Hersteller	Novartis Pharma GmbH
Wirkstoff	Lapatinib
Wirkstoff Menge	250 mg
ATC Code	L01XE07
Preis	1679,07 €
Menge	70 St
Darreichung (DAR)	FTA
Norm	Keine Angabe

Medikamente Prospekt

	Lapatinib		250	mg
(H)	Carboxymethylstärke, Natriumsalz Typ A	Hilfsstoff
(H)	Cellulose, mikrokristallin	Hilfsstoff
(H)	Eisen (III) hydroxid oxid x-Wasser	Hilfsstoff
(H)	Eisen (III) oxid	Hilfsstoff
(H)	Hypromellose	Hilfsstoff
(H)	Macrogol 400	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat	Hilfsstoff
(H)	Polysorbat 80	Hilfsstoff
(H)	Povidon K30	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung

Tyverb^{ArgA8-/sup> ist zum Einnehmen.}
Die Tagesdosis von Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte nicht aufgeteilt werden. Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte entweder mindestens eine Stunde vor oder mindestens eine Stunde nach dem Essen eingenommen werden. Um die Variabilität beim einzelnen Patienten zu minimieren, sollte die Gabe von Tyverb^{ArgA8-/sup> in Bezug auf die Nahrungsaufnahme standardisiert werden, zum Beispiel durch Einnahme immer eine Stunde vor einer Mahlzeit.}}}

Dosierung

Eine Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte nur durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet werden.}
HER2 (ErbB2)-überexprimierende Tumore sind definiert durch IHC3+-, oder IHC2+- mit Genamplifikation oder Genamplifikation allein. Die Bestimmung des HER2-Status sollte mittels präziser und validierter Testmethoden durchgeführt werden.
Dosierungsanleitung für die Kombination Tyverb^{ArgA8-/sup>/CapecitabinDie empfohlene Dosis für Tyverb^{ArgA8-/sup> beträgt 1250 mg (d. h. fünf Tabletten) einmal täglich, fortlaufend eingenommen.}
Die empfohlene Dosis für Capecitabin beträgt 2000 mg/m²/Tag, aufgeteilt in 2 Einzelgaben im Abstand von 12 Stunden an den Tagen 1 - 14 eines 21-tägigen Behandlungszyklus. Capecitabin sollte zu den Mahlzeiten oder innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Es wird auf die Fachinformation von Capecitabin verwiesen.}
Dosierungsanleitung für die Kombination Tyverb^{ArgA8-/sup>/TrastuzumabDie empfohlene Dosis für Tyverb^{ArgA8-/sup> beträgt 1000 mg (d. h. vier Tabletten) einmal täglich, fortlaufend eingenommen.}
Die empfohlene Dosis für Trastuzumab beträgt 4 mg/kg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 2 mg/kg intravenös in wöchentlichen Abständen. Es wird auf die Fachinformation von Trastuzumab verwiesen.}
Dosierungsanleitung für die Kombination Tyverb^{ArgA8-/sup>/Aromatase-InhibitorDie empfohlene Dosis für Tyverb^{ArgA8-/sup> beträgt 1500 mg (d. h. sechs Tabletten) einmal täglich, fortlaufend eingenommen.}
Lesen Sie bitte die Angaben zur Dosierung in der Fachinformation des gleichzeitig gegebenen Aromatase-Inhibitors.}
Dosisintervallverlängerung und Dosisreduktion
- Kardiale Ereignisse
  - Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte abgesetzt werden bei Patienten mit Symptomen, die mit einer verringerten linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) vom Grad 3 oder höher nach den Toxizitätskriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verbunden sind oder deren LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen Einrichtung abfällt. Nach einer Mindestzeit von 2 Wochen kann die Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> mit einer reduzierten Dosis (750 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Trastuzumab, 1000 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Capecitabin oder 1250 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor) wieder aufgenommen werden, wenn die LVEF wieder im Normalbereich liegt und der Patient asymptomatisch ist.}}
- Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
  - Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte bei Patienten mit pulmonalen Symptomen vom Grad 3 und höher nach NCI CTCAE abgesetzt werden.}
- Diarrh+APY
