Hersteller	Janssen-Cilag GmbH
Wirkstoff	Wirkstoffkombination
Wirkstoff Menge	Info
ATC Code	J05AR22
Preis	2726,31 €
Menge	90 St
Darreichung (DAR)	FTA
Norm	N3

Medikamente Prospekt

	Tenofovir alafenamid		10	mg
(H)	Cellulose, mikrokristallin	Hilfsstoff
(H)	Croscarmellose, Natriumsalz	Hilfsstoff
(H)	Eisen (III) hydroxid oxid x-Wasser	Hilfsstoff
(H)	Macrogol 4000	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat	Hilfsstoff
(H)	Poly(vinylalkohol), partiell hydrolysiert	Hilfsstoff
(H)	Silicium dioxid, hochdispers	Hilfsstoff
(H)	Talkum	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
Gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln wegen eines möglichen Verlustes der therapeutischen Wirksamkeit:
- Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
- Rifampicin
- Lopinavir/Ritonavir
- Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln wegen der Möglichkeit schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen:
- Alfuzosin
- Amiodaron, Dronedaron, Chinidin, Ranolazin
- Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung
- Rifampicin
- Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)
- Pimozid, Quetiapin, Sertindol, Lurasidon
- Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral angewendetem Midazolam)
- Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet, Avanafil
- Simvastatin und Lovastatin
- Ticagrelor

Art der Anwendung

Symtuza^{ArgA8-/sup> sollte oral, einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Tablette sollte nicht zerbrochen werden.}

Dosierung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen besitzt.
Dosierung
- Das empfohlene Dosisregime bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg beträgt eine Tablette, die einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen wird.
- Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Patienten
  - Die empfohlene Dosierung ist eine Filmtablette Symtuza^{ArgA8-/sup> einmal täglich mit einer Mahlzeit.}
- ART-vorbehandelte Patienten
  - Eine Filmtablette Symtuza^{ArgA8-/sup> einmal täglich mit einer Mahlzeit darf bei Patienten eingesetzt werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden, aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)+ACo- und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+--Zellzahl von >/= 100 x 10⁶ Zellen/l besitzen.}
  - AKg- DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
- Hinweis bei ausgelassenen Dosen
  - Falls eine Dosis von Symtuza^{ArgA8-/sup> vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Symtuza^{ArgA8-/sup> zusammen mit einer Mahlzeit so bald wie möglich einzunehmen. Wenn eine ausgelassene Dosis später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf sie nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen.}}
Besondere Patientengruppen
- Ältere Patienten
  - Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Symtuza^{ArgA8-/sup> bei Patienten über 65 Jahre mit Vorsicht angewendet werden.}
- Leberfunktionsstörung
  - Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch sollte Symtuza^{ArgA8-/sup> bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden, da Bestandteile von Symtuza^{ArgA8-/sup>, Darunavir und Cobicistat, hepatisch metabolisiert werden.}}
  - Symtuza^{ArgA8-/sup> wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Deswegen darf Symtuza^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.}}
- Nierenfunktionsstörung
  - Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR_CG) von >/= 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel ist keine Dosisanpassung von Symtuza^{ArgA8-/sup> erforderlich.}
  - Eine Behandlung mit Symtuza^{ArgA8-/sup> sollte bei Patienten mit eGFR_CG < 30 ml/min nicht eingeleitet werden, da keine Daten über die Anwendung von Symtuza^{ArgA8-/sup> bei dieser Population vorliegen.}}
  - Die Behandlung mit Symtuza^{ArgA8-/sup> sollte bei Patienten mit einer eGFR_CG abgesetzt werden, die während der Behandlung unter 30 ml/min absinkt.}
- Kinder und Jugendliche
  - Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza^{ArgA8-/sup> bei Kindern im Alter von 3 bis 11 Jahren oder mit einem Körpergewicht < 40 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.}
  - Aufgrund der Sicherheitsbedenken darf Symtuza^{ArgA8-/sup> nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden.}

Indikation

Symtuza^{ArgA8-/sup> ist zur Therapie einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) zugelassen.}
Die Entscheidung über eine Anwendung von Symtuza^{ArgA8-/sup> sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden.}

