Zykadia 150mg (3X50 St)

• Zykadia 150mg (90 St) [5365,5 €]

Kontraindikation (absolut)

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung

• Zykadia^{ArgA8-/sup> ist zum Einnehmen. Die Kapseln sind einmal täglich mit einer Mahlzeit, immer zur selben Uhrzeit, einzunehmen. Es ist wichtig, dass ZykadiaArgA8-/sup> mit einer Mahlzeit eingenommen wird, um die erforderliche Exposition zu erreichen. Die Mahlzeit kann dabei zwischen einer leichten bis hin zu einer vollen Mahlzeit variieren. Die Kapseln sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken und dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden.}
• Für Patienten, die aufgrund einer gleichzeitig entwickelten Erkrankung nicht in der Lage sind, Zykadia^{ArgA8-/sup> mit einer Mahlzeit einzunehmen, siehe Kategorie +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot,.}

Dosierung

• Die Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup> sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.}
• ALK-Nachweis
  • Für die Auswahl von Patienten mit ALK-positivem NSCLC ist ein genaues und validiertes Verfahren des ALK-Nachweises erforderlich.
  • Der ALK-positive NSCLC-Status sollte vor Einleitung der Therapie mit Zykadia^{ArgA8-/sup> nachgewiesen sein. Die Beurteilung eines ALK-positiven NSCLC sollte durch Labore durchgeführt werden, die nachweislich über Kenntnisse bei der Anwendung der spezifisch angewendeten Technologien verfügen.}
• Dosierung
  • Die empfohlene Dosis von Zykadia^{ArgA8-/sup> beträgt 450 mg oral einmal täglich mit einer Mahlzeit, immer zu derselben Uhrzeit.}
  • Die empfohlene Höchstdosis mit einer Mahlzeit beträgt 450 mg oral einmal täglich. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird.
  • Wurde eine Dosis versäumt, sollte sie der Patient einnehmen, es sei denn, die nächste Dosis ist innerhalb der nächsten 12 Stunden vorgesehen.
  • Bei Erbrechen im Zuge der Behandlung sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern mit der nächsten planmäßigen Dosis fortfahren.
  • Bei Patienten, die 150 mg täglich, mit einer Mahlzeit eingenommen, nicht vertragen, sollte Zykadia^{ArgA8-/sup> abgesetzt werden.}
  • Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen
    • Eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion von Zykadia^{ArgA8-/sup> kann in Abhängigkeit von der Sicherheit und Verträglichkeit im Einzelfall erforderlich sein. Ist eine Dosisreduktion aufgrund einer Nebenwirkung, die nicht in Tabelle 1 aufgeführt ist, erforderlich, sollte dies in Schritten von jeweils 150 mg täglich geschehen. Es ist darauf zu achten, dass eventuelle Nebenwirkungen möglichst früh erkannt und mittels unterstützender Standardmaßnahmen behandelt werden.}
    • Unter den Patienten, die mit 450 mg Zykadia^{ArgA8-/sup>, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, trat bei 10% der Patienten eine Nebenwirkung auf, die mindestens eine Dosisanpassung erforderlich machte, und bei 42% der Patienten eine Nebenwirkung, die mindestens eine Dosisunterbrechung erforderlich machte. Im Median betrug die Zeit bis zur ersten Dosisreduktion 8 Wochen.}
    • Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung der Empfehlungen für den Fall einer Dosisunterbrechung, einer Dosisreduktion oder einer Beendigung der Zykadia^{ArgA8-/sup>-Therapie bei ausgewählten Nebenwirkungen.}
    • Tabelle 1 Anpassung der ZykadiaArgA8-/sup>-Dosis und Behandlungsempfehlungen für den Fall von Nebenwirkungen
      • Schwere oder unerträgliche Formen von Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö trotz optimaler antiemetischer bzw. antidiarrhoischer Therapie
        • Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup>, bis eine Besserung eingetreten ist, anschließend kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.}
      • Anstieg von Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) auf mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (upper limit of normal, ULN) bei gleichzeitigem Gesamtbilirubin
      • Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup>, bis die ALT/AST-Werte auf das Ausgangsniveau oder maximal auf das 3-Fache der ULN zurückgegangen sind, anschließend kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.}
    • Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache der ULN bei gleichzeitigem Gesamtbilirubin > 2 x ULN (ohne Cholestase oder Hämolyse)
      • Endgültiges Absetzen von Zykadia^ArgA8-/sup>.
    • Behandlungsbedingte interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD)/Pneumonitis beliebigen Grades
      • Endgültiges Absetzen von Zykadia^ArgA8-/sup>.
    • QT nach Korrektur für die Herzfrequenz (QTc) > 500 ms in mindestens 2 separaten Elektrokardiogrammen (EKGs)
      • Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup>, bis der QTc-Wert auf den Ausgangswert oder auf einen Wert}
    • QTc > 500 ms oder Veränderung gegenüber der Baseline um > 60 ms und Torsade de Pointes oder polymorphe ventrikuläre Tachykardie oder Zeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie
      • Endgültiges Absetzen von Zykadia^ArgA8-/sup>.
    • Bradykardie^a (symptomatisch, kann schwer und medizinisch signifikant sein, ärztliche Intervention indiziert)
      • Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup>, bis die Bradykardie asymptomatisch (Grad}
      • Überprüfung ob gleichzeitig Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen können oder Antihypertensiva angewendet werden.
      • Wird eine Begleitmedikation, die zur Bradykardie beiträgt, identifiziert und abgesetzt oder deren Dosis angepasst, kann die Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup> in der früheren Dosierung wieder aufgenommen werden, nachdem die Bradykardie asymptomatisch geworden oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 bpm angestiegen ist.}
      • Wird keine Begleitmedikation identifiziert, die zur Bradykardie beiträgt, oder werden die zur Bradykardie beitragenden Arzneimittel nicht abgesetzt bzw. nicht in veränderter Dosierung gegeben, kann die Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup> mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden, nachdem die Bradykardie asymptomatisch geworden oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 bpm angestiegen ist.}
    • Bradykardie^a (mit lebensbedrohlichen Folgen, dringende Intervention indiziert)
      • Endgültiges Absetzen von Zykadia^{ArgA8-/sup>, wenn keine Begleitmedikation identifiziert wird, die zur Bradykardie beiträgt.}
      • Wird eine Begleitmedikation, die zur Bradykardie beiträgt, identifiziert und abgesetzt oder ihre Dosis angepasst, kann die Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup> mit einer um 150 mg reduzierten Dosis und unter engmaschiger Überwachung wieder aufgenommen werden, nachdem die Bradykardie asymptomatisch geworden oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 bpm angestiegen ist.b}
    • Anhaltende Hyperglykämie mit Werten über 250 mg/dl trotz optimaler blutzuckersenkender Therapie
      • Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup>, bis die Hyperglykämie ausreichend unter Kontrolle gebracht ist, anschließend kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.}
      • Kann eine ausreichende Blutzuckerkontrolle trotz optimaler medizinischer Behandlung nicht erreicht werden, muss Zykadia^{ArgA8-/sup> endgültig abgesetzt werden.}
    • Lipase- oder Amylaseerhöhung auf >/= Grad 3
      • Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup>, bis die Lipase- oder Amylasewerte auf}
    • ^a Herzfrequenz unter 60 Schläge pro Minute (bpm)
    • ^b Endgültiges Absetzen im Falle eines Rezidivs.
  • Starke CYP3A-Inhibitoren
    • Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren während der Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup> sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors unvermeidbar ist, ist die Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren (Dosis ist nicht klinisch verifiziert). Dabei ist auf das nächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu runden. Die Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden.}
    • Wenn gleichzeitig eine Langzeitbehandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor notwendig ist und der Patient die verringerte Dosis gut verträgt, kann die Dosis bei sorgfältiger Überwachung der Nebenwirkungen erneut erhöht werden, um eine mögliche Unterversorgung zu vermeiden.
    • Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors ist die Dosis, die vor der Gabe des starken CYP3A-Inhibitors eingenommen wurde, wieder einzunehmen.
  • CYP3A-Substrate
    • Wenn Ceritinib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, ist die Fachinformation zur gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel mit CYP3A4-Inhibitoren zu berücksichtigen.
    • Die gleichzeitige Gabe von Ceritinib mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A metabolisiert werden oder mit Arzneimitteln, die über CYP3A metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quetiapin, Chinidin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus) sollte vermieden werden. Falls möglich, sollten andere Arzneimittel, die weniger sensitiv auf eine CYP3A4-Inhibition reagieren, verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, sollte eine Dosisreduktion der gleichzeitig gegebenen Arzneimittel, die über CYP3A metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, in Betracht gezogen werden.
• Besondere Patientengruppen
  • Nierenfunktionsstörungen
    • Eine spezielle pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht durchgeführt. Den vorliegenden Daten zufolge ist jedoch die Ausscheidung von Ceritinib über die Nieren vernachlässigbar. Eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich.
    • Vorsicht ist bei Patienten mit starker Nierenfunktionsstörung geboten, da bei diesen Patienten keine Erfahrungen mit Ceritinib vorliegen.
  • Leberfunktionsstörungen
    • Den vorliegenden Daten zufolge wird Ceritinib hauptsächlich über die Leber eliminiert. Bei der Behandlung von Patienten mit starker Leberfunktionsstörung ist besondere Vorsicht geboten und die Dosis sollte um ca. ein Drittel reduziert werden, gerundet auf das nächstliegende Vielfache der 150 mg-Stärke. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
  • Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
    • Die begrenzten Daten, die zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ceritinib bei Patienten im Alter ab 65 Jahren vorliegen, sprechen nicht dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist. Daten für Patienten im Alter von über 85 Jahren liegen nicht vor.
  • Kinder und Jugendliche
    • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceritinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter bis 18 Jahre ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Indikation

• Zykadia^{ArgA8-/sup> wird als Monotherapie angewendet bei erwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen, Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC).}
• Zykadia^{ArgA8-/sup> wird als Monotherapie angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des fortgeschrittenen, Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC), die mit Crizotinib vorbehandelt wurden.}

Nebenwirkungen

• Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  • Die nachstehenden Nebenwirkungen resultieren aus der Anwendung von Zykadia^{ArgA8-/sup> bei 925 Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die im Rahmen von insgesamt sieben klinischen Studien, einschließlich zweier randomisierter, aktiv-kontrollierter Phase-III-Studien (Studien A2301 und A2303), mit 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen behandelt wurden.}
  • Die mediane Dauer der Exposition gegenüber 750 mg Zykadia^{ArgA8-/sup>, auf nüchternen Magen eingenommen, betrug 44,9 Wochen (Spanne: 0,1 bis 200,1 Wochen).}
  • Bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia^{ArgA8-/sup> auf nüchternen Magen behandelt wurden, traten mit einer Inzidenz von >/= 10% die folgenden Nebenwirkungen auf: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Leberwert-Abweichungen, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Obstipation, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Hautausschlag, Anämie und +ANY-sophaguserkrankung.}
  • Nebenwirkungen der Grade 3 - 4 mit einer Inzidenz von >/= 5% bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia^{ArgA8-/sup> auf nüchternen Magen behandelt wurden, waren Leberwert-Abweichungen, Müdigkeit, Erbrechen, Hyperglykämie, Übelkeit und Diarrhö.}
  • In der Dosis-Optimierungsstudie A2112 (ASCEND-8), die sowohl bei vorbehandelten als auch bei zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positiven NSCLC durchgeführt wurde, war das Sicherheitsprofil von Zykadia^{ArgA8-/sup> in der empfohlenen Dosierung von 450 mg zu einer Mahlzeit (N = 89) insgesamt übereinstimmend mit dem von ZykadiaArgA8-/sup> 750 mg auf nüchternen Magen (N = 90), mit Ausnahme einer Reduktion gastrointestinaler Nebenwirkungen. Dabei wurde eine vergleichbare Steady-State-Exposition erreicht (siehe Abschnitt 5.1 in der Fachinformation und Unterabschnitt ,Gastrointestinale Nebenwirkungen+ACY-quot, weiter unten).}
• Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
  • Tabelle 2 zeigt die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen bei Patienten unter Zykadia^{ArgA8-/sup>, die in sieben klinischen Studien mit einer Dosis von 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden (N = 925). Die Häufigkeitsangaben einiger gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen) basieren auf Patienten, die mit einer Dosis von 450 mg einmal täglich zu einer Mahlzeit behandelt wurden (N = 89).}
  • Die Nebenwirkungen sind nach den Med-DRA-Systemorganklassen geordnet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt: die häufigsten Reaktionen sind zuerst genannt. Außerdem ist bei jeder Nebenwirkung die entsprechende Häufigkeitskategorie angegeben. Dabei wird nach folgender Konvention (CIOMS III) verfahren: Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  • Tabelle 2 Nebenwirkungen bei Patienten, die mit ZykadiaArgA8-/sup> behandelt wurden
    • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 15,2+ACU
        • Sehr häufig
          • Anämie
    • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 39,5+ACU
        • Sehr häufig
          • Verminderter Appetit
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 9,4+ACU
        • Häufig
          • Hyperglykämie
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 5,3+ACU
        • Häufig
          • Hypophosphatämie
    • Augenerkrankungen
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 7,0+ACU
        • Häufig
          • Sehstörungen^a
    • Herzerkrankungen
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 5,8+ACU
        • Häufig
          • Perikarditis^b
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 2,3+ACU
        • Häufig
          • Bradykardie^c
    • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 2,1+ACU
        • Häufig
          • Pneumonitis^d
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 56,2+ACU
        • Sehr häufig
          • Diarrh+APY^e
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 44,9+ACU
        • Sehr häufig
          • Übelkeit^e
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 34,8+ACU
        • Sehr häufig
          • Erbrechen^e
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 46,1+ACU
        • Sehr häufig
          • Bauchschmerzen^f
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 24,0+ACU
        • Sehr häufig
          • Obstipation
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 14,1+ACU
        • Sehr häufig
          • A1g-sophaguserkrankung^g
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 0,5+ACU
        • Gelegentlich
          • Pankreatitis
    • Leber- und Gallenerkrankungen
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 2,2+ACU
        • Häufig
          • Abnormale Leberfunktionswerte^h
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 1,1+ACU
        • Häufig
          • Hepatotoxizitätⁱ
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 19,6+ACU
        • Sehr häufig
          • Hautausschlag^j
    • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 1,8+ACU
        • Häufig
          • Nierenversagen^k
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 1,0+ACU
        • Häufig
          • Nierenfunktionsstörung^l
    • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 48,4+ACU
        • Sehr häufig
          • Müdigkeit^m
    • Untersuchungen
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 60,5+ACU
        • Sehr häufig
          • Abnormale Leberwerteⁿ
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 27,6+ACU
        • Sehr häufig
          • Gewichtsverlust
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 22,1+ACU
        • Sehr häufig
          • Erhöhter Kreatininspiegel im Blut
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 9,7+ACU
        • Häufig
          • Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 4,8+ACU
        • Häufig
          • Erhöhter Lipasespiegel
      • ZykadiaArgA8-/sup>AOw- N = 925: 7,0+ACU
        • Häufig
          • Erhöhter Amylasespiegel
    • Inklusive aller Fälle, die in den verwendeten Sammelbegriffen enthalten sind:
      • ^a Sehstörungen (Beeinträchtigung des Sehvermögens, verschwommenes Sehen, Photopsie, Mouches volantes, verminderte Sehschärfe, Akkommodationsstörung, Presbyopie)
      • ^b Perikarditis (Perikarderguss, Perikarditis)
      • ^c Bradykardie (Bradykardie, Sinusbradykardie)
      • ^d Pneumonitis (interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis)
      • ^e Die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen basieren auf Patienten (N = 89), die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Ceritinib, zu einer Mahlzeit eingenommen, in der Studie A2112 (ASCEND-8) behandelt wurden (siehe Unterabschnitt ,Gastrointestinale Nebenwirkungen+ACY-quot, weiter unten)
      • ^f Bauchschmerzen (Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, abdominale Beschwerden, epigastrische Beschwerden)
      • ^g +ANY-sophaguserkrankung (Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dysphagie)
      • ^h Abnormale Leberfunktionswerte (Leberfunktionsstörung, Hyperbilirubinämie)
      • ⁱ Hepatotoxizität (arzneimittelbedingte Leberschädigung, cholestatische Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität)
      • ^j Hautausschlag (Hautausschlag, akneartige Dermatitis, makulopapulöser Hautausschlag)
      • ^k Nierenversagen (akute Nierenschädigung, Nierenversagen)
      • ^l Nierenfunktionsstörung (Azotämie, Nierenfunktionsstörung)
      • ^m Müdigkeit (Müdigkeit, Schwäche)
      • ⁿ Abnormale Leberwerte (erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Gammaglutamyltransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Transaminasen, erhöhte Leberenzyme, abnormale Leberwerte, erhöhte Leberwerte, erhöhte Alkalische Phosphatase im Blut)
• Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • In sieben klinischen Studien waren 168 der 925 Patienten (18,2%), die mit Zykadia^{ArgA8-/sup> behandelt wurden, 65 Jahre oder älter. Das Sicherheitsprofil der Patienten in der Altersgruppe ab 65 Jahren war mit dem der Patienten unter 65 Jahren vergleichbar. Sicherheitsdaten für Patienten im Alter von über 85 Jahren liegen nicht vor.}
• Lebertoxizität
  • Gleichzeitige Erhöhungen des ALT-Werts oder des AST-Werts auf über das 3-Fache des ULN und des Gesamtbilirubinwertes auf das über 2-Fache des ULN ohne erhöhte alkalische Phosphatase wurden in klinischen Studien mit Ceritinib bei weniger als 1% der Patienten beobachtet. ALT-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 wurden bei 25% der Patienten unter Ceritinib festgestellt. Lebertoxizitätsereignisse machten bei 40,6% der Patienten eine Unterbrechung der Einnahme von Ceritinib oder eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1% der Patienten in klinischen Studien mit Ceritinib war ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erforderlich.
  • Die Leberwerte, einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin, sind vor Beginn der Behandlung, alle 2 Wochen während der ersten drei Behandlungsmonate und danach monatlich zu bestimmen. Bei Erhöhungen von Grad 2, 3 oder 4 sind häufigere Untersuchungen angezeigt. Die Patienten sind auf Abweichungen der Leberwerte hin zu überwachen und, wie in den Kategorien +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot, und +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot, empfohlen, zu behandeln.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen
  • Übelkeit, Durchfall und Erbrechen waren unter den am häufigsten berichteten gastrointestinalen Ereignissen. In der Dosis-Optimierungsstudie A2112 (ASCEND-8), die sowohl bei vorbehandelten als auch bei zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positiven NSCLC durchgeführt wurde (N = 89), waren unter der empfohlenen Dosis von 450 mg Ceritinib, mit einer Mahlzeit eingenommen, die Nebenwirkungen Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen überwiegend vom Grad 1 (49,4%). Über einen Fall von Diarrhö vom Grad 3 wurde bei einem Patienten (1,1%) berichtet. Gastrointestinale Ereignisse wurden primär durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln einschließlich Antiemetika/Antidiarrhoika behandelt. Bei sieben Patienten (7,9%) war eine Unterbrechung der Einnahme der Studienmedikation aufgrund von Diarrhö oder Übelkeit erforderlich. In keinem Fall machten Diarrhö, Übelkeit oder Erbrechen eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Studienmedikation erforderlich. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen war bei Patienten, die mit 450 mg Zykadia^{ArgA8-/sup>, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, reduziert (Diarrhö 56%, Übelkeit 45%, Erbrechen 35+ACUAOw- bei 1,1% wurde über ein Ereignis vom Grad 3/4 berichtet) gegenüber Patienten, die mit 750 mg nüchtern behandelt wurden (Diarrhö 76%, Übelkeit 50%, Erbrechen 56+ACUAOw- bei 12% wurde über ein Ereignis vom Grad 3/4 berichtet). Die Patienten sollten gemäß den Empfehlungen in den Kategorien +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot, und +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot, behandelt werden.}
• Verlängerung des QT-Intervalls
  • Bei mit Ceritinib behandelten Patienten wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. In den sieben klinischen Studien traten bei 9,7% der mit Ceritinib behandelten Patienten Ereignisse einer Verlängerung des QT-Intervalls (jeden Grades) auf, einschließlich Ereignisse von Grad 3 oder 4 bei 2,1% der Patienten. Diese Ereignisse erforderten bei 2,1% der Patienten eine Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung und führten bei 0,2% der Patienten zum Behandlungsabbruch.
  • Eine Behandlung mit Ceritinib wird nicht empfohlen bei Patienten mit einem angeborenen Long-QT-Syndrom oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntlich das QTc-Intervall verlängern. Besondere Sorgfalt ist geboten, wenn Ceritinib Patienten gegeben wird, bei denen ein erhöhtes Risiko für Torsade de Pointes während der Behandlung mit einem das QTc-Intervall verlängernden Arzneimittel besteht.
  • Die Patienten sollten auf eine Verlängerung des QT-Intervalls hin überwacht und gemäß den Empfehlungen in den Kategorien +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot, und +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot, behandelt werden.
• Bradykardie
  • In den sieben klinischen Studien wurde bei 2,3% der Patienten über Bradykardie und/oder Sinusbradykardie (weniger als 60 Schläge pro Minute) berichtet (alle Grad 1). Diese Ereignisse machten eine Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung bei 0,2% der Patienten erforderlich. Keines dieser Ereignisse führte zum Abbruch der Ceritinib-Behandlung. Die gleichzeitige Anwendung eines mit Bradykardie in Zusammenhang gebrachten Arzneimittels ist sorgfältig abzuwägen. Patienten, die eine symptomatische Bradykardie entwickeln, sind gemäß den Empfehlungen in den Kategorien +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot, und +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot, zu behandeln.
• Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
  • Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis wurde bei mit Ceritinib behandelten Patienten beobachtet. In den sieben klinischen Studien trat bei 2,1% der mit Ceritinib behandelten Patienten eine ILD/Pneumonitis (jeden Grades) auf, Ereignisse von Grad 3 oder 4 wurden bei 1,2% der Patienten berichtet. Diese Ereignisse erforderten bei 1,1% der Patienten eine Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung und führten bei 0,9% der Patienten zum Behandlungsabbruch. Patienten mit pulmonalen Symptomen, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, sollten überwacht werden. Andere potenzielle Ursachen der ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden.
• Hyperglykämie
  • In den sieben klinischen Studien trat bei 9,4% der mit Ceritinib behandelten Patienten eine Hyperglykämie (jeden Grades) auf, Ereignisse von Grad 3 oder 4 wurden bei 5,4% der Patienten berichtet. Diese Ereignisse erforderten bei 1,4% der Patienten eine Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung und führten bei 0,1% der Patienten zum Behandlungsabbruch. Das Hyperglykämierisiko war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Steroidanwendung erhöht. Eine Kontrolle des Nüchternblutzuckers ist vor Beginn der Behandlung mit Ceritinib und regelmäßig danach, wenn klinisch indiziert, erforderlich. Die Behandlung mit antihyperglykämischen Arzneimitteln ist einzuleiten oder zu optimieren, wenn diese indiziert ist.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
  • Hepatotoxizität
    • Fälle von Hepatotoxizität traten bei 1,1% der Patienten auf, die im Rahmen klinischer Studien mit Ceritinib behandelt wurden. Bei 25% der Patienten wurde ein ALT-Wert-Anstieg auf Grad 3 oder 4 beobachtet. Die Mehrzahl der Fälle war durch eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Senkung der Dosis handhabbar. Nur in wenigen Fällen war die Beendigung der Behandlung erforderlich.
    • Zur Überwachung der Patienten sollten vor Behandlungsbeginn sowie alle 2 Wochen während der ersten drei Behandlungsmonate und danach in monatlichen Abständen Leberfunktionstests (ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchgeführt werden. Bei Patienten, die einen Anstieg der Transaminasen entwickeln, sollten die Leberwerte (Transaminasen und Gesamtbilirubin) bei entsprechender klinischer Indikation noch häufiger kontrolliert werden. Bei der Behandlung von Patienten mit starker Leberfunktionsstörung ist besondere Vorsicht geboten und die Dosierung sollte angepasst werden. Die begrenzte Erfahrung bei diesen Patienten zeigte eine Verschlechterung der zugrundeliegenden Erkrankung (hepatische Enzephalopathie) bei zwei von 10 Patienten, die einer Einzeldosis von 750 mg Ceritinib nüchtern ausgesetzt waren. Außer der Studienmedikation könnten andere Faktoren einen Einfluss auf die beobachteten Ereignisse hepatischer Enzephalopathie gehabt haben. Allerdings kann ein Zusammenhang zwischen der Studienmedikation und den Ereignissen nicht vollständig ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
  • Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
    • In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden, Fälle von schwerer, lebensbedrohlicher oder tödlich verlaufender ILD/Pneumonitis beobachtet. In den meisten dieser schweren/lebensbedrohlichen Fällen kam es nach Unterbrechung der Behandlung zu einer Besserung oder zur vollständigen Erholung des Patienten.
    • Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, überwacht werden. Andere potenzielle Ursachen einer ILD/Pneumonitis sind auszuschließen, und Zykadia^{ArgA8-/sup> ist bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis jeglichen Grades diagnostiziert wird, endgültig abzusetzen.}
  • Verlängerung des QT-Intervalls
    • In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden, eine QTc-Verlängerung beobachtet, die mit einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (z. B. Torsade de Pointes) oder plötzlichen Tod assoziiert ist.
    • Bei Patienten mit angeborenem ,Long-QT-Syndrom+ACY-quot, sollte die Anwendung von Zykadia^{ArgA8-/sup> vermieden werden. Die Vorteile und potenziellen Risiken von Ceritinib sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie (weniger als 60 Schläge pro Minute [bpm]), bei Patienten mit vorbestehender QTc-Verlängerung oder einer Prädisposition für QTc-Verlängerungen, bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder Elektrolytstörungen, in Betracht gezogen werden.}
    • Regelmäßige Kontrollen von EKG und Elektrolytstatus (z. B. Kalium) empfehlen sich bei diesen Patienten. Bei Erbrechen, Diarrhö, Dehydratation oder Nierenfunktionsstörung ist, entsprechend der klinischen Indikation, eine Korrektur des Elektrolytstatus vorzunehmen. Bei Patienten mit QTc-Verlängerung auf > 500 ms oder um > 60 ms im Vergleich zu Behandlungsbeginn und Torsade de pointes oder polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder Anzeichen/Symptomen einer schwerwiegenden Arrhythmie ist die Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup> endgültig abzusetzen. Bei Patienten mit einer QTc-Verlängerung auf > 500 ms in mindestens zwei separaten EKGs sollte die Behandlung mit ZykadiaArgA8-/sup> unterbrochen werden, bis das QTc-Intervall auf den Ausgangswert oder auf einen Wert}
  • Bradykardie
    • Asymptomatische Bradykardien (weniger als 60 Schläge pro Minute) wurden bei 21 von 925 Patienten (2,3%), die in klinischen Studien mit Ceritinib behandelt wurden, beobachtet.
    • Die Anwendung von Zykadia^{ArgA8-/sup> in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie Bradykardie verursachen (z. B. Betablocker, Kalziumantagonisten vom Nicht-Dihydropyridin-Typ, Clonidin und Digoxin), sollte so weit wie möglich vermieden werden. Herzfrequenz und Blutdruck sind regelmäßig zu kontrollieren. Kommt es zu einer nicht-lebensbedrohlichen symptomatischen Bradykardie, ist die Behandlung mit ZykadiaArgA8-/sup> zu unterbrechen, bis die Bradykardie asymptomatisch geworden oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute (bpm) angestiegen ist, gleichzeitig ist zu prüfen, welche Begleitmedikation der Patient erhält und ob eine Anpassung der ZykadiaArgA8-/sup>-Dosis erforderlich ist. Im Falle einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist ZykadiaArgA8-/sup> endgültig abzusetzen, es sei denn, es wird eine Begleitmedikation identifiziert, von der bekannt ist, dass sie zu einer Bradykardie oder Hypotonie beiträgt. Ist dies der Fall, sollte die Behandlung mit ZykadiaArgA8-/sup> unterbrochen werden, bis die Bradykardie asymptomatisch geworden oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 bpm angestiegen ist. Wenn die Dosis der Begleitmedikation angepasst oder dieses Arzneimittel ganz abgesetzt werden kann, sollte die Behandlung mit ZykadiaArgA8-/sup> mit einer um 150 mg reduzierten Dosis und unter engmaschiger Kontrolle wieder aufgenommen werden, nachdem die Bradykardie asymptomatisch geworden oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 bpm angestiegen ist.}
  • Gastrointestinale Nebenwirkungen
    • In einer Dosis-Optimierungsstudie traten Diarrhö, Übelkeit oder Erbrechen bei 74,2% der 89 Patienten auf, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Zykadia^{ArgA8-/sup>, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden. Die Mehrzahl waren Ereignisse vom Grad 1 (49,4%). Ein Patient (1,1%) erfuhr eine Diarrhö vom Grad 3. Bei sieben Patienten (7,9%) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von Diarrhö oder Übelkeit erforderlich. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg ZykadiaArgA8-/sup> auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Diarrhö 76%, Übelkeit 50%, Erbrechen 56+ACUAOw- über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 12% berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen (Diarrhö 56%, Übelkeit 45%, Erbrechen 35+ACUAOw- über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 1,1% berichtet).}
    • Bei keinem Patienten war eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Zykadia^{ArgA8-/sup> aufgrund von Diarrhö, Übelkeit oder Erbrechen erforderlich.}
    • Die Patienten sollten überwacht und, in Abhängigkeit von der klinischen Indikation, entsprechend der Standardversorgung einschließlich Antidiarrhoika, Antiemetika oder Flüssigkeitssubstitution behandelt werden. Falls erforderlich, ist die Behandlung zu unterbrechen oder die Dosis zu reduzieren. Wenn es während der Behandlung zum Erbrechen kommt, sollte keine zusätzliche Einnahme erfolgen. Vielmehr sollte der Patient die nächste Dosis wie geplant einnehmen.
  • Hyperglykämie
    • Fälle von Hyperglykämie (aller Schweregrade) wurden bei weniger als 10% der in klinischen Studien mit Ceritinib behandelten Patienten beobachtet. Der Anteil mit Hyperglykämie der Schweregrade 3 - 4 betrug 5,4%. Ein besonders hohes Hyperglykämierisiko wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Anwendung von Steroiden ermittelt.
    • Vor Beginn einer Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup> sollte der Nüchternblutzucker-Wert kontrolliert werden und danach, in Abhängigkeit von der klinischen Indikation, eine regelmäßige Überwachung stattfinden. Gegebenenfalls ist eine antihyperglykämische Behandlung einzuleiten bzw. zu optimieren.}
  • Lipase- und/oder Amylaseerhöhungen
    • In klinischen Studien sind bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden, Erhöhungen der Lipase und/oder Amylase aufgetreten. Die Patienten sind vor Beginn der Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup> und danach, wie klinisch angebracht, hinsichtlich Lipase und Amylaseerhöhungen zu überwachen. Fälle von Pankreatitis wurden bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden, beobachtet.}
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
  • Mittel, die die Plasmakonzentration von Ceritinib erhöhen können
    • Starke CYP3A-Inhibitoren
      • Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 450 mg Ceritinib auf nüchternen Magen mit dem starken CYP3A/P-gp-Inhibitor Ketoconazol (200 mg zweimal täglich für 14 Tage) zu einer Zunahme der AUC_inf- und der C_max-Werte von Ceritinib auf das 2,9- bzw. das 1,2-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Ceritinib. In Simulationen ist die AUC von Ceritinib im Steady-State bei reduzierter Dosis und gleichzeitiger Gabe mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich für 14 Tage) vergleichbar mit der AUC nach alleiniger Gabe von Ceritinib.
      • Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup> vermieden werden. Wenn sich die Kombination von Ceritinib mit starken CYP3A-Inhibitoren (u. a. Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon) nicht vermeiden lässt, ist die Ceritinib-Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren. Dabei ist auf das nächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu runden. Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors ist die Ceritinib-Dosis, die vor der Gabe des starken CYP3A-Inhibitors eingenommen wurde, wieder einzunehmen.}
    • P-gp-Inhibitoren
      • In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Wird Ceritinib zusammen mit P-gp-Inhibitoren angewendet, ist mit einem Anstieg der Ceritinib-Konzentration zu rechnen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit P-gp-Inhibitoren ist daher Vorsicht geboten, und die Patienten sind in diesem Fall sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen.
  • Mittel, die die Plasmakonzentration von Ceritinib vermindern können
    • Starke CYP3A- und P-gp-Induktoren
      • Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen mit dem starken CYP3A/P-gp-Induktor Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) zu einer Abnahme der AUC_inf- und der C_max-Werte von Ceritinib um 70% bzw. 44% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Ceritinib. Die gleichzeitige Anwendung von Ceritinib mit starken CYP3A/P-gp-Induktoren senkt die Plasmakonzentration von Ceritinib. Die Kombination von Ceritinib mit starken CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Dies betrifft u. a. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Bei gleichzeitiger Anwendung mit P-gp-Induktoren ist Vorsicht geboten.
    • Mittel, die den pH-Wert des Magens beeinflussen
      • Ceritinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit auf und wird in vitro mit steigendem pH-Wert schlecht löslich. Magensäure reduzierende Wirkstoffe (z. B. Protonenpumpenhemmer, H₂-Rezeptorantagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Ceritinib beeinflussen und seine Bioverfügbarkeit reduzieren. Die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen mit einem Protonenpumpenhemmer (Esomeprazol) 40 mg täglich über 6 Tage hinweg bei gesunden, nüchternen Probanden reduzierte die AUC von Ceritinib um 76% und die C_max um 79%. Die Arzneimittelinteraktionsstudie wurde entwickelt, um den Einfluss von Protonenpumpenhemmern im schlechtesten Szenario zu beobachten, aber in der klinischen Anwendung scheint der Einfluss des Protonenpumpenhemmers auf die Ceritinib-Exposition weniger ausgeprägt zu sein. Es wurde keine spezielle Studie zur Untersuchung der Auswirkung von Magensäure reduzierenden Wirkstoffen auf die Bioverfügbarkeit von Ceritinib im Steady-State durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Protonenpumpenhemmern ist Vorsicht geboten, da die Ceritinib-Exposition verringert sein könnte. Es gibt keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von H₂-Blockern oder Antazida. Jedoch ist das Risiko einer klinisch relevanten Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ceritinib bei gleichzeitiger Anwendung möglicherweise geringer, wenn H₂-Blocker 10 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Ceritinib-Dosis und wenn Antazida 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Ceritinib-Dosis angewendet werden.
  • Mittel, deren Plasmakonzentration durch Ceritinib beeinflusst werden kann
    • Substrate von CYP3A und CYP2C9
      • In-vitro-Daten zufolge hemmt Ceritinib kompetitiv den Abbau des CYP3A-Substrats Midazolam und des CYP2C9-Substrats Diclofenac. Auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A wurde beobachtet.
      • Ceritinib ist in vivo ein starker CYP3A4-Inhibitor und kann zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP3A metabolisiert werden, führen. Dies kann zu einer erhöhten Serumkonzentration dieser Arzneimittel führen. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Midazolam (ein CYP3A-sensitives Arzneimittel) nach einer 3-wöchigen Behandlung von Patienten mit Ceritinib (Einnahme von 750 mg pro Tag ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme) erhöhte die Midazolam AUC_inf (90 %-KI) um das 5,4-Fache (4,6, 6,3) im Vergleich zu alleinigen Gabe von Midazolam. Die gleichzeitige Anwendung von Ceritinib mit Substraten, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden oder von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind und bekanntermaßen eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Alfuzosin, Amiodarone, Cisaprid, Ciclosporin, Dihydroergot amin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quetiapin, Chinidin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus) sollte vermieden werden. Falls möglich sollten andere Arzneimittel, die weniger sensitiv auf eine CYP3A4-Inhibition reagieren, verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, sollte eine Dosisreduktion der gleichzeitig gegebenen Arzneimittel, die über CYP3A metabolisiert werden und eine geringe therapeutischer Breite haben, in Betracht gezogen werden.
      • Ceritinib ist in vivo ein schwacher CYP2C9-Inhibitor. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Warfarin (ein CYP2C9-sensitives Arzneimittel) nach einer 3-wöchigen Behandlung von Patienten mit Ceritinib (Einnahme von 750 mg pro Tag ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme) erhöhte die S-Warfarin AUC_inf (90%-KI) um 54% (36+ACUAOw- 75%) im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von Warfarin. Die gleichzeitige Anwendung von Ceritinib mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert werden oder mit Substraten von CYP2C9, die bekanntermaßen eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Phenytoin und Warfarin), sollte vermieden werden. Falls dies nicht möglich ist, sollte eine Dosisreduktion der gleichzeitig gegebenen Arzneimittel, die über CYP2C9 metabolisiert werden und eine geringe therapeutischer Breite haben, in Betracht gezogen werden. Wenn eine gleichzeitige Gabe mit Warfarin erforderlich ist, sollte der INR-Wert (International Normalised Ratio) häufiger kontrolliert werden.
    • Substrate von CYP2A6 und CYP2E1
      • In-vitro-Daten zufolge hemmt Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen auch CYP2A6 und CYP2E1. Ceritinib kann daher die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln erhöhen, die überwiegend von den genannten Enzymen abgebaut werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ceritinib mit CYP2A6- und CYP2E1-Substraten ist Vorsicht geboten und die Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen.
      • Ein Risiko für die Induktion anderer PXR-regulierter-Enzyme neben CYP3A4 kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. Die Wirksamkeit gleichzeitig eingenommener oraler Kontrazeptiva kann verringert sein.
  • Mittel, die Substrate von Transportern sind
    • In-vitro-Daten zufolge hemmt Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen weder den apikalen Effluxtransporter MRP2 noch die hepatischen Uptake-Transporter OATP1B1 und OATP1B3, die renalen Uptake-Transporter für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder die Uptake-Transporter für organische Kationen OCT1 und OCT2. Es ist daher unwahrscheinlich, dass als Folge einer Ceritinib-vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen auftreten.
    • Basierend auf In-vitro-Daten kann man davon ausgehen, dass Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen das intestinale P-gp und BCRP hemmt. Deshalb kann Ceritinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die durch diese Proteine transportiert werden, erhöhen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin, Topotecan, Sulfasalazin) und P-gp-Substraten (Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin). Nebenwirkungen sind genau zu beobachten.
  • Pharmakodynamische Wechselwirkungen
    • