Hersteller	Pfizer Pharma GmbH
Wirkstoff	Tofacitinib
Wirkstoff Menge	5 mg
ATC Code	L04AA29
Preis	1012,91 €
Menge	56 St
Darreichung (DAR)	FTA
Norm	N2

Medikamente Prospekt

	Tofacitinib		5	mg
(H)	Cellulose, mikrokristallin	Hilfsstoff
(H)	Croscarmellose, Natriumsalz	Hilfsstoff
(H)	Hypromellose 6	Hilfsstoff
(H)	Lactose 1-Wasser	Hilfsstoff
	Lactose		59.44	mg
(H)	Macrogol 3350	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
(H)	Triacetin	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
Aktive Tuberkulose (TB), schwere Infektionen wie z. B. Sepsis oder opportunistische Infektionen
Schwere Leberfunktionsstörung
Schwangerschaft und Stillzeit

Art der Anwendung

Tabletten zum Einnehmen
Einnahme mit oder ohne Nahrung
Patienten mit Schluckenbeschwerden: Tabletten zerkleinern und mit Wasser einnehmen

Dosierung

Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA), der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) und mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa (CU) bei Erwachsenen
- Einleitung und Überwachung der Behandlung von Fachärzten mit Erfahrung in Diagnose und Behandlung
- Rheumatoide Arthritis und Psoriasis-Arthritis
  - 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
  - Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat (MTX) nicht erforderlich
- Colitis ulcerosa
  - Einleitungstherapie: 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
  - Behandlungsdauer: 8 Wochen
    - kein ausreichender Therapieerfolg: Verlängerung um weitere 8 Wochen (insgesamt 16 Wochen)
  - anschließend Erhaltungstherapie: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
  - Patienten, die bis Woche 16 keinen Therapieerfolg zeigen
    - Einleitungstherapie beenden
  - Patienten mit vorhergehender, versagender Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten Therapie
    - Aufrechterhaltung des Therapieerfolges in der Erhaltungsphase fortsetzen: 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
  - Patienten, bei denen das Ansprechen während der Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag nachlässt
    - ggf. Dosiserhöhung: 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
  - Patienten, die auf die Behandlung mit Tofacitinib angesprochen haben: Kortikosteroide gemäß Behandlungsstandard reduzieren und / oder absetzen
  - erneute Behandlung bei CU
    - Therapieunterbrechung: erneuten Behandlungsbeginn mit Tofacitinib in Betracht ziehen
    - sofern es zu einem Verlust des Ansprechens kam, erneute Einleitung der Therapie möglich: 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
    - in klinischen Studien wurde die Behandlung bis zu 1 Jahr lang unterbrochen
    - Wirksamkeit kann durch 8-wöchige Behandlung mit 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag wieder erreicht werden
- Unterbrechen und Absetzen der Behandlung
  - schwerwiegende Infektion: Behandlung unterbrechen, bis Infektion unter Kontrolle ist
  - dosisbezogene anomale Laborbefunde wie Lymphopenie, Neutropenie und Anämie: ggf. Dosisunterbrechung erforderlich
  - Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung abhängig vom Schweregrad der Laborwertveränderungen (siehe Tabelle 1, 2 und 3)
  - kein Einleiten der Behandlung bei Patienten mit
    - absoluter Lymphozytenzahl (absolute lymphocyte count, ALC) < 750 Zellen / mm³
    - absoluter Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC) < 1.000 Zellen / mm³
    - Hämoglobinwert < 9 g / dl
  - Tabelle 1: niedrige absolute Lymphozytenzahl (ALC)
    - Laborwert (Zellen / mm³): ALC >/= 750
      - Dosis beibehalten
    - Laborwert (Zellen / mm³): ALC 500 - 750
      - anhaltender Abnahme (2 Werte in Folge in diesem Bereich bei Routineuntersuchungen)
        Dosis reduzieren oder Behandlung unterbrechen bis ALC > 750
      - bisher 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
        Dosisreduzierung auf 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
      - bisher 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
        Behandlung unterbrechen
      - ALC > 750
        Wiederaufnahme der Behandlung im klinisch angemessenen Rahmen
    - Laborwert (Zellen / mm³): ALC < 500
      - Laborwert bei einem innerhalb von 7 Tagen durchgeführten erneuten Test bestätigt: Behandlung beenden
  - Tabelle 2: niedrige absolute Neutrophilenzahl (ANC)
    - Laborwert (Zellen / mm³): ANC > 1000
      - Dosis beibehalten
    - Laborwert (Zellen / mm³): ANC 500 - 1000
      - anhaltender Abnahme (2 Werte in Folge in diesem Bereich bei Routineuntersuchungen)
        Dosis reduzieren oder Behandlung unterbrechen bis ALC > 1000
      - bisher 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
        Dosisreduzierung auf 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
      - bisher 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
        Behandlung unterbrechen
      - ANC > 1.000
        Wiederaufnahme der Behandlung im klinisch angemessenen Rahmen
    - Laborwert (Zellen / mm³): ANC < 500
      - Laborwert bei einem innerhalb von 7 Tagen durchgeführten erneuten Test bestätigt: Behandlung beenden
  - Tabelle 3: niedriger Hämoglobinwert
    - Laborwert (g / dl): Hb-Abfall bis 2 g / dl und ein Hb-Wert von 9,0 g / dl oder darüber
      - Dosis beibehalten
    - Laborwert (g / dl): Hb-Abfall um > 2 g / dl oder Hb-Wert von < 8,0 g / dl (durch Testwiederholung bestätigt)
      - Behandlung unterbrechen bis Hämoglobinwert normalisiert ist
- Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  - Halbierung der täglichen Tofacitinib-Gesamtdosis bei Patienten die
    - starke Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (z. B. Ketoconazol) erhalten
    - gleichzeitig mind. ein Arzneimittel erhalten, das zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z. B. Fluconazol) wie folgt
      - 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
        Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 1mal / Tag
      - 1 Tablette 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
        Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag

Dosierungsanpassung

ältere Patienten
- AJg-gt, 65 Jahre: keine Dosisanpassung erforderlich
- AJg-gt, 75 Jahre: Datenlage begrenzt
eingeschränkte Leberfunktion
- leicht (Child-Pugh-Klasse A)
  - keine Dosisanpassung erforderlich
- mittelschwer (Child-Pugh-Klasse B)
  - Dosis bei normaler Leberfunktion: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
    - Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 1mal / Tag
  - Dosis bei normaler Leberfunktion: 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
    - Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
- schwer (Child-Pugh-Klasse C)
  - kontraindiziert
eingeschränkte Nierenfunktion
- leicht (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml / Min.)
  - keine Dosisanpassung erforderlich
- mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml / Min.)
  - keine Dosisanpassung erforderlich
- schwer (Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min.)
  - Dosis bei normaler Nierenfunktion: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
    - Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 1mal / Tag
  - Dosis bei normaler Nierenfunktion: 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
    - Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
  - reduzierte Dosis auch nach Hämodialyse beibehalten
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
- Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
- keine Daten vorhanden

Indikation

rheumatoide Arthritis
- in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben
- als Monotherapie, wenn MTX nicht vertragen wird oder wenn eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist
Psoriasis-Arthritis
- in Kombination mit MTX zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene krankheitsmodifizierende antirheumatische (DMARD-)Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben
Colitis ulcerosa
- Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Rheumatoide Arthritis
  - Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwere Infektionen.
  - Die häufigsten im Zusammenhang mit Tofacitinib berichteten schweren Infektionen waren Pneumonie, Zellulitis, Herpes Zoster, Harnwegsinfekt, Divertikulitis und Appendizitis. Zu den im Zusammenhang mit Tofacitinib berichteten opportunistischen Infektionen gehörten TB und andere mykobakterielle Infektionen, Infektionen mit Cryptococcus, Histoplasmose, ösophageale Candidose, multidermatomaler Herpes Zoster, Cytomegalievirus, BK-Virus-Infektionen und Listeriose. Einige Patienten wiesen eine disseminierte statt einer lokalisierten Erkrankung auf. Andere, nicht in klinischen Studien berichtete schwere Infektionen können ebenfalls auftreten (z. B. Coccidioidomykose).
  - Die in kontrollierten klinischen Studien während der ersten 3 Monate am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Diarrhö, Übelkeit und Hypertonie (siehe Tabelle 6, Nebenwirkungen basierend auf alle Studiendauern).
  - Der Anteil der Patienten, die in den ersten 3 Monaten der doppelblinden, Placebooder MTX-kontrollierten Studien die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug für die mit Tofacitinib behandelten Patienten 3,8%. Die häufigsten zu einem Therapieabbruch führenden Infektionen waren Herpes Zoster und Pneumonie.
- Psoriasis-Arthritis
  - Insgesamt zeigte sich, dass unter der Behandlung mit Tofacitinib das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver PsA mit dem bei RA-Patienten konsistent war.
- Colitis ulcerosa
  - Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die in den Induktionsstudien zweimal täglich 10 mg Tofacitinib erhielten, waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Übelkeit und Arthralgie.
  - In den Induktions- und Erhaltungsstudien waren die häufigsten Kategorien schwerwiegender Nebenwirkungen sowohl in den Tofacitinib- als auch in den Placebo-Gruppen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Infektionen. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war eine Verschlechterung der CU.