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Das Gesamtsicherheitsprofil von Symtuza^{ArgA8-/sup> basiert auf Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, vergleichenden Studie der Phase II, GS-US-299-0102, und auf allen verfügbaren klinischen Studien und Daten seiner Bestandteile nach der Markteinführung. Da Symtuza^{ArgA8-/sup> Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthält, können Nebenwirkungen, die mit den jeweiligen Einzelsubstanzen assoziiert sind, erwartet werden.}}
- Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhoe (28%), Übelkeit (23%), Ermüdung/Fatigue (14%), Kopfschmerzen
  (12%) und Hautausschlag (16%).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
- Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.
- Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000 bis 1/100), selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  - gelegentlich
    - Anämie
- Erkrankungen des Immunsystems
  - häufig
    - (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit
  - gelegentlich
    - Immunrekonstitutionssyndrom^a
- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  - häufig
    - Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie
- Psychiatrische Erkrankungen
  - häufig
    - anomale Träume
- Erkrankungen des Nervensystems
  - sehr häufig
    - Kopfschmerzen
  - häufig
    - Schwindelgefühl
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  - sehr häufig
    - Diarrhö, Übelkeit
  - häufig
    - Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme erhöht^a
  - gelegentlich
    - akute Pankreatitis^a
- Leber- und Gallenerkrankungen
  - häufig
    - Leberenzyme erhöht^a
  - gelegentlich
    - akute Hepatitis^b, zytolytische Hepatitis^b
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  - sehr häufig
    - Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, pruritischer und generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis)
  - häufig
    - Angioödem, Pruritus, Urtikaria
  - selten
    - DRESS^b, Stevens-Johnson-Syndrom^b
  - nicht bekannt
    - toxisch epidermale Nekrolyse^b, akute generalisierte exanthematische Pustulose^b
- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  - häufig
    - Arthralgie, Myalgie
  - gelegentlich
    - Osteonekrose^b
- Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  - gelegentlich
    - Gynäkomastie^b
- Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  - sehr häufig
    - Ermüdung (Fatigue)
  - häufig
    - Asthenie^a
- Untersuchungen
  - häufig
    - Blutkreatinin erhöht
- ^a Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Symtuza^{ArgA8-/sup> beobachtet, jedoch für Darunavir/Cobicistat in der Studie GS-US-216-0130 berichtet.}
- ^b Zusätzliche Nebenwirkungen, die ausschließlich bei Darunavir/Ritonavir in anderen Studien oder Erfahrungen nach Markteinführung beobachtet wurden.
Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
- Hautausschlag
  - Hautausschlag ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten, die mit Darunavir behandelt wurden. Der Hautausschlag war meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. In der vergleichenden Studie der Phase II zur Untersuchung von Symtuza^{ArgA8-/sup> als Einzeltablettenregime trat bei 11,7% der Patienten, die Symtuza^{ArgA8-/sup> erhielten (N = 103) ein Hautausschlag auf (von denen die meisten der Klasse 1 entsprachen), 1% der Patienten haben die Behandlung aufgrund einer Überempfindlichkeit und Hautausschlag vom Grad 3 abgebrochen.}}
- Metabolische Parameter
  - Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten.
  - In der Studie der Phase II von Symtuza^{ArgA8-/sup> bei nicht vorbehandelten Patienten wurden Anstiege bei den Nüchtern-Lipid-Parametern Gesamtcholesterin, direktes LDL- und HDL-Cholesterin und Triglyzeride in den Wochen 24 und 48 beobachtet. Der Anstieg von Baseline war in der D/C/F/TAF-Gruppe im Vergleich zur DRV +- COBI +- F/TDFGruppe in den Wochen 24 und 48 im Median größer. Die Veränderung des Gesamtcholesterins betrug im Median 1,04 mmol/l bei D/C/F/TAF und 5 mg/dl (0,13 mmol/l) bei D/C/F/TDF (p < 0,001). Veränderungen gegenüber Baseline in Woche 48 wurden bei direktem LDL-Cholesterin (0,67 mmol/l mit D/C/F/TAF vs. 0,10 mmol/l mit DRV+-COBI+-F/TDF, p < 0,001), HDL-Cholesterin (0,18 mmol/l mit D/C/F/TAF vs. 0,08 mmol/l mit DRV+-COBI+-F/TDF, p = 0,009) und Triglyzeriden (0,33 mmol/l mit D/C/F/TAF vs. - 0,06 mmol/l mit DRV+-COBI+-F/TDF, p = 0,007) beobachtet.}
- Muskuloskelettale Störungen
  - Bei der Anwendung von HIV-Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.
- Osteonekrose
  - Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt.
- Immunrekonstitutionssyndrom
  - Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
- Blutungen bei Hämophilie-Patienten
  - Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteaseinhibitoren erhielten.
- Verminderte geschätzte Kreatinin-Clearance
  - Cobicistat erhöht das Serumkreatinin aufgrund der Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin ohne Beeinträchtigung der renalen glomerulären Funktion, wie z. B. unter Verwendung von Cystatin C (Cyst C) als Filtrationsmarker beurteilt.
  - In der Studie der Phase II zu Symtuza^{ArgA8-/sup> bei nicht vorbehandelten Patienten traten bei der ersten Behandlungsbewertung (Woche 2) Erhöhungen des Serumkreatinins und eine Abnahme der eGFR_CG auf und blieben über 48 Wochen stabil. In Woche 48 waren Veränderungen von Baseline mit Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (D/C/F/TAF) kleiner als mit Darunavir +- Cobicistat +- Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (D+-C+-F/TDF). Die Veränderung der eGFR_CG betrug im Median - 2,9 ml/min mit D/C/F/TAF und - 10,6 ml/min mit D+-C+-F/TDF (p = 0,017). Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrugen die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFR_{CKD-EPI CystC}) berechnet wurden, jeweils 6,7 ml/min/1,73 m² und 0,3 ml/min/ 1,73 m² (p = 0,029).}
Kinder und Jugendliche
- Die Sicherheit von Symtuza^{ArgA8-/sup> bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Allerdings wurde die Sicherheit von Bestandteilen von Symtuza^{ArgA8-/sup> mittels der klinischen Studie TMC114-C230 (N = 12) für Darunavir mit Ritonavir und GS-US-292-0106 (N = 50) für eine Fixdosiskombination aus Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid untersucht. Die Daten aus diesen Studien zeigten, dass das Gesamtsicherheitsprofil der Bestandteile von Symtuza^{ArgA8-/sup> bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg ähnlich wie bei der Erwachsenenpopulation war.}}}
Sonstige spezielle Patientengruppen
- Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion
  - Es liegen nur eingeschränkt Daten zur Anwendung von Symtuza^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit gleichzeitiger Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatis-C-Virus vor.}
  - Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis. Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette wurde bei ca. 70 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) untersucht. Auf der Grundlage dieser begrenzten Erfahrungen scheint das Sicherheitsprofil von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar zu sein mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie (ART) das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationalen Leitlinien berücksichtigt werden.
- ART-vorbehandelte Patienten
  - Bei vorbehandelten Patienten sollte Symtuza^{ArgA8-/sup> nicht angewendet werden, wenn eine oder mehrere DRV-RAMs oder >/= 100.000-HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+--Zellzahl von < 100 x 10⁶ Zellen/l vorhanden sind.}
- Patienten mit HIV-Infektion und Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion
  - Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, potenziell letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.
  - Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit HIV-1-Infektion und einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist nicht erwiesen. Tenofoviralafenamid ist gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv.}
  - Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis C, beachten Sie bitte die entsprechenden Fachinformationen für diese Arzneimittel.
  - Das Absetzen der Therapie mit Symtuza^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit einer HIV/HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Symtuza^{ArgA8-/sup> absetzen, sollten für mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung sorgfältig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Gegebenenfalls kann die Einleitung einer Therapie der Hepatitis B gerechtfertigt sein. Bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Therapieabbruch nicht empfohlen, weil eine darauf folgende Exazerbation der Hepatitis zu einer Leberdekompensation führen kann.}}
  - Symtuza^{ArgA8-/sup> sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil (z. B. Fumarat, Phosphat oder Succinat), Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten, die für die Behandlung von HBV-Infektionen angewendet werden.}
- Fehlfunktion der Mitochondrien
  - Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse sind häufig vorübergehend. Es wurden einige spät auftretende neurologische Störungen berichtet (Hypertonie, Konvulsionen, Verhaltensstörungen). Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, selbst HIV-negative Kinder, sollte klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und sollte im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung einer antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
- Ältere Patienten
  - Da zur Anwendung von Symtuza^{ArgA8-/sup> bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbar sind, sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist.}
- Hepatotoxizität
  - Es wurde über arzneimittelinduzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Therapie mit Darunavir/Ritonavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms zu Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronischer Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die entsprechenden Fachinformationen für diese Arzneimittel.
  - Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Symtuza^{ArgA8-/sup> durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT-Werte soll bei Patienten mit zugrundeliegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Symtuza^ArgA8-/sup>.}
  - Wenn es bei Patienten, die Symtuza^{ArgA8-/sup> einnehmen, Hinweise auf eine neu aufgetretene oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörung gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie),
    soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.}
- Nephrotoxizität
