3A4 Inhibitoren, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegel führen
  - Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
    - Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol sowie mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), oder dem gegen CMV gerichteten antiviralen Wirkstoff Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.
    - Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist weniger ausgeprägt.
    - Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amidaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera enthalten, zu beobachten.
  - In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethistteron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin.
  - Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte es vermieden werden, Grapefruitsaft zu trinken.
  - Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.
- Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
  - Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien oder orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.
  - Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhter systemischer Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid möglich.
- CYP3A4-induktoren, die potentiell zu reduzierten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
  - Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
    - Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu verzeichnen.
    - Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstoßungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen oder senken.
    - Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen herabsetzen.
- Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
  - Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt, daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.
  - Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert.
  - Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten.
  - Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.
  - Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
  - Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
  - Die Ergebnisse aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.
  - Mycophenolsäure. Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.
- Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führten
  - Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z. B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol+-Trimethoprim, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).
  - Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.
  - Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden.
  - Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.
- Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus (Modigraf^{ArgA8-/sup>) auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.}
Überdosierung
- Es wurde in mehreren Fällen von versehentlicher Überdosierung mit Tacrolimus berichtet. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und Anstieg der Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.
- Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
- Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimus-Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von spontanen Fehlgeburten berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potentielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37) (Inzidenz 66 von 123 Geburten, d. h. 53.7+ACUAOw- jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d. h. 7,2%), die sich allerdings spontan wieder normalisiert.
Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität. Tacrolimus beeinflusste die Fertilität männlicher Ratten.
Fertilität
- Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität, in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet.

Stillzeithinweise

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Einnahme von Tacrolimus nicht stillen.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Verordnungseinschränkung gem. Arzneimittelrichtlinie Anlage III für Saftzubereitungen für Erwachsene, - ausgenommen von in der Person des Patienten begründeten Ausnahmen. Der Einsatz von Saftzubereitungen für Erwachsene ist besonders zu begründen. Rechtliche Grundlagen und Hinweise: Verordnungseinschränkung verschreibungspflichtiger Arzneimittel nach dieser Richtlinie.

Modigraf 1mg Granulat (50 St)