  - Die Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte bei Patienten mit Durchfällen vom Grad 3 nach NCI CTCAE bzw. vom Grad 1 oder 2 mit verkomplizierenden Merkmalen (mäßige bis schwere Bauchkrämpfe, Übelkeit oder Erbrechen vom Grad 2 oder höher nach NCI CTCAE, sich verschlechterndem Allgemeinzustand, Fieber, Sepsis, Neutropenie, offene Blutungen oder Dehydration) unterbrochen werden. Die Behandlung kann mit einer niedrigeren Tyverb^{ArgA8-/sup>-Dosis (von 1000 mg/Tag auf 750 mg/Tag, von 1250 mg/Tag auf 1000 mg/Tag oder von 1500 mg/Tag auf 1250 mg/Tag reduziert) wiederaufgenommen werden, wenn die Diarrhö sich auf Grad 1 und niedriger verbessert. Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte bei Patienten mit Durchfällen vom Grad 4 nach NCI CTCAE dauerhaft abgesetzt werden.}}}
- Andere Toxizitäten
  - Ein Absetzen oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Patient eine Toxizität vom Grad 2 oder höher nach NCI CTCAE entwickelt. Wenn sich die Toxizität auf Grad 1 oder niedriger verbessert, kann die Behandlung in einer Dosierung von 1000 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Trastuzumab, 1250 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Capecitabin oder 1500 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor wieder aufgenommen werden. Wenn die Toxizität wieder auftritt, sollte die Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> mit einer verringerten Dosis (750 mg/Tag bei Gabe mit Trastuzumab, 1000 mg/Tag bei Gabe mit Capecitabin oder 1250 mg/Tag bei Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor) wieder aufgenommen werden.}}
- Nierenfunktionsstörungen
  - Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Vorsicht wird empfohlen bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, da keine Erfahrungen mit Tyverb^{ArgA8-/sup> bei dieser Patientengruppe vorliegen.}
- Leberfunktionsstörungen
  - Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte bei schweren Leberfunktionsstörungen abgesetzt und die Patienten sollten nicht erneut behandelt werden.}
  - Eine Gabe von Tyverb^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen sollte wegen der erhöhten Arzneimittel-Exposition mit Vorsicht erfolgen. Es liegen keine ausreichenden Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung geben zu können.}
Ältere Patienten
- Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tyverb^{ArgA8-/sup>/Capecitabin und Tyverb^{ArgA8-/sup>/Trastuzumab bei Patienten ab 65 Jahren vor.}}
- In der klinischen Studie der Phase III mit Tyverb^{ArgA8-/sup> in Kombination mit Letrozol waren 44% der Gesamtzahl der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs (Intent-to-Treat-Population N = 462) >/= 65 Jahre. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Tyverb^{ArgA8-/sup> und Letrozol bei diesen Patienten und Patienten mit einem Alter von weniger als 65 Jahren gefunden.}}
Kinder und Jugendliche
- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tyverb^{ArgA8-/sup> bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.}
Vergessene Dosen sollten nicht ersetzt, sondern die Einnahme mit der nächsten anstehenden Tagesdosis fortgesetzt werden.
Die Fachinformation des gleichzeitig gegebenen Arzneimittels muss für relevante Informationen zur Dosierung einschließlich Dosisreduktionen, Gegenanzeigen und Sicherheitsinformationen zu Rate gezogen werden.

Indikation

Tyverb^{ArgA8-/sup> ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Brustkrebs, deren Tumore HER2 (ErbB2) überexprimieren+ADsIn Kombination mit Capecitabin bei Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die nach vorangegangener Therapie, die Anthrazykline und Taxane sowie in der metastasierten Situation Trastuzumab einschloss, progredient verläuft.
In Kombination mit Trastuzumab bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativer metastasierter Erkrankung, die nach vorangegangene(r/n) Trastuzumab-Therapie(n) in Kombination mit Chemotherapie progredient verläuft.
In Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positiver metastasierter Erkrankung, die derzeit nicht für eine Chemotherapie vorgesehen sind. Die Patientinnen in der Zulassungsstudie waren nicht mit Trastuzumab oder einem Aromatase-Inhibitor vorbehandelt. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit dieser Kombination im Vergleich zu Trastuzumab in Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor in dieser Patientenpopulation vor.}

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Die Sicherheit von Lapatinib wurde als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapien für verschiedene Krebsarten an mehr als 20.000 Patienten, einschließlich 198 Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, 149 Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten, und 654 Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, geprüft.
- Die häufigsten Nebenwirkungen (> 25%) unter der Therapie mit Lapatinib waren gastrointestinale Ereignisse (wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen) und Hautausschlag. Palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE) trat ebenso häufig (> 25%) auf, wenn Lapatinib in Kombination mit Capecitabin gegeben wurde. Die Inzidenz von PPE war im Behandlungsarm mit Lapatinib plus Capecitabin der im Behandlungsarm mit Capecitabin allein vergleichbar. Durchfall war die häufigste Nebenwirkung, die zur Unterbrechung der Behandlung führte, wenn Lapatinib in Kombination mit Capecitabin oder mit Letrozol gegeben wurde.
- Es wurde über keine zusätzlichen Nebenwirkungen berichtet, die in Verbindung mit Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab stehen. Die Häufigkeit von Kardiotoxizitäten war erhöht, diese Ereignisse waren aber in Art und Schwere vergleichbar mit denjenigen, die im klinischen Programm für Lapatinib berichtet wurden. Diese Daten basieren auf der Exposition dieser Kombination bei 149 Patienten in der Zulassungsstudie.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
- Die folgenden Nebenwirkungen wurden als im ursächlichen Zusammenhang mit Lapatinib allein oder Lapatinib in Kombination mit Capecitabin, Trastuzumab oder Letrozol stehend berichtet.
- Zur Einteilung der Nebenwirkungen wurde folgende Konvention zugrunde gelegt:
  - Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
- Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
  - Erkrankungen des Immunsystems
    - Selten
      - Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie
  - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    - Sehr häufig
      - Anorexie
  - Psychiatrische Erkrankungen
    - Sehr häufig
      - Schlaflosigkeit+ACo
  - Erkrankungen des Nervensystems
    - Sehr häufig
      - Kopfschmerzen^gIAA8-/sup>
    - Häufig
      - Kopfschmerzen+ACo
  - Herzerkrankungen
    - Häufig
      - Verringerte linksventrikuläre Auswurffraktion
    - Nicht bekannt
      - Ventrikuläre Arrhythmien/Torsades de Pointes, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm+ACoAKgA8-/li>
  - Gefäßerkrankungen
    - Sehr häufig
      - Hitzewallungen^gIAA8-/sup>
  - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    - Sehr häufig
      - Epistaxis^{gIAA8-/sup>, Husten^{gIAA8-/sup>, Dyspnoe^gIAA8-/sup>}}
    - Gelegentlich
      - Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
    - Nicht bekannt
      - Pulmonale arterielle Hypertonie+ACoAKgA8-/li>
  - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    - Sehr häufig
      - Durchfall, der zu Dehydratation führen kann, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie+ACo-, Mundschleimhautentzündung+ACo-, Verstopfung+ACo-, Bauchschmerzen+ACo-.
    - Häufig
      - Verstopfung^gIAA8-/sup>
  - Leber- und Gallenerkrankungen
    - Häufig
      - Hyperbilirubinämie, Hepatotoxizität
  - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    - Sehr häufig
      - Hautausschlag (einschließlich akneformer Dermatitis), trockene Haut+ACo^{gIAA8-/sup>, palmar-plantare Erythrodysästhesie+ACo-, Alopezie^{gIAA8-/sup>, Pruritus^gIAA8-/sup>}}
    - Häufig
      - Nagelveränderungen einschließlich Paronychie
    - Nicht bekannt
      - Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEM)
  - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    - Sehr häufig
      - Schmerzen in den Extremitäten+ACo^{gIAA8-/sup>, Rückenschmerzen+ACo^{gIAA8-/sup>, Arthralgie^gIAA8-/sup>}}
  - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    - Sehr häufig
      - Fatigue, Schleimhautentzündung+ACo-, Asthenie^gIAA8-/sup>
  - AKg- Diese Nebenwirkungen wurden bei Gabe von Lapatinib in Kombination mit Capecitabin beobachtet.
