Hersteller	HEXAL AG
Wirkstoff	Fluorouracil
Wirkstoff Menge	5000 mg
ATC Code	L01BC02
Preis	29,5 €
Menge	1 St
Darreichung (DAR)	ILO
Norm	N1

Medikamente Prospekt

	Fluorouracil		5000	mg
(H)	Natrium hydroxid	Hilfsstoff
(H)	Wasser, für Injektionszwecke	Hilfsstoff
(H)	Gesamt Natrium Ion	Zusatzangabe	790-820 (805)	mg
	[Basiseinheit = 100 Milliliter]

Kontraindikation (absolut)

Fluorouracil darf nicht angewendet werden:
- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
- bei Knochenmarkdepression
- bei schweren Blutbildveränderungen
- bei schweren Leberfunktionsstörungen
- bei akuten, schweren Infektionen (z. B. Herpes zoster, Windpocken)
- bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand
- bei Patienten mit bekannter vollständig fehlender Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Aktivität
- kürzliche oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin
- in der Schwangerschaft und Stillzeit.
Patienten mit Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel sollten nicht mit Fluorouracil behandelt werden.
Fluorouracil (5-FU) darf nicht zusammen mit Brivudin eingenommen bzw. angewendet werden. Brivudin ist ein potenter Hemmstoff des 5-FU-abbauenden Enzyms Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).

Art der Anwendung

Fluorouracil HEXAL^{ArgA8-/sup> wird intravenös als Bolus oder (Dauer-)Infusion appliziert.}
Hinweis
- Nur klare, farblose bis schwach gelbliche Lösungen verwenden!- Bei Temperaturen unterhalb 15 +ALA-C kann die Lösung auskristallisieren. Trübe Lösungen oder solche, die einen Niederschlag zeigen, sind von der Anwendung auszuschließen. Nur frisch zubereitete Lösungen verwenden.