  - Ein potentielles Risiko für Nephrotoxizität, die durch eine chronische Exposition gegenüber Tenofovir in niedrigen Konzentrationen durch die Tenofoviralafenamid-Dosis entsteht, kann nicht ausgeschlossen werden.
- Nierenfunktionsstörung
  - Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dieser Effekt auf das Serumkreatinin, der zu einer Verringerung der geschätzten Kreatinin-Clearance führt, muss berücksichtigt werden, wenn man Symtuza^{ArgA8-/sup> bei Patienten anwendet, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um über die weitere klinische Versorgung zu entscheiden, einschließlich einer Dosisanpassung der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Für weitergehende Informationen, siehe Fachinformation von Cobicistat.}
- Patienten mit Begleiterkrankungen
  - Leberfunktionsstörung
    - Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza^{ArgA8-/sup> oder seinen Bestandteilen wurde bei Patienten mit einer zugrundeliegenden schweren Lebererkrankung nicht nachgewiesen. Symtuza^{ArgA8-/sup> ist daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte Symtuza^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.}}}
  - Hämophilie-Patienten
    - Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in die Gelenke (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII angewendet. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.
- Schwere Hautreaktionen
  - Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde selten (< 0,1%) beschrieben, toxische epidermale Nekrolyse sowie akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Symtuza^{ArgA8-/sup> soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.}
- Sulfonamidallergie
  - Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Symtuza^{ArgA8-/sup> sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.}
- Gewicht und metabolische Parameter
  - Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
- Osteonekrose
  - Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.
- Immunrekonstitutionssyndrom
  - Bei HIV-infizierten Patienten, die mit einer ART behandelt wurden, wurde ein Immunrekonstitutionssyndrom berichtet. Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der ART an einer schweren Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Relevante Beispiele umfassen Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden.
  - Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immunrekonstitution auftraten, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
- Opportunistische Infektionen
  - Patienten, die Symtuza^{ArgA8-/sup> oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.}
- Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
  - Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
    - Symtuza^{ArgA8-/sup> ist für die Anwendung als vollständiges Regime für die Behandlung der HIV-1-Infektion indiziert und sollte nicht mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden.}
    - Symtuza^{ArgA8-/sup> sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die eine pharmakokinetische Verstärkung mit Ritonavir oder Cobicistat benötigen. Symtuza^{ArgA8-/sup> sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat), Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten, die für die Behandlung von HBV-Infektionen angewendet werden.}}
- Kinder und Jugendliche
  - Symtuza^{ArgA8-/sup> soll nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden.}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Es wurden mit Symtuza^{ArgA8-/sup> keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Wechselwirkungen, die in Studien mit einzelnen Bestandteilen von Symtuza^{ArgA8-/sup>, d. h. mit Darunavir (in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir), Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid identifiziert wurden, bestimmen die Wechselwirkungen, die bei Symtuza^{ArgA8-/sup> auftreten können.}}}
- Darunavir und Cobicistat
  - Darunavir ist ein CYP3A-Inhibitor, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und ein Pgp-Inhibitor. Cobicistat ist ein mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Cobicistat hemmt die Transporter P-Glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3. Eine gleichzeitige Anwendung von Cobicistat mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 hemmt. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 oder P-gp (MDR1) induziert.
  - Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza^{ArgA8-/sup> und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiert werden, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können. Symtuza^{ArgA8-/sup> darf daher nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Kategorie +ACY-quot,Kontraindikationen+ACY-quot, oder Tabelle in der Fachinformation).}}
  - Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z. B. Efavirenz, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe Kategorie +ACY-quot,Kontraindikationen+ACY-quot, und die Tabelle in der Fachinformation).
  - Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza^{ArgA8-/sup> und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Cobicistat vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führen (z. B. systemische Azole wie Ketoconazol und Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der Wechselwirkungstabelle in der Fachinformation beschrieben.}
  - Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1. Wenn von Ritonavir auf dieses Regime mit Cobicistat als pharmakokinetischem Verstärker umgestellt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Symtuza^{ArgA8-/sup> Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Dosis eines der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker titriert oder angepasst wurde.}
- Emtricitabin
  - In-vitro- und klinische pharmakokinetische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen haben ergeben, dass das Potential für CYP-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und anderen Arzneimitteln gering ist.
  - Emtricitabin inhibiert in vitro nicht die Glucuronidierungsreaktion eines unspezifischen UGT-Substrats. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und Arzneimitteln, die mittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Konzentrationen von Emtricitabin und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Arzneimittel, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, können die Emtricitabin-Konzentration erhöhen.
- Tenofoviralafenamid
  - Tenofoviralafenamid wird von P-Glykoprotein (P-gp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP, breast cancer resistance protein) transportiert. Arzneimittel, die einen starken Einfluss auf die P-gp-Aktivität und BCRP ausüben, können auch die Resorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen.
  - Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die P-gp-Aktivität induzieren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Resorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Wirkverlust von Tenofoviralafenamid und zur Resistenzentwicklung führen kann.
  - Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tenofoviralafenamid mit anderen Arzneimitteln, die P-gp hemmen (z. B. Cobicistat, Ritonavir, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass Resorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid und Xanthinoxidasehemmern (z. B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir erhöhen würde.
  - Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. Es ist in vivo kein Inhibitor von CYP3A4. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Verteilung von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.
- Wechselwirkungstabelle
  - Erwartete Wechselwirkungen zwischen Symtuza^{ArgA8-/sup> und möglicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 in der Fachinformation aufgeführt und basieren auf den Studien, die mit Bestandteilen von Symtuza^{ArgA8-/sup> als Einzelwirkstoffe oder in Kombination durchgeführt wurden, oder es handelt sich um potentielle Arzneimittelwechselwirkungen, die auftreten könnten.}}
  - Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Symtuza^{ArgA8-/sup> wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.}
  - Das Wechselwirkungsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird, daraus können sich unterschiedliche Empfehlungen für die Anwendung von Darunavir mit Begleitmedikationen ergeben. Für weitere Informationen siehe Fachinformation von Darunavir.
  - Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza^{ArgA8-/sup> und anderen Arzneimittelnsiehe Fachinformation!}
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Symtuza^{ArgA8-/sup> hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei der Behandlung mit Symtuza^{ArgA8-/sup> ein Schwindelgefühl auftreten kann.}}
Überdosierung
- Zu einer akuten Überdosierung von Symtuza^{ArgA8-/sup> beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor.}
- Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen.
- Für eine Überdosierung mit Symtuza^{ArgA8-/sup> gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Symtuza^{ArgA8-/sup> besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen sowie der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Bei entsprechender Indikation kann eine Elimination des nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen erreicht werden.}}
- Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Cobicistat ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3-stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Einnahme von Emtricitabin begonnen wird.
- Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von rund 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Zur Anwendung von Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid als Mono- oder Kombinationstherapie bei Schwangeren liegen keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Entbindung oder postnataler Entwicklung. Symtuza^{ArgA8-/sup> sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.}
Fertilität
- Humandaten über den Effekt von Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid auf die Fertilität liegen nicht vor.
- Bei Tieren gab es keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität. Basierend auf tierexperimentellen Studien werden mit Symtuza^{ArgA8-/sup> keine Auswirkungen auf die Reproduktion oder die Fertilität erwartet.}

Stillzeithinweise

Emtricitabin geht in die Muttermilch über.
Es ist nicht bekannt, ob Darunavir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Darunavir, Cobicistat und Tenofovir in die Milch übergehen.
Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Mütter dazu angehalten werden, während einer Behandlung mit Symtuza^{ArgA8-/sup> unter keinen Umständen zu stillen.}

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Einnahme während des Essens.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Symtuza 800/150/200/10mg (90 St)