  - ^{gIAA8-/sup> Diese Nebenwirkungen wurden bei Gabe von Lapatinib in Kombination mit Letrozol beobachtet.}
  - AKgAq- Nebenwirkungen aus Spontanberichten und der Literatur.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Verringerte linksventrikuläre Auswurffraktion und QT-Intervallverlängerung
  - Eine Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) wurde bei ungefähr 1% der Patienten unter Lapatinib beobachtet und war in mehr als 70% der Fälle asymptomatisch. Die Verminderung der LVEF klang wieder ab oder besserte sich in mehr als 70% der Fälle, davon in ungefähr 60% nach Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib und in ungefähr 40% unter der weiteren Behandlung mit Lapatinib. Eine symptomatische Verminderung der LVEF wurde bei ungefähr 0,3% der Patienten, die Lapatinib als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Krebs erhalten hatten, beobachtet. Die beobachteten Nebenwirkungen beinhalteten Dyspnoe, Herzinsuffizienz und Palpitationen. Insgesamt erholten sich 58% dieser symptomatischen Patienten wieder. Eine Verminderung der LVEF wurde bei 2,5% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, im Vergleich zu 1,0% bei Capecitabin allein beobachtet. Über eine Verminderung der LVEF wurde bei 3,1% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, im Vergleich zu 1,3% der Patienten, die Letrozol plus Plazebo erhalten hatten, berichtet. Über LVEF-Verringerungen wurde bei 6,7% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten, im Vergleich zu 2,1% der Patienten, die Lapatinib allein erhalten hatten, berichtet.
  - Ein konzentrationsabhängiger Anstieg von QTcF (maximale mittlere delta delta QTcF = 8,75 ms, 90%-KI 4,08, 13,42) wurde in einer spezifischen QT-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beobachtet.
- Durchfall
  - Durchfall trat bei ungefähr 65% der Patienten auf, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, bei 64% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, und bei 62% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten. In den meisten Fällen waren die Durchfälle vom Grad 1 oder 2 und führten nicht zur Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib. Die Durchfälle sprechen gut auf ein proaktives Management an. Jedoch wurde über wenige Fälle von akutem Nierenversagen sekundär zu schwerer Dehydratation infolge einer Diarrhö berichtet.
- Hautausschlag
  - Hautausschlag trat bei ungefähr 28% der Patienten auf, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, bei 45% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, und bei 23% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten. In den meisten Fällen waren die Hautausschläge geringgradig und führten nicht zur Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib.
  - Verschreibenden Ärzten wird empfohlen, Hautuntersuchungen vor und regelmäßig während der Behandlung durchzuführen.
  - Patienten, die Hautreaktionen an sich beobachten, sollten aufgefordert werden, Sonnenlicht zu vermeiden und Breitspektrum-Sonnenschutz mit einem Lichtschutzfaktor (LSF) >/= 30 anzuwenden. Wenn eine Hautreaktion auftritt, sollte eine Ganzkörperuntersuchung bei jeder Visite bis einem Monat nach Verschwinden der Reaktion erfolgen. Patienten mit großflächigen oder persistierenden Hautreaktionen sollten an einen Dermatologen überwiesen werden.
- Hepatotoxizität
  - Das Risiko einer Lapatinib-induzierten Hepatotoxizität ist mit dem Vorhandensein der HLA-Allele DQA1+ACo-02:01 und DRB1+ACo-07:01 verknüpft.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Daten haben gezeigt, dass Tyverb^{ArgA8-/sup> in Kombination mit Chemotherapie weniger wirksam ist als Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie.}
- Kardiotoxizität
  - Lapatinib wurde mit Berichten über eine verringerte LVEF in Verbindung gebracht. Lapatinib wurde bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn Tyverb^{ArgA8-/sup> Patienten mit Zuständen, die die Funktion des linken Ventrikels beeinträchtigen könnten (einschließlich einer gemeinsamen Gabe mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln), gegeben wird. Vor Beginn der Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte eine Überprüfung der Herzfunktion einschließlich LVEF-Bestimmung bei allen Patienten durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass der Ausgangswert der LVEF bei dem jeweiligen Patienten innerhalb des Normbereichs der jeweiligen Einrichtung liegt. Die Beurteilung der LVEF sollte während der Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass die LVEF nicht auf einen inakzeptablen Wert abfällt. In einigen Fällen kann die Verringerung der LVEF schwerwiegend sein und zu Herzversagen führen. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet, wobei die Todesursache unbestimmt war.}}}
  - Aus Studien über das gesamte klinische Entwicklungsprogramm für Lapatinib hinweg wurde bei ungefähr 1% der Patienten über kardiale Ereignisse einschließlich Verringerung der LVEF berichtet. Eine symptomatische Verringerung der LVEF wurde bei ungefähr 0,3% der Patienten, die Lapatinib erhalten hatten, beobachtet. Wenn Lapatinib jedoch in Kombination mit Trastuzumab in der metastasierten Situation gegeben wurde, war die Häufigkeit kardialer Ereignisse einschließlich Verringerung der LVEF höher (7%) als in einer Zulassungsstudie im Arm mit Lapatinib allein (2%). Die beobachteten kardialen Ereignisse in dieser Studie waren der Art und Schwere nach vergleichbar zu den bislang unter Lapatinib beobachteten.
  - In einer spezifischen plazebokontrollierten Cross-Over-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde eine konzentrationsabhängige Zunahme des QTc-Intervalls nachgewiesen.
  - Vorsicht ist geboten, wenn Tyverb^{ArgA8-/sup> Patienten gegeben wird, deren Begleitumstände zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen können (einschließlich Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und kongenitales Long-QT-Syndrom), bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneimitteln, die für eine QT-Verlängerung bekannt sind, oder Begleitumständen, die die Exposition von Lapatinib erhöhen, wie die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor Beginn der Behandlung korrigiert werden. Elektrokardiogramme mit Messung des QT-Intervalls sollten vor und eine oder zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> durchgeführt werden. Wenn klinisch indiziert, z. B. nach Einleitung einer Begleittherapie, die das QT-Intervall beeinflussen könnte oder die Wechselwirkungen mit Lapatinib eingeht, sollten ebenfalls EKG-Messungen in Betracht gezogen werden.}}
- Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis
  - Lapatinib wurde mit Berichten über eine pulmonale Toxizität einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung und Pneumonitis in Verbindung gebracht. Die Patienten sollten auf Symptome einer pulmonalen Toxizität (Dyspnoe, Husten, Fieber) hin überwacht sowie die Behandlung bei Patienten, bei denen Symptome vom NCI-CTCAE-Grad 3 oder höher auftreten, abgebrochen werden. Eine pulmonale Toxizität kann schwerwiegend sein und zu Atemstillstand führen. Über Fälle mit tödlichem Ausgang wurde berichtet, wobei die Todesursache unbestimmt ist.