  - Insgesamt zeigte sich, dass unter der Behandlung mit Tofacitinib das Sicherheitsprofil bei Patienten mit CU mit dem bei RAPatienten konsistent war.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
- Die Tabelle 6 zeigt eine Auflistung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien an RA-, PsA- und CU-Patienten nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien, die wie folgt festgelegt sind: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100), selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
- Tabelle 6: Nebenwirkungen
  - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    - Häufig >/= 1/100 bis < 1/10
      - Pneumonie
      - Influenza
      - Herpes Zoster
      - Harnwegsinfekt
      - Sinusitis Bronchitis
      - Nasopharyngitis
      - Pharyngitis
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Tuberkulose
      - Divertikulitis
      - Pyelonephritis
      - Zellulitis
      - Herpes simplex
      - Virale Gastroenteritis
      - Virusinfektion
    - Selten >/= 1/10.000 bis < 1/1.000
      - Sepsis
      - Urosepsis
      - Disseminierte Tuberkulose
      - Nekrotisierende Fasziitis
      - Bakteriämie
      - Staphylokokken-Bakteriämie
      - Pneumocystis jirovecii-Pneumonie Pneumokokken-Pneumonie
      - Bakterielle Pneumonie
      - Enzephalitis
      - Atypische mykobakterielle Infektion
      - Zytomegalovirus-Infektion
      - Bakterielle Arthritis
    - Sehr selten < 1/10.000
      - Tuberkulose des Zentralnervensystems
      - Kryptokokken-Meningitis
      - Mycobacteriumavium-Komplex-Infektion
  - Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Nicht-melanozytärer Hautkrebs
  - Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    - Häufig >/= 1/100 bis < 1/10
      - Anämie
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Leukopenie
      - Lymphopenie
      - Neutropenie
  - Erkrankungen des Immunsystems
    - Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
      - Arzneimittel-Überempfindlichkeit+ACo
      - Angioödem+ACo
      - Urtikaria+ACo
  - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Dyslipidämie
      - Hyperlipidämie
      - Dehydrierung
  - Psychiatrische Erkrankungen
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Insomnie
  - Erkrankungen des Nervensystems
    - Häufig >/= 1/100 bis < 1/10
      - Kopfschmerzen
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Parästhesie
  - Gefäßerkrankungen
    - Häufig >/= 1/100 bis < 1/10
      - Hypertonie
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Venöse thromboembolische Ereignisse +ACoAKgA8-/li>
  - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    - Häufig >/= 1/100 bis < 1/10
      - Husten
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Dyspnoe
      - Verstopfte Nebenhöhlen
  - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    - Häufig >/= 1/100 bis < 1/10
      - Bauchschmerzen
      - Erbrechen
      - Diarrh+APY
      - Übelkeit
      - Gastritis
      - Dyspepsie
  - Leber- und Gallenerkrankungen
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Lebersteatose
  - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    - Häufig >/= 1/100 bis < 1/10
      - Ausschlag
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Erythem
      - Pruritus
  - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    - Häufig >/= 1/100 bis < 1/10
      - Arthralgie
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Skelettmuskelschmerzen
      - Gelenkschwellung
      - Tendinitis
  - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    - Häufig >/= 1/100 bis < 1/10
      - Pyrexie
      - Peripheres +ANY-dem
      - Fatigue
  - Untersuchungen
    - Häufig >/= 1/100 bis < 1/10
      - Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Erhöhte Leberenzymwerte
      - Erhöhung der Transaminasen
      - Anomaler Leberfunktionstest
      - Erhöhter Gamma-Glutamyltransferasewert
      - Erhöhter Blut-Kreatininspiegel
      - Erhöhter Blutcholesterinspiegel
      - Erhöhter Lipoprotein-Cholesterinwert niedriger Dichte
      - Gewichtszunahme
  - Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
    - Gelegentlich >/= 1/1.000 bis < 1/100
      - Bänderdehnung
      - Muskelzerrung
  - AKg- Daten aus Spontanberichten
  - AKgAq- Venöse thromboembolische Ereignisse umfassen LE und TVT
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Venöse thromboembolische Ereignisse
  - Rheumatoide Arthritis
    - In einer groß angelegten, randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach Zulassung an Patienten mit rheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte und dosisabhängige Inzidenz von VTE bei Patienten beobachtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die TNF-Inhibitoren erhielten. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod. Die Inzidenzraten (95% KI) für LE bei zweimal täglich 10 mg Tofacitinib, zweimal täglich 5 mg Tofacitinib und TNF-Inhibitoren betrugen jeweils 0,54 (0,32 - 0,87), 0,27 (0,12 - 0,52) und 0,09 (0,02 - 0,26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Im Vergleich zu TNFInhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR) für LE jeweils 5,96 (1,75 - 20,33) bzw. 2,99 (0,81 - 11,06) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. zweimal täglich 5 mg Tofacitinib.
    - In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit VTE-Risikofaktoren in der oben genannten Studie erhöhte sich das LE-Risiko weiterhin. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren lag die HR für LE bei 9,14 (2,11 - 39,56) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib und bei 3,92 (0,83 - 18,48) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib.
  - Colitis ulcerosa (CU)
    - In der laufenden Anschlussstudie zu CU wurden bei Patienten, die zweimal täglich 10 mg Tofacitinib erhielten und VTE-Risikofaktor(en) aufwiesen, Fälle von LE und TVT beobachtet.
- Allgemeine Infektionen
  - Rheumatoide Arthritis
    - In den kontrollierten klinischen Phase 3-Studien mit zweimal täglich 5 mg (insgesamt 616 Patienten) und zweimal täglich 10 mg (insgesamt 642 Patienten) betrugen die Infektionsraten über 0 - 3 Monate in den Tofacitinib-Monotherapie-Gruppen 16,2% (100 Patienten) bzw. 17,9% (115 Patienten) im Vergleich zu 18,9% (23 Patienten) in der Placebogruppe (insgesamt 122 Patienten). In den kontrollierten klinischen Phase 3-Studien mit DMARD-Begleitmedikation mit zweimal täglich 5 mg (insgesamt 973 Patienten) und zweimal täglich 10 mg (insgesamt 969 Patienten) betrugen die Infektionsraten über 0 - 3 Monate in der Behandlungsgruppe Tofacitinib plus DMARD 21,3% (207 Patienten) bzw. 21,8% (211 Patienten) im Vergleich zu 18,4% (103 Patienten) in der Behandlungsgruppe DMARD plus Placebo (insgesamt 559 Patienten).
    - Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis (3,7% bzw. 3,2%).
    - Die Gesamthäufigkeit von Infektionen unter Tofacitinib in der Langzeit-Sicherheits-Population über alle Expositionen (insgesamt 4.867 Patienten) betrug 46,1 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (43,8 bzw. 47,2 Patienten mit Ereignissen für die Dosierungen zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg). Für Patienten unter Monotherapie (insgesamt 1.750) betrugen die Häufigkeiten für die Dosierungen zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg 48,9 bzw. 41,9 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Für Patienten unter DMARD-Begleittherapie (insgesamt 3.117) betrugen die Häufigkeiten für die Dosierungen zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg 41,0 bzw. 50,3 Patientenereignisse pro 100 Patientenjahre.
  - Colitis ulcerosa
    - In den randomisierten, 8-wöchigen Phase 2/3-Induktionsstudien betrug der Anteil an Patienten mit Infektionen in der Gruppe mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib 21,1% (198 Patienten), im Vergleich zu 15,2% (43 Patienten) in der Placebogruppe. In der randomisierten, 52-wöchigen Phase 3-Erhaltungsstudie betrug der Anteil an Patienten mit Infektionen in der Gruppe mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib 35,9% (71 Patienten) und 39,8% (78 Patienten) in der Gruppe mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib, im Vergleich zu 24,2% (48 Patienten) in der Placebogruppe.
    - In der gesamten Therapieerfahrung mit Tofacitinib war die am häufigsten berichtete Infektion Nasopharyngitis, die bei 18,2% der Patienten (211 Patienten) auftrat.
    - In der gesamten Therapieerfahrung mit Tofacitinib lag die Gesamthäufigkeit von Infektionen bei 60,3 Ereignissen pro 100 Patientenjahre (49,4% betroffene Patienten, insgesamt 572 Patienten).
- Schwere Infektionen
  - Rheumatoide Arthritis
    - In den kontrollierten klinischen Studien über 6 und 24 Monate betrug die Rate schwerer Infektionen in der Monotherapie-Gruppe mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib 1,7 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. In der Monotherapie-Gruppe mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib betrug die Inzidenzrate 1,6 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, in der Placebo-Gruppe 0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre und in der MTX-Gruppe 1,9 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre.
    - In den Studien mit einer Dauer von 6, 12, oder 24 Monaten betrugen die Inzidenzraten schwerer Infektionen in den Tofacitinib plus DMARD-Behandlungsgruppen mit zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg 3,6 bzw. 3,4 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre im Vergleich zu 1,7 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre in der Placebo plus DMARD-Gruppe.
    - In der Langzeit-Sicherheits-Population über alle Expositionen betrug die Gesamthäufigkeit schwerer Infektionen unter Tofacitinib 2,4 bzw. 3,0 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre für die Tofacitinib-Gruppen mit zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg.
    - Die häufigsten schweren Infektionen waren Pneumonie, Herpes Zoster, Harnwegsinfekt, Zellulitis, Gastroenteritis und Divertikulitis. Es wurden Fälle opportunistischer Infektionen berichtet.
  - Colitis ulcerosa
    - Die Inzidenzraten und Arten schwerer Infektionen in den klinischen CU-Studien waren im Allgemeinen ähnlich denen, die in klinischen RA-Studien in den Behandlungsgruppen mit Tofacitinib-Monotherapie berichtet wurden.
- Schwere Infektionen bei älteren Patienten
  - Von den 4.271 Patienten, die an den RAStudien I - VI teilnahmen, waren 608 RA-Patienten 65 Jahre oder älter, darunter 85 Patienten, die 75 Jahre und älter waren. Die Häufigkeit schwerer Infektionen unter den mit Tofacitinib behandelten Patienten war in der Altersgruppe ab 65 Jahren höher als in der Altersgruppe unter 65 Jahren (4,8 bzw. 2,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). Da bei älteren Patienten generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht geboten.
Virusreaktivierung
- Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten japanischer oder koreanischer Herkunft, bei Patienten mit langjähriger RA, die zuvor 2 oder mehr bDMARD erhalten hatten, bei Patienten mit einer ALC unter 1.000 Zellen/mm³ oder bei Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg behandelt werden, ist das Risiko für Herpes Zoster möglicherweise erhöht.
Laboruntersuchungen
- Lymphozyten
  - In den kontrollierten klinischen RA-Studien kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich 5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 0,3% der Patienten zu bestätigten Abnahmen der ALC unter 500 Zellen/mm³ und bei 1,9% der Patienten zu Abnahmen der ALC auf einen Wert zwischen 500 und 750 Zellen/mm³.
  - In der RA-Langzeit-Sicherheits-Population kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich 5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 1,3% der Patienten zu bestätigten Abnahmen der ALC unter 500 Zellen/mm³ und bei 8,4% der Patienten zu Abnahmen der ALC auf einen Wert zwischen 500 und 750 Zellen/mm³.
  - Bestätigte ALC-Werte unter 750 Zellen/mm³ waren mit einem gehäuften Auftreten schwerer Infektionen verbunden.
  - In den klinischen CU-Studien waren ALC-Veränderungen, die unter der Behandlung mit Tofacitinib beobachtet wurden, ähnlich denen, die in klinischen RA-Studien festgestellt wurden.
- Neutrophile
  - In den kontrollierten klinischen RA-Studien kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich 5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 0,08% der Patienten zu bestätigten Abnahmen der ANC-Werte unter 1.000 Zellen/mm³. In keiner Patientengruppe wurden bestätigte Abnahmen der ANC unter 500 Zellen/mm³ beobachtet. Es war kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Neutropenie und dem Auftreten schwerer Infektionen zu erkennen.
  - In der RA-Langzeit-Sicherheits-Population stimmten Muster und Inzidenz der bestätigten ANC-Abnahmen mit den Befunden aus den kontrollierten klinischen Studien überein.
  - In den klinischen CU-Studien waren ANC-Veränderungen, die unter der Behandlung mit Tofacitinib beobachtet wurden, ähnlich denen, die in klinischen RA-Studien festgestellt wurden.
- Leberenzymtests
  - Bestätigte Erhöhungen der Leberenzymwerte um mehr als das 3-Fache des oberen Normal-Grenzwerts (3× ULN, upper limit of normal) wurden bei RA-Patienten gelegentlich beobachtet. Bei RA-Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten führte eine Therapieanpassung, wie z. B. Dosisreduktion gleichzeitig angewendeter DMARD, eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Senkung der Tofacitinib-Dosis zu einer Abnahme oder Normalisierung der Leberenzymwerte.
  - Im kontrollierten Teil der RA-Monotherapie-Studie der Phase 3 (0 - 3 Monate, Studie I) wurden ALT-Anstiege oberhalb 3× ULN bei 1,65%, 0,41% bzw. 0% der Patienten beobachtet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In dieser Studie wurden ASTAnstiege oberhalb 3× ULN bei 1,65%, 0,41% bzw. 0% der Patienten beobachtet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.
  - In der RA-Monotherapie-Studie der Phase 3 (0 - 24 Monate, Studie VI), wurden ALT-Anstiege oberhalb 3× ULN bei 7,1%, 3,0% bzw. 3,0% der Patienten beobachtet, die MTX, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In dieser Studie wurden AST-Anstiege oberhalb 3× ULN bei 3,3%, 1,6% bzw. 1,5% der Patienten beobachtet, die MTX, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.
  - Im kontrollierten Teil der Phase 3-RA-Studien zur DMARD-Begleittherapie (0 - 3 Monate, Studien II - V) wurden ALT-Anstiege oberhalb 3× ULN bei 0,9%, 1,24% bzw. 1,14% der Patienten beobachtet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In diesen Studien wurden AST-Anstiege oberhalb 3× ULN bei 0,72%, 0,5% bzw. 0,31% der Patienten beobachtet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.
  - In den RA-Langzeit-Erweiterungsstudien zur Monotherapie wurden ALT-Anstiege oberhalb 3× ULN bei 1,1% bzw. 1,4% der Patienten beobachtet, die zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. AST-Anstiege oberhalb 3× ULN wurden sowohl in der Gruppe mit zweimal täglich 5 mg als auch in der mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bei < 1,0% der Patienten beobachtet.
  - In den RA-Langzeit-Erweiterungsstudien zur DMARD-Begleittherapie wurden ALT-Anstiege oberhalb 3× ULN bei 1,8% bzw. 1,6% der Patienten beobachtet, die zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. AST-Anstiege oberhalb 3× ULN wurden sowohl in der Gruppe mit zweimal täglich 5 mg als auch in der mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bei < 1,0% der Patienten beobachtet.
  - In den klinischen CU-Studien waren Veränderungen von Leberenzymwerten, die unter der Behandlung mit Tofacitinib beobachtet wurden, ähnlich denen, die in klinischen RA-Studien festgestellt wurden.
- Lipide
  - Erhöhungen der Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyzeride) wurden in den kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis erstmals 1 Monat nach Beginn der Tofacitinib-Therapie untersucht. Die zu diesem Zeitpunkt beobachteten Erhöhungen blieben danach stabil.
  - Änderungen der Lipidparameter von den Ausgangswerten bis zum jeweiligen Studienende (6 - 24 Monate) der kontrollierten, klinischen RA-Studien werden nachfolgend zusammengefasst:
    - Der mittlere LDL-Cholesterinwert stieg im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib bis Monat 12 um 15% und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib um 20%. Nach 24 Monaten stieg der LDL-Cholesterinwert im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib um 16% und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib um 19%.
    - Der mittlere HDL-Cholesterinwert stieg im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib bis Monat 12 um 17% und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib um 18%. Nach 24 Monaten stieg der HDL-Cholesterinwert im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib um 19% und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib um 20%.
  - Nach dem Absetzen von Tofacitinib gingen die Lipidspiegel auf die Ausgangswerte zurück.
  - Die mittleren LDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin-Quotienten und die Apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1-Quotienten blieben bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten weitgehend unverändert.
  - In einer kontrollierten klinischen RA-Studie konnten die erhöhten LDL-Cholesterin- und ApoB-Werte mit einer Statin-Therapie auf die Werte vor der Behandlung gesenkt werden.
  - In den RA-Langzeit-Sicherheits-Populationen stimmten die Erhöhungen der Lipidparameter mit den Beobachtungen in den kontrollierten klinischen Studien überein.
  - In den klinischen CU-Studien waren Lipidveränderungen, die unter der Behandlung mit Tofacitinib beobachtet wurden, ähnlich denen, die in klinischen RA-Studien festgestellt wurden.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Kombination mit anderen Therapien
  - Die Anwendung von Tofacitinib in Kombination mit Biologika, wie TNF-Antagonisten, Interleukin(IL)-1R-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten, monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern, IL-17-Antagonisten, IL-12/IL-23-Antagonisten, Integrin-Antikörpern, selektiven Co-Stimulations-Modulatoren und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Ciclosporin und Tacrolimus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines erhöhten Infektionsrisikos zu vermeiden.
  - In klinischen RA-Studien traten bei der Kombination von Tofacitinib mit MTX Nebenwirkungen häufiger auf als bei der Monotherapie mit Tofacitinib.