Dosierung

Fluorouracil findet in nachfolgend aufgeführten Therapieprotokollen Anwendung.
Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom
- Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.
- Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor.
  - DeGramont-Protokoll
    - Alle 2 Wochen wird an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1 und 2 des Zyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von 200 mg/m² Folinsäure über 2 Stunden Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m² mit nachfolgender Infusion von 600 mg/m² Fluorouracil über 22 Stunden verabreicht.
  - Wöchentliches Therapieprotokoll
    - Einmal wöchentlich wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von 500 mg/m² Folinsäure über 2 Stunden Fluorouracil 500 mg/m² als i. v.-Bolusinjektion 1 Stunde nach Beginn der Folinsäure-Infusion verabreicht. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.
  - Monatliche Therapieprotokolle
    - An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wird nach einer Bolusinjektion von Folinsäure (20 mg/m²) Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m² intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.
    - An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wird nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m²) Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m² intravenös als Bolus angewendet, Wiederholung alle 4 Wochen.
  - AIO-Protokoll
    - Einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m²) über 2 Stunden Fluorouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m² als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.
    - Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet.
  - Modifizierung der Fluorouracil-Dosen
    - Unter der Kombinationstherapie mit Folinsäure kann eine Modifizierung der Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität notwendig werden. Eine Reduzierung der Folinsäure-Dosierung ist nicht notwendig.
    - Bezüglich der Anwendung Fluorouracil-enthaltender Protokolle in Kombination mit neueren Chemotherapeutika (z. B. Oxaliplatin, Irinotecan) wird auf die Fachliteratur verwiesen.
Fortgeschrittenes Magenkarzinom
- Im Rahmen einer Kombinationschemotherapie (Epirubicin, Cisplatin, Fluorouracil [ECF-Protokoll]) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 200 mg/m² intravenös als Dauerinfusion an Tag 1 eines Therapiezyklus eingesetzt, Wiederholung alle 3 Wochen.
Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom
- Konventionelle Folinsäure/Fluorouracil-Protokolle
  - Im Rahmen des ,Mayo-Protokolls+ACY-quot, wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen unmittelbar nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (20 mg/m²) Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m² intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.
  - Im Rahmen des ,Machover-Protokolls+ACY-quot, wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen unmittelbar nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m²) Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m² intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden alle 4 Wochen wiederholt.
- Hochdosierte Folinsäure/Fluorouracil-Protokolle
  - Im Rahmen des ,AIO-Protokolls+ACY-quot, wird einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m² [als Calciumfolinat]) über 2 Stunden Fluorouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m² als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.
  - Im Rahmen des ,Ardalan-Protokolls+ACY-quot, werden einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) Fluorouracil (2.600 mg/m²) in einer Pumpe gemischt mit Folinsäure (500 mg/m² [als Natriumfolinat]) als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.
  - Die o. g. Therapieprotokolle finden Anwendung bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Gemcitabin nicht angezeigt ist.
Therapie des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Mammakarzinoms
- Im Rahmen des ,FAC-Protokolls+ACY-quot, (Fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid) bzw. ,FEC-Protokolls+ACY-quot, (Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 500 mg/m² intravenös als Bolus an Tag 1 eines Therapiezyklus angewendet, Wiederholung alle 3 Wochen.
- In Kombination mit Cyclophosphamid (intravenös) und Methotrexat (CMF-Protokoll) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m² intravenös als Bolus angewendet, Wiederholung alle 3 Wochen.
- Im Rahmen des ,klassischen+ACY-quot, CMF-Protokolls (Cylcophosphamid peroral, Methotrexat, Fluorouracil) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m² intravenös als Bolus an den Tagen 1 und 8 eines Therapiezyklus angewendet, Wiederholung alle 4 Wochen.
- Für die adjuvante Chemotherapie des primären, invasiven Mammakarzinoms gilt in der Regel eine Therapiedauer von 6 Zyklen.
Absetzen der Therapie, Dosisreduktion
- Bei Auftreten folgender toxischer Symptome ist die Behandlung mit Fluorouracil sofort abzubrechen:
  - Leukozytopenie (< 2.000/+ALU-l)
  - Thrombozytopenie (< 50.000/+ALU-l)
  - Stomatitis, +ANY-sophagitis
  - Erbrechen, das durch die Gabe eines Antiemetikums nicht zu beherrschen ist
  - Diarrh+APY
  - Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich
  - sonstige Hämorrhagien
  - neurotoxische Störungen
  - kardiotoxische Störungen
- Nach Wiederansteigen der Leukozyten (>/= 3.000/+ALU-l) bzw. der Thrombozyten (>/= 70.000/+ALU-l) kann die Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle), sofern nicht andere Nebenwirkungen (s. o.) einer Wiederaufnahme der Behandlung entgegenstehen.
  - Tabelle
    - AJg-gt, 4.000 Leukozyten/+ALU-l / > 100.000 Thrombozyten/+ALU-l:
      - Dosis 100+ACU
    - 3.000 - 4.000 Leukozyten/+ALU-l / 70.000 - 100.000 Thrombozyten/+ALU-l:
      - Dosis: 75+ACU
    - 2.000 - 3.000 Leukozyten/+ALU-l / 50.000 - 70.000 Thrombozyten/+ALU-l:
      - Dosis: 50+ACU
    - AJg-lt, 2.000 Leukozyten/+ALU-l / < 50.000 Thrombozyten/+ALU-l:
      - STOP!
Kinder und Jugendliche
- Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
- Bei gestörter Leber- oder Nierenfunktion sind keine Dosisreduktionen erforderlich.
- Nur im Fall einer gleichzeitig gestörten Leber- und Nierenfunktion sollten Dosisreduktionen erwogen werden, in schwereren Fällen um ein Drittel bis um die Hälfte.
Dauer der Anwendung
- Die Dauer der Behandlung (Anzahl der Wiederholungszyklen) bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung liegt im Ermessen des Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie (Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung) und/oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Die Anzahl der Wiederholungszyklen in der adjuvanten Therapie ist abhängig vom Behandlungsprotokoll.

Indikation

fortgeschrittenes kolorektales Karzinom
fortgeschrittenes Magenkarzinom
fortgeschrittenes Pankreaskarzinom
fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Mammakarzinom

Nebenwirkungen

Die häufigsten und bedeutsamsten Nebenwirkungen von Fluorouracil sind die Knochenmarktoxizität und gastrointestinale Symptome.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
- Sehr häufig (>/= 1/10)
- Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
- Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
- Selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
- Sehr selten (< 1/10.000)
- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- Sehr häufig: Immunosuppression mit erhöhter Infektionsrate, Infektionen
- Gelegentlich: Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des Lvmphsystems
- Sehr häufig: Eine Myelosuppression tritt sehr häufig auf und ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen. Neutropenien und Thrombozytopenien leichten bis schwersten Grades, Leukopenien, Anämie, Agranulozytose und Panzytopenie wurden beschrieben.
- Häufig: febrile Neutropenie
- Das Ausmaß der Myelosuppression (NCI-Grad I - IV) ist abhängig von der Applikationsart (i. v.-Bolusinjektion oder i. v.-Dauerinfusion) und der Dosierung. Eine Neutropenie tritt nach jedem Behandlungskurs mit i. v.-Bolusinjektionen bei adäquater Dosierung auf (Nadir: 9. - 14. [- 20.] Behandlungstag, Normalwerte: i. d. R. nach dem 30. Tag).
Erkrankungen des Immunsystems
- Selten: generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock
Endokrine Erkrankungen
- Selten: Anstieg des Gesamt-Thyroxins (T₄) und Gesamt-Trijodthyronins (T₃) im Serum ohne Anstieg des freien T₄ und des TSH und ohne klinische Zeichen einer Hyperthyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- Sehr häufig: Hyperurikämie
Erkrankungen des Nervensystems
- Gelegentlich: Funktionsstörungen des zentralen Nervensystems, wie extrapyramidalmotorische, zerebellare oder kortikale Störungen können auftreten. Sie sind gewöhnlich reversibel. Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, Parkinson-Symptome, Pyramidenbahnzeichen und Euphorie
- Selten: periphere Neuropathie (in Kombination mit einer Radiotherapie)
- Sehr selten: Geschmacksstörungen, (Leuko-)Enzephalopathien mit Symptomen wie Ataxie, akutes Kleinhirnsyndrom, Sprachstörungen, Verwirrtheit, Orientierungsstörungen, Muskelschwäche, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma
- Nicht bekannt: hyperammonämische Enzephalopathie
Augenerkrankungen
- Gelegentlich: übermäßiger Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Störungen der Augenmotilität, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis, narbenbedingtes Ektropium, Fibrosen des Tränenkanals
Herzerkrankungen
- Sehr häufig: Ischämie-typische EKG-Veränderungen
- Häufig: Angina pectoris-ähnliche Brustschmerzen
- Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen, Myokardischämie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, dilatative Kardiomyopathie, kardiogener Schock
- Sehr selten: Herzstillstand, plötzlicher Herztod
- Nicht bekannt: Perikarditis
- Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder wenige Stunden nach dem 1. Anwendungszyklus auf. Für Patienten mit vorbestehender Herzkrankheit oder Kardiomyopathie besteht ein erhöhtes Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.
Gefäßerkrankungen:
- Gelegentlich: Hypotonie
- Selten: cerebrale, intestinale und periphere Ischämien, Raynaud-Syndrom, Thromboembolien, Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
- Sehr häufig: Bronchospasmen, Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- Sehr häufig: Gastrointestinale Nebenwirkungen treten häufig auf und können lebensbedrohlich sein. Mukositis (Stomatitis, Pharyngitis, +ANY-sophagitis, Proktitis), Anorexie, wässrige Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen leichten bis schwersten Grades wurden beschrieben.
- Der Schweregrad (NCI-Grad I - IV) gastrointestinaler Nebenwirkungen ist abhängig von der Dosierung und der Applikationsart. Bei i. v.-Dauerinfusion erweist sich eher die Stomatitis als die Myelosuppression als dosislimitierend.
- Gelegentlich: Dehydratation, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Nekrosenabstoßung
Leber- und Gallenerkrankungen
- Gelegentlich: Leberzellschädigungen, steinlose Cholezystitis
- Sehr selten: Lebernekrosen (teilweise mit letalem Verlauf)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- Sehr häufig: Alopezie, das sogenannte Hand-Fuß-Syndrom mit Dysästhesien sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut an Handflächen und Fußsohlen tritt sehr häufig nach i. v.- Dauerinfusion und häufig nach i. v.- Bolusinjektion auf.
- Gelegentlich: Exantheme, Veränderungen der Haut (trockene Haut, Erosionen/Fissuren, Erythema, juckender makulopapulärer Hautausschlag), Dermatitis, Urtikaria, Photosensibilität, Hyperpigmentierung der Haut und streifenförmige Hyperpigmentierung oder Pigmentverlust im Bereich des Venenverlaufs, Nagelveränderungen (z. B. diffuse oberflächliche blaue Pigmentierung, Hyperpigmentierung, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts, Paronychie), Onycholyse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- Sehr häufig: Fieber, verzögerte Wundheilung, Abgeschlagenheit, allgemeine Schwäche, Müdigkeit, Antriebslosigkeit

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Fluorouracil sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind. Während der Initialphase sollte eine Hospitalisierung des Patienten erwogen werden.
- Fluorouracil darf nur intravenös verabreicht werden.
- Vor und während der Therapie mit Fluorouracil werden folgenden Verlaufsuntersuchungen empfohlen:
  - tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen
  - Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Thrombozyten vor jeder Fluorouracil-Gabe
  - Nierenwerte
  - Leberwerte
- Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel
  - Seltene, unerwartete und schwere Toxizität bei Anwendung von 5-FU, wie z. B. Stomatitis, Diarrhö, Mukositis, Neutropenie und Neurotoxizität, wurden mit einer eingeschränkten DPD-Aktivität erklärt.
  - Patienten mit niedriger oder fehlender DPD-Aktivität - ein Enzym, welches am Abbau von Fluorouracil beteiligt ist - haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl ein DPD-Mangel nicht genau definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten komplex heterozygoten Mutationen im DPYD Genort (z. B. DPYD+ACo-2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 Varianten), was ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben kann (wie in Laborversuchen bestimmt wurde), das höchste Risiko für eine lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkung haben und nicht mit 5-Fluorouracil behandelt werden sollten. Es gibt keine nachgewiesene Dosierung, die sicher für Patienten mit vollständig fehlender DPD-Aktivität ist.
  - Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD Varianten (einschließlich DPYD+ACo-2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 Varianten) zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizitäten, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt wurden.
  - Die Häufigkeit heterozygoter DPYD+ACo-2A Genotypen im DPYD Gen in kaukasischen Patienten beträgt etwa 1%, 1,1% für c.2846A>T, 2,6% - 6,3% für c.1236G>A/HapB3 Varianten und 0,07% bis 0,1% für c.1679T>G. Eine Genotypisierung auf diese Allele wird empfohlen, um Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Toxizitäten zu identifizieren. Informationen zur Häufigkeit dieser DPYD Varianten in anderen Populationen als Kaukasier sind begrenzt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass andere seltene Varianten auch mit einem erhöhten Risiko für schwere Toxizitäten verbunden sein können.
  - Bei Patienten mit partiellem DPD-Mangel (wie z. B. diejenigen mit heterozygoten Mutationen im DPYD Genort), bei denen der Nutzen von 5-Fluorouracil gegenüber dem Risiko überwiegt - unter Berücksichtigung der Eignung eines alternativen nicht fluoropyrimidinhaltigen Chemotherapieschemas -, muss mit extremer Vorsicht vorgegangen werden. Es müssen regelmäßige Kontrollen mit Dosisanpassung je nach Toxizität durchgeführt werden. Bei diesen Patienten kann eine Reduzierung der Startdosis erwogen werden, um schwere Toxizitäten zu vermeiden. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine bestimmte Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität, die mit einem spezifischen Test gemessen wurde, zu empfehlen. Es wurde berichtet, dass die DPYD+ACo-2A, c.1679T>G Varianten zu einer größeren Reduktion der enzymatischen Aktivität führten als die anderen Varianten, verbunden mit einem höheren Risiko für Nebenwirkungen. Die Auswirkung einer reduzierten Dosis auf die Wirksamkeit sind zurzeit ungewiss. Daher könnte, wenn keine schweren Toxizitäten vorliegen, die Dosis erhöht werden, während der Patient sorgfältig überwacht wird. Die Patienten, die auf die oben genannten Allele negativ getestet wurden, können immer noch ein hohes Risiko für schwere unerwünschte Ereignisse haben.
  - Bei Patienten mit nicht bekanntem DPD-Mangel, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, sowie bei den Patienten, die negativ für spezifische DPYD Varianten getestet wurden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich in Form einer akuten Überdosierung manifestieren. Im Fall einer akuten Toxizität vom Grad 2 - 4 muss die Behandlung sofort unterbrochen werden. Eine dauerhafte Unterbrechung sollte in Erwägung gezogen werden, basierend auf der klinischen Bewertung des Beginns, der Dauer und der Schwere der beobachteten Toxizität.
  - Bei Patienten mit Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel verursachen übliche Fluorouracil-Dosen verstärkte Nebenwirkungen. Treten unerwünschte Wirkungen auf, kann eine Kontrolle der DPD-Aktivität angezeigt sein.
  - Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Nukleosidanaloga wie Brivudin können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen.
  - Brivudin darf nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden.
  - Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Fluoropyrimidinen indiziert. Im Falle einer versehentlichen Verabreichung von Brivudin an Patienten, die mit Fluorouracil behandelt werden, müssen wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der Fluorouracil-Toxizität ergriffen werden. Es wird die sofortige Einweisung in ein Krankenhaus empfohlen. Es sollten alle Maßnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer Dehydrierung vorzubeugen.
  - Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Fluorouracil einnehmen, sollten regelmäßig wegen eines erhöhten Phenytoin-Plasmaspiegels untersucht werden.
- Kardiotoxizität
  - Die Behandlung mit Fluoropyrimidinen wurde mit Kardiotoxizität, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogener Schock, plötzlicher Tod und Veränderungen im EKG (einschließlich in sehr seltenen Fällen Verlängerung des QT-Intervalls) in Verbindung gebracht. Diese unerwünschten Ereignisse treten häufiger bei Patienten auf, die eine kontinuierliche Infusion mit 5-Fluorouracil erhalten, als bei solchen, die eine Bolusinjektion erhalten. Eine anamnestisch bekannte koronare Herzkrankheit kann ein Risikofaktor für kardiale Nebenwirkungen sein. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten angezeigt, bei denen während der Behandlungszyklen Brustschmerzen aufgetreten sind, sowie bei Patienten mit bekannter Herzerkrankung. Während der Behandlung mit Fluorouracil sollte die Herzfunktion regelmäßig überwacht werden. Im Falle einer schweren Kardiotoxizität soll die Behandlung abgebrochen werden.
  - Fluorouracil kann zu Kardiotoxizität führen. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, die bei vorhergehenden Behandlungszyklen Schmerzen in der Brust hatten oder in ihrer Anamnese Herzprobleme aufweisen.
  - Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluorouracil und oralen Antikoagulanzien (Blutgerinnungshemmern) ist der Quick-Wert engmaschig zu kontrollieren.
- Enzephalopathie
  - Nach der Markteinführung wurden Fälle von Enzephalopathien (einschließlich hyperammonämische Enzephalopathie und Leukenzephalopathie) berichtet, die mit der Behandlung mit 5-Fluorouracil im Zusammenhang standen. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Enzephalopathie zählen Veränderungen des mentalen Zustands, Verwirrtheit, Desorientierung, Koma oder Ataxie. Falls eins dieser Symptome auftritt, soll die Behandlung sofort unterbrochen werden und die Ammoniakwerte im Serum bestimmt werden.
  - Bei erhöhten Ammoniak-Serumwerten ist eine ammoniaksenkende Behandlung einzuleiten.
  - Vorsicht ist bei der Verabreichung von Fluorouracil an Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion geboten.
  - Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren und/oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie und hyperammonämische Enzephalopathie bestehen.
- Patienten sollten gesondert auf die Möglichkeit des Auftretens von Stomatitis/Mukositis, Durchfall und Blutungen (insbesondere aus dem Magen-Darm-Bereich) hingewiesen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten erster entsprechender Anzeichen den behandelnden Arzt aufzusuchen.
- Schädigungen der Darmwand erfordern eine dem Schweregrad entsprechende symptomatische Behandlung, z. B. Flüssigkeitsersatz. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mäßiger bis schwerer Diarrhö reichen sie jedoch nicht aus.
- Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.
- Bei Anwendung der Kombination Fluorouracil/Folinsäure
  - Folinsäure kann das Toxizitätsrisiko von Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Folinsäure und Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von Fluorouracil.
  - Die Kombinationsbehandlung mit Fluorouracil und Folinsäure sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.
  - Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diarrhö und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von Fluorouracil zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders ältere Patienten und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.
  - Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorhergehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von Fluorouracil zu beginnen.
- Vorsichtsmaßnahmen im Umgang mit und bei der Anwendung von Fluorouracil
  - Aufgrund der potenziell mutagenen und karzinogenen Wirkung gelten für das Pflegepersonal und die Ärzte erhöhte Sicherheitsvorschriften. Beim Umgang mit Fluorouracil ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Fluorouracil muss Schutzkleidung getragen werden.
  - Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Fluorouracil auszuschließen.
- Kinder und Jugendliche
  - Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
- Sonstige Bestandteile
  - Fluorouracil HEXAL^{ArgA8-/sup> enthält 39,5 - 41 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung, 79 - 82 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung, 158 - 164 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung und 790 - 820 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung entsprechend 2%, 4%, 8% und ca. 40% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Alle Behandlungsmaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarksfunktionen beeinträchtigen (z. B. andere Zytostatika), können die Toxizität von Fluorouracil erhöhen.
- Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien verstärken.
- Folinsäure verstärkt die Wirkung von Fluorouracil. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung können schwerwiegende, z. T. letal verlaufende Diarrhöen auftreten. Eine Häufung derartiger Todesfälle wurde bei einem Applikationsschema von wöchentlich einmal einem i. v.-Bolus von 600 mg/m² Körperoberfläche Fluorouracil in Kombination mit Folinsäure berichtet.
- Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Nukleosidanaloga wie Brivudin können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen.
- Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z. B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Fluorouracil begonnen werden kann. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden. Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Fluoropyrimidinen indiziert.
- Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des Plasmakonzentration von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führten.
- Cimetidin, Metronidazol und Interferone können den Plasmaspiegel von Fluorouracil erhöhen. Dies kann die toxischen Wirkungen von Fluorouracil verstärken.
- Bei Patienten, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazid-Typ erhielten, sank die Granulozytenzahl stärker als nach gleichen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid.
- In Einzelfällen wurde bei mit Warfarin behandelten Patienten, die zusätzlich Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet.
- Unter Behandlung mit Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen (Anstieg von alkalischer Phosphatase, Transaminasen oder Bilirubin) beobachtet.
- Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbehandlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigte sich ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse.
- Bei gleichzeitiger Gabe von Vinorelbin und Fluorouracil/Folinsäure können schwere Mukositiden mit Todesfolge auftreten.
- Die Nachweismethoden für Bilirubin und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn können erhöhte oder falsch positive Werte ergeben.
- Allgemeine Hinweise
  - Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.
  - Zytostatika können das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Fluorouracil kann durch Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen führen. Daher sollte während der Behandlung mit Fluorouracil das Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen unterlassen werden.
Überdosierung
- Symptome einer Überdosierung
  - Als Folge einer Überdosierung treten meist folgende Nebenwirkungen verstärkt auf: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Schleimhautentzündungen, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Knochenmarksdepression (Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Agranulozytose).
- Therapie von Überdosierungen
  - Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Fluorouracil abgebrochen werden. Es sind symptomatische Behandlungsmaßnahmen einzuleiten.
  - Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.
  - Hämatologische Kontrollen sollten bis 4 Wochen nach einer Überdosierung erfolgen.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Chemotherapie und bis zu 6 Monate danach für eine wirksame Empfängnisverhütung sorgen. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Fertilität
- Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Fluorouracil behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Stillzeithinweise

Fluorouracil darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Fluorouracil Hex 5000/100 (1 St)