- Hepatotoxizität
  - Unter der Anwendung von Tyverb^{ArgA8-/sup> trat Hepatotoxizität auf, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen kann. Die Hepatotoxizität kann Tage bis mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten über das hepatotoxische Potenzial aufgeklärt werden. Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Behandlung und danach monatlich oder wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte bei schweren Leberfunktionsstörungen abgesetzt und die Patienten sollten nicht erneut behandelt werden. Patienten, die Träger der HLA-Allele DQA1+ACo-02:01 und DRB1+ACo-07:01 sind, haben ein erhöhtes Risiko einer Tyverb^{ArgA8-/sup>-assoziierten Hepatotoxizität. In einer großangelegten randomisierten klinischen Studie mit Tyverb^{ArgA8-/sup> als Monotherapie (N = 1.194) betrug die kumulative Häufigkeit schwerer Leberschäden (ALT > 5-Fache der Obergrenze des Normalbereichs, NCI-CTCAE-Grad 3) insgesamt 2,8% nach 1-jähriger Behandlung. Bei Trägern der HLA-Allele DQA1+ACo-02:01 und DRB1+ACo-07:01 betrug die kumulative Häufigkeit 10,3% und bei Nicht-Trägern 0,5%. Träger dieser HLA-Risiko-Allele sind in der weißen, asiatischen, afrikanischen und lateinamerikanischen Bevölkerung häufig (15 bis 25%), jedoch seltener in der japanischen Bevölkerung (1%).}}}}
  - Vorsicht ist geboten, wenn Tyverb^{ArgA8-/sup> Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung verschrieben wird.}
- Diarrh+APY
  - Über Durchfälle einschließlich schwerer Diarrhö wurde unter der Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> berichtet. Eine Diarrhö kann potenziell lebensbedrohlich sein, wenn sie von Dehydration, Niereninsuffizienz, Neutropenie und/oder Elektrolytstörungen begleitet wird, auch sind Todesfälle berichtet worden. Im Allgemeinen tritt eine Diarröe frühzeitig unter einer Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> auf, wobei bei fast der Hälfte dieser Patienten die Durchfälle innerhalb von 6 Tagen auftreten. Die Durchfälle dauern üblicherweise 4 bis 5 Tage an. Eine Tyverb^{ArgA8-/sup>-induzierte Diarrhö ist üblicherweise geringgradig, wobei schwere Durchfälle vom Grad 3 bzw. 4 nach NCI CTAE bei 10% bzw. < 1% der Patienten auftreten.}}}
  - Zu Beginn der Therapie sollten bei den Patienten das Darmverhalten und andere Symptome (z. B. Fieber, krampfartige Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Durst) bestimmt werden, um Veränderungen während der Behandlung und Patienten mit erhöhtem Risiko erkennen zu können. Die Patienten sollten angehalten werden, unverzüglich jede Änderung im Stuhlverhalten zu melden. In potenziell schweren Diarrhö-Fällen sollte die Messung der Neutrophilenzahl und der Körpertemperatur in Betracht gezogen werden.
  - Ein proaktives Management bei Diarrhö mit Antidiarrhoika ist von großer Bedeutung. Schwere Fälle von Diarrhö können die orale oder intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeitszufuhr, die Gabe von Antibiotika wie Fluoroquinolonen (insbesondere wenn die Diarrhö mehr als 24 Stunden anhält, Fieber oder Neutropenie vom Grad 3 oder 4 auftreten) sowie eine Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> erfordern.}
- Schwerwiegende Hautreaktionen
  - Über schwerwiegende Hautreaktionen wurde unter Tyverb^{ArgA8-/sup> berichtet. Bei Verdacht auf ein Erythema multiforme oder auf lebensbedrohliche Reaktionen, wie ein Stevens-Johnson-Syndrom oder eine toxische epidermale Nekrolyse (z. B. fortschreitender Hautausschlag, häufig mit Blasen oder Schleimhautläsionen), muss Tyverb^{ArgA8-/sup> abgesetzt werden.}}
- Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren oder Inhibitoren
  - Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren sollte wegen des Risikos einer verringerten Lapatinib-Exposition vermieden werden.
  - Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmstoffen sollte wegen des Risikos einer erhöhten Lapatinib-Exposition vermieden werden.
  - Während der Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> sollte Grapefruit-Saft vermieden werden.}
  - Die gemeinsame Gabe von Tyverb^{ArgA8-/sup> mit oral einzunehmenden Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 und/oder CYP2C8 darstellen, sollte vermieden werden.}
  - Eine gleichzeitige Behandlung mit Stoffen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, sollte vermieden werden, da die Löslichkeit von Lapatinib und damit die Resorption verringert sein kann.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Wirkung anderer Arzneimittel auf Lapatinib
  - Lapatinib wird vorwiegend durch CYP3A verstoffwechselt.