  - Die Anwendung von Tofacitinib in Kombination mit Phosphodiesterase-4-Hemmern wurde in klinischen Tofacitinib-Studien nicht untersucht.
- Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
  - Schwerwiegende VTE-Ereignisse, einschließlich Lungenembolien (LE), einige davon mit tödlichem Verlauf, und tiefe Venenthrombosen (TVT) wurden bei Patienten beobachtet, die Tofacitinib einnahmen. In einer klinischen Studie zu Tofacitinib wurde ein dosisabhängig erhöhtes VTE-Risiko im Vergleich zu TNF-Inhibitoren beobachtet.
  - Bei Patienten mit bekannten VTE-Risikofaktoren sollte Tofacitinib unabhängig von Anwendungsgebiet und Dosierung mit Vorsicht angewendet werden.
  - Die Dosis von zweimal täglich 10 mg Tofacitinib für die Erhaltungstherapie wird bei Patienten mit CU und bekannten VTE-Risikofaktoren nicht empfohlen, es sei denn, es gibt keine geeignete Behandlungsalternative.
  - VTE-Risikofaktoren umfassen: frühere VTE, Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen, Immobilisation, Myokardinfarkt (in den vorhergehenden 3 Monaten), Herzinsuffizienz, Anwendung von kombinierten hormonellen Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie, Vorliegen einer erblichen Gerinnungsstörung, Krebserkrankung. Zusätzliche VTE-Risikofaktoren wie z. B. höheres Lebensalter, Übergewicht (BMI >/= 30), Diabetes, Hypertonie und Rauchen, sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Während der Behandlung mit Tofacitinib sollten Patienten in regelmäßigen Abständen auf Veränderungen des VTE-Risikos untersucht werden.
  - Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sind unverzüglich zu untersuchen. Bei Patienten mit VTE-Verdacht ist Tofacitinib unabhängig von Anwendungsgebiet oder Dosierung abzusetzen.
- Schwere Infektionen
  - Schwere und bisweilen tödliche Infektionen aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiv-fungaler, viraler oder anderer opportunistischer Krankheitserreger wurden bei Patienten berichtet, die Tofacitinib erhielten. Das Risiko für opportunistische Infektionen ist in asiatischen Regionen höher. Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Kortikosteroide einnehmen, können anfällig für Infektionen sein.
  - Eine Tofacitinib-Therapie sollte nicht bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich lokalisierter Infektionen, eingeleitet werden.
  - Risiken und Nutzen der Behandlung sind vor der Behandlung mit Tofacitinib abzuwägen bei Patienten
    - mit wiederkehrenden Infektionen,
    - mit einer schwerwiegenden oder einer opportunistischen Infektion in der Vorgeschichte,
    - die in Gegenden mit endemischen Mykosen gelebt oder diese bereist haben,
    - mit Grunderkrankungen, die sie für Infektionen anfällig machen
    - die älter als 65 Jahre sind.
  - Die Patienten sind während und nach der Behandlung mit Tofacitinib engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen. Die Behandlung ist zu unterbrechen, wenn es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden Infektion, einer opportunistischen Infektion oder zu einer Sepsis kommt. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Tofacitinib eine Neuinfektion auftritt, müssen umgehend vollständigen diagnostischen Tests unterzogen werden, die für immungeschwächte Patienten geeignet sind. Außerdem ist eine angemessene antimikrobielle Therapie einzuleiten, und die Patienten sind engmaschig zu überwachen.
  - Da bei älteren Patienten und Diabetes-Patienten generell eine höhere Infektionsrate vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht geboten. Bei Patienten über 65 Jahren sollte eine Behandlung mit Tofacitinib nur in Betracht gezogen werden, wenn es keine geeignete Behandlungsalternative gibt.
  - Das Infektionsrisiko steigt möglicherweise mit dem Schweregrad einer Lymphopenie.
  - Daher sollten für die Beurteilung des individuellen Infektionsrisikos die Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden. Die Kriterien für den Behandlungsabbruch und die Lymphopenie-Überwachung werden in der Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot, erläutert.
- Tuberkulose
  - Risiken und Nutzen der Behandlung sind vor der Behandlung mit Tofacitinib abzuwägen bei Patienten,
    - die Tuberkulose ausgesetzt waren,
    - die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose gelebt oder diese bereist haben.
  - Die Patienten sind vor und während der Anwendung von Tofacitinib nach geltenden Leitlinien auf eine latente oder aktive Tuberkuloseinfektion zu untersuchen und zu testen.
  - Patienten mit latenter Tuberkulose, die positiv getestet werden, sollten vor der Einnahme von Tofacitinib mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden.
  - Bei Patienten mit negativem Testergebnis, aber mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte und bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann, und bei Patienten mit negativem Testergebnis, aber bestehenden Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion, sollte vor der Einnahme von Tofacitinib eine antituberkulöse Therapie erwogen werden. Es wird empfohlen, mit einem in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arzt Rücksprache zu halten, um im Einzelfall zu entscheiden, ob die Einleitung einer antituberkulösen Therapie für einen Patienten geeignet ist. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose zu überwachen. Dies gilt auch für Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf eine latente Tuberkuloseinfektion getestet wurden.
- Virusreaktivierung
  - In klinischen Studien mit Tofacitinib sind eine Virusreaktivierung und Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z. B. Herpes Zoster) aufgetreten. Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, scheint das Auftreten von Herpes Zoster erhöht zu sein bei:
    - Patienten japanischer oder koreanischer Herkunft.
    - Patienten mit einer ALC unter 1.000 Zellen/mm³.
    - Patienten mit langjähriger RA, die zuvor mit 2 oder mehr biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (bDMARD) behandelt wurden.
    - Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg behandelt wurden.
  - Die Wirkung von Tofacitinib auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis ist nicht bekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Untersuchung auf eine Virushepatitis entsprechend den klinischen Leitlinien durchgeführt werden.
- Malignität und lymphoproliferative Erkrankung
  - Risiken und Nutzen der Behandlung mit Tofacitinib sind vor der Einleitung der Therapie abzuwägen bei Patienten mit aktuellem oder zurückliegendem Malignom (ausgenommen ein erfolgreich behandelter, nicht-melanozytärer Hautkrebs [non-melanoma skin cancer, NMSC]) oder wenn überlegt wird, die Behandlung mit Tofacitinib bei Patienten, die ein Malignom entwickeln, fortzusetzen. Es besteht die Möglichkeit, dass Tofacitinib die Körperabwehr gegen Malignome beeinträchtigt.
  - Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten traten Lymphome auf. Patienten mit rheumatoider Arthritis, insbesondere solche mit hochaktivem Krankheitsverlauf, haben für die Entwicklung von Lymphomen möglicherweise ein höheres Risiko (bis zu einem Mehrfachen) als die Allgemeinbevölkerung.
  - Die Wirkung von Tofacitinib auf die Bildung von Lymphomen ist unklar.
  - Andere Malignome wurden in klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet, darunter, aber nicht ausschließlich, Lungenkrebs, Brustkrebs, Melanome, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
  - Die Wirkung von Tofacitinib auf die Entwicklung und den Verlauf von Malignomen ist nicht bekannt.
- Nicht-melanozytärer Hautkrebs
  - Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs berichtet. Das Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs könnte bei Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib behandelt werden, höher sein als bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg erhalten. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen.
- Interstitielle Lungenerkrankung
  - Ebenfalls ist Vorsicht geboten bei Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, da sie für Infektionen anfälliger sein können. In klinischen RA-Studien und in der Anwendungsbeobachtung nach Zulassung wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (einige davon mit tödlichem Ausgang) bei mit Tofacitinib behandelten Patienten berichtet, obwohl die Rolle der Januskinase(JAK)-Inhibition bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist. Asiatische RA-Patienten unterliegen bekanntermaßen einem höheren Risiko für eine interstitielle Lungenerkrankung, weshalb bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten ist.
- Magen-Darm-Perforationen
  - In klinischen Studien wurden Fälle von Magen-Darm-Perforationen berichtet, obwohl die Rolle der JAK-Inhibition bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist. Tofacitinib ist bei Patienten mit potenziell erhöhtem Risiko von Magen-Darm-Perforationen mit Vorsicht anzuwenden (z. B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die gleichzeitig Kortikosteroide und/oder nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel anwenden). Bei erstmaligem Auftreten von Anzeichen oder Symptomen abdomineller Komplikationen sind die Patienten unverzüglich zur Früherkennung einer Magen-Darm-Perforation zu untersuchen.
- Kardiovaskuläres Risiko
  - RA- und PsA-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen.
  - Patienten, die mit Tofacitinib behandelt werden, sollten daher Risikofaktoren (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie) im Rahmen der üblichen Standardbetreuung kontrollieren lassen.
- Leberenzyme
  - Die Behandlung mit Tofacitinib ging bei einigen Patienten mit einer erhöhten Rate von Leberwerterhöhungen einher. Bei der Einleitung einer Tofacitinib-Behandlung von Patienten mit erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ist Vorsicht geboten, besonders dann, wenn sie in Kombination mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln, wie z. B. MTX, eingeleitet wird. Nach Beginn der Behandlung werden regelmäßige Kontrollen der Leberenzyme und eine sofortige Abklärung von beobachteten Leberenzymanstiegen empfohlen, um mögliche Fälle einer arzneimittelbedingten Leberschädigung zu erkennen. Bei Verdacht einer arzneimittelbedingten Leberschädigung sollte die Einnahme von Tofacitinib solange unterbrochen werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen worden ist.
- Überempfindlichkeit
  - Nach der Markteinführung wurden Fälle von Arzneimittel-Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit der Anwendung von Tofacitinib berichtet. Allergische Reaktionen einschließlich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegende Reaktionen traten auf.
  - Wenn schwerwiegende allergische oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, sollte Tofacitinib unverzüglich abgesetzt werden.
- Laborparameter
  - Lymphozyten
    - Die Behandlung mit Tofacitinib war im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Rate von Lymphozytopenien verbunden. Bei Lymphozytenzahlen unter 750 Zellen/mm³ wurden vermehrt schwere Infektionen beobachtet. Bei Patienten mit einer bestätigten Lymphozytenzahl unter 750 Zellen/mm³ sollte die Behandlung mit Tofacitinib nicht eingeleitet oder fortgeführt werden. Die Lymphozyten sollten zu Beginn der Therapie und danach alle 3 Monate kontrolliert werden. Empfehlungen zu Therapieänderungen auf Basis der Lymphozytenzahlen siehe Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot,.
  - Neutrophile
    - Die Behandlung mit Tofacitinib stand im Vergleich zu Placebo im Zusammenhang mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie (weniger als 2.000 Zellen/mm³). Bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.000 Zellen/mm³ sollte keine Behandlung mit Tofacitinib eingeleitet werden.
    - Die ANC sollte bei Therapiebeginn, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle 3 Monate kontrolliert werden. Empfehlungen zu Therapieänderungen aufgrund der ANC siehe Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot,.
  - Hämoglobin
    - Die Behandlung mit Tofacitinib wurde mit einer Abnahme der Hämoglobinwerte in Verbindung gebracht. Es wird empfohlen, die Tofacitinib-Behandlung bei Patienten mit einem Hb-Wert unter 9 g/dl nicht zu beginnen.
    - Der Hämoglobinwert sollte bei Therapiebeginn, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle 3 Monate kontrolliert werden. Empfehlungen zu Therapieänderungen aufgrund des Hämoglobinwerts siehe Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot,.
  - Überwachung der Lipidwerte
    - Während der Behandlung mit Tofacitinib kam es zu einem Anstieg der Blutfettwerte, wie z. B. des Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL). Maximale Effekte waren im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Acht Wochen nach Beginn der Tofacitinib-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte vorgenommen werden. Die Patienten sollten gemäß den klinischen Leitlinien für die Therapie der Hyperlipidämie behandelt werden. Erhöhte Gesamtcholesterin- und LDL-Werte im Zusammenhang mit Tofacitinib können mit einer Statin-Therapie auf die Werte vor der Behandlung gesenkt werden.
- Impfungen
  - Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte der Impfstatus aller Patienten entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand gebracht werden. Es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit Tofacitinib anzuwenden. Bei der Entscheidung über die Anwendung von Lebendimpfstoffen vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte die vorbestehende Immunsuppression des jeweiligen Patienten berücksichtigt werden.
  - Eine prophylaktische Impfung gegen Herpes Zoster sollte gemäß den Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Patienten mit langjähriger RA, die zuvor 2 oder mehr bDMARD erhalten haben, sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.
  - Wenn der Herpes-Zoster-Lebendimpfstoff gegeben wird, sollte er nur Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Windpocken oder Patienten, die seropositiv auf das Varicella-Zoster-Virus (VZV) getestet wurden, verabreicht werden. Sollte die Vorgeschichte von Windpocken als zweifelhaft oder unzuverlässig erachtet werden, so wird empfohlen, auf Antikörper gegen VZV zu testen.
  - Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte mindestens 2 Wochen, vorzugsweise aber 4 Wochen vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib erfolgen, oder gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zur Anwendung von immunmodulierenden Arzneimitteln. Bezüglich einer Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe auf Patienten unter Tofacitinib liegen keine Daten vor.
- Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
  - Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, angeborenem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik (PK) von Tofacitinib durch andere Arzneimittel
  - Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) angewendet werden oder wenn die gleichzeitige Anwendung mindestens eines Arzneimittels zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 (z. B. Fluconazol) führt.
  - Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP-Induktoren (z. B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition. CYP2C19-Inhibitoren alleine oder P-Glykoprotein beeinflussen die PK von Tofacitinib wahrscheinlich nur unwesentlich.
  - Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor), Fluconazol (mittelstarker CYP3A4- und starker CYP2C19-Inhibitor), Tacrolimus (schwacher CYP3A4-Inhibitor) und Ciclosporin (mittelstarker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte sich die AUC von Tofacitinib, während Rifampicin (ein starker CYP3A4-Induktor) die AUC erniedrigte. Die gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib und starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) kann zu einem Verlust oder zu einer Verringerung des klinischen Ansprechens führen (siehe Abbildung 1 in der Fachinformation).
  - Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren mit Tofacitinib wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol und Fluconazol erhöhte den C_max-Wert von Tofacitinib, während Tacrolimus, Ciclosporin und Rifampicin den C_max von Tofacitinib senkten. Die gleichzeitige Anwendung von einmal wöchentlich 15 - 25 mg MTX hatte keine Auswirkung auf die PK von Tofacitinib bei RA-Patienten (siehe Abbildung 1 in der Fachinformation) .
- Mögliche Beeinflussung der PK anderer Arzneimittel durch Tofacitinib
  - Die gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib hatte bei gesunden weiblichen Probanden keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der oralen Empfängnisverhütungsmittel Levonorgestrel und Ethinylestradiol.
  - Bei gleichzeitiger Anwendung von Tofacitinib mit einmal wöchentlich 15 - 25 mg MTX bei RA-Patienten verringerten sich die AUC und C_max von MTX um 10% bzw. 13%. Das Ausmaß der Verringerung der MTX-Exposition rechtfertigt keine Veränderungen der individuellen MTX-Dosierung.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Tofacitinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Überdosierung
- Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen.
- Es gibt kein spezifisches Gegenmittel bei einer Überdosierung von Tofacitinib. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.
- Pharmakokinetische Daten gesunder Probanden mit einer Einzeldosis von bis zu 100 mg lassen erwarten, dass mehr als 95% der angewendeten Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden werden.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Tofacitinib bei schwangeren Frauen. Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, und es beeinträchtigte die Geburt und die peri-/postnatale Entwicklung.
Aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung von Tofacitinib während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Tofacitinib und für mindestens 4 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
Fertilität
- Es wurden keine formalen Studien zur möglichen Wirkung auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tofacitinib beeinträchtigte bei Ratten die weibliche Fertilität, aber nicht die männliche Fertilität.

Stillzeithinweise

Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib in die Muttermilch sezerniert wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Tofacitinib wurde in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung von Tofacitinib während der Stillzeit kontraindiziert.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Tofacitinib

Xeljanz 5mg Filmtabletten (56 St)