  - Bei gesunden Freiwilligen, die 200 mg Ketoconazol, einen starken CYP3A4-Hemmstoff, zweimal täglich über 7 Tage erhielten, war die systemische Lapatinib-Exposition (100 mg täglich) um ungefähr das 3,6-Fache und die Halbwertszeit um das 1,7-Fache erhöht. Die gemeinsame Gabe von Tyverb^{ArgA8-/sup> mit starken CYP3A4-Hemmstoffen (z. B. Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Nefazodon) sollte vermieden werden. Die gemeinsame Gabe von Tyverb^{ArgA8-/sup> mit mittelstarken CYP3A4-Hemmstoffen sollte mit Vorsicht fortgeführt und sorgfältig auf klinische Nebenwirkungen geachtet werden.}}
  - Bei gesunden Freiwilligen, die 100 mg Carbamazepin, einen CYP3A4-Induktor, zweimal täglich über 3 Tage und 200 mg zweimal täglich über 17 Tage erhielten, war die systemische Lapatinib-Exposition um etwa 72% erniedrigt. Die gemeinsame Gabe von Tyverb^{ArgA8-/sup> mit bekannten CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Hypericum perforatum [Johanniskraut]) sollte vermieden werden.}
  - Lapatinib ist ein Substrat der Transportproteine Pgp und BCRP. Hemmstoffe (Ketoconazol, Itraconazol, Chinidin, Verapamil, Cyclosporin und Erythromycin) und Induktoren (Rifampicin und Johanniskraut) dieser Proteine können die Exposition und/oder Verteilung von Lapatinib verändern.
  - Die Löslichkeit von Lapatinib ist pH-abhängig. Eine gleichzeitige Behandlung mit Substanzen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, sollte vermieden werden, da die Löslichkeit von Lapatinib und damit die Resorption verringert sein kann. Eine vorausgehende Behandlung mit einem Protonenpumpeninhibitor (Esomeprazol) verringerte die Lapatinib-Exposition im Schnitt um 27% (Streubreite: 6% bis 49%). Dieser Effekt nimmt zwischen dem ca. 40. bis 60. Lebensjahr mit steigendem Alter ab.
- Wirkung von Lapatinib auf andere Arzneimittel
  - Lapatinib hemmt CYP3A4 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Die gemeinsame Gabe von Tyverb^{ArgA8-/sup> mit oral eingenommenem Midazolam führte zu einer Erhöhung der AUC von Midazolam um ungefähr 45%. Bei intravenöser Gabe von Midazolam war keine klinisch bedeutsame Erhöhung der AUC von Midazolam zu beobachten. Die gemeinsame Gabe von Tyverb^{ArgA8-/sup> mit oral einzunehmenden Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 (z. B. Cisaprid, Pimozid und Chinidin) darstellen, sollte vermieden werden.}}
  - Lapatinib hemmt CYP2C8 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Die gemeinsame Gabe von Tyverb^{ArgA8-/sup> mit Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP2C8 (z. B. Repaglinid) darstellen, sollte vermieden werden.}
  - Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit intravenös gegebenem Paclitaxel führte zu einer Erhöhung der Paclitaxel-Exposition um 23% infolge einer Hemmung von CYP2C8 und/oder Pgp durch Lapatinib. In klinischen Studien wurde eine Erhöhung der Inzidenz und Schwere von Diarrhöen und Neutropenien unter dieser Kombination beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib gemeinsam mit Paclitaxel gegeben wird.
  - Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit intravenös gegebenem Docetaxel hatte keinen signifikanten Einfluss auf die AUC oder C_max beider Wirkstoffe. Es traten jedoch vermehrt Docetaxel-induzierte Neutropenien auf.
  - Die gemeinsame Gabe von Tyverb^{ArgA8-/sup> mit Irinotecan (bei Gabe als Teil des FOLFIRI-Schemas) führte zu einer Erhöhung der AUC von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, um ungefähr 40%. Der genaue Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt, als Ursache wird jedoch eine Hemmung einer oder mehrerer Transportproteine durch Lapatinib vermutet. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen erfolgen und eine Reduktion der Irinotecan-Dosis in Betracht gezogen werden, wenn Tyverb^{ArgA8-/sup> zusammen mit Irinotecan gegeben wird.}}
  - Lapatinib hemmt das Transportprotein Pgp in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit oral gegebenem Digoxin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um ungefähr 80%. Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib gemeinsam mit Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für Pgp darstellen, gegeben wird, eine Dosisreduktion des Pgp-Substrats sollte in Erwägung gezogen werden.
  - Lapatinib hemmt die Transportproteine BCRP und OATP1B1 in vitro. Die klinische Relevanz dieses Effektes ist nicht untersucht worden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Lapatinib die Pharmakokinetik von Substraten von BCRP (z. B. Topotecan) und OATP1B1 (z. B. Rosuvastatin) beeinflussen kann.
  - Die gleichzeitige Gabe von Tyverb^{ArgA8-/sup> mit Capecitabin, Letrozol oder Trastuzumab führte nicht zu einer bedeutsamen Änderung der Pharmakokinetik dieser Arzneimittel (oder der Metaboliten von Capecitabin) oder von Lapatinib.}
- Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Getränken
  - In Abhängigkeit z. B. vom Fettgehalt in der Mahlzeit wird die Bioverfügbarkeit von Lapatinib durch Nahrung bis um das 4-Fache erhöht. Zudem ist die Bioverfügbarkeit in Abhängigkeit von der Art der Nahrung um etwa das 2- bis 3-Fache höher, wenn Lapatinib 1 Stunde nach einer Mahlzeit im Vergleich zu 1 Stunde vor der ersten Tagesmahlzeit eingenommen wird.
  - Grapefruitsaft kann CYP3A4 in der Darmwand hemmen und damit die Bioverfügbarkeit von Lapatinib erhöhen, Grapefruitsaft sollte daher während der Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> gemieden werden.}
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Tyverb^{ArgA8-/sup> hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Auf Basis der Pharmakologie von Lapatinib ist ein nachteiliger Effekt auf solche Aktivitäten nicht zu erwarten.}
- Der klinische Zustand des Patienten und das Sicherheitsprofil von Lapatinib sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden.
Überdosierung
- Es gibt kein spezifisches Gegenmittel zur Inhibierung der EGFR (ErbB1)- und/oder HER2 (ErbB2)-Tyrosin-Phosphorylierung. Die maximale orale Dosis von Lapatinib, die in klinischen Studien gegeben wurde, betrug 1800 mg einmal täglich.
- Über asymptomatisch und symptomatisch verlaufende Fälle von Überdosierungen wurde bei mit Tyverb^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten berichtet. Bei Patienten, die bis zu 5000 mg Lapatinib eingenommen hatten, beinhalteten die beobachteten Symptome bekannte mit Lapatinib assoziierte Ereignisse und in einigen Fällen schmerzhafte Kopfhaut- und/oder Schleimhautentzündungen. In einem Einzelfall wurde bei einem Patienten, der 9000 mg Tyverb^{ArgA8-/sup> eingenommen hatte, eine Sinustachykardie (bei ansonsten normalem EKG) beobachtet.}}
- Lapatinib wird nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden und ist stark an Plasma-Proteine gebunden, daher stellt eine Hämodialyse erwartungsgemäß keine wirksame Methode zur Steigerung der Elimination von Lapatinib dar.
- Das weitere Vorgehen sollte sich nach der klinischen Notwendigkeit oder, soweit vorhanden, nach den Empfehlungen von nationalen Giftinformationszentralen richten.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Frauen im gebärfähigen Alter
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, eine zuverlässige Verhütungsmethode zu verwenden und während der Behandlung mit Tyverb^{ArgA8-/sup> und für mindestens 5 Tage nach Einnahme der letzten Dosis eine Schwangerschaft zu vermeiden.}
Schwangerschaft
- Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tyverb^{ArgA8-/sup> bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.}
- Tyverb^{ArgA8-/sup> darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.}
Fertilität
- Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Tyverb^{ArgA8-/sup> bei Frauen im gebärfähigen Alter vor.}

Stillzeithinweise

Die sichere Anwendung von Tyverb^{ArgA8-/sup> während der Stillzeit ist nicht belegt. Es ist nicht bekannt, ob Lapatinib in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde eine Verzögerung des Wachstums von Jungtieren, die Lapatinib über die Muttermilch ausgesetzt waren, beobachtet. Daher dürfen Frauen, die eine Therapie mit Tyverb erhalten, bis mindestens 5 Tage nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.}

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Tyverb Filmtabletten (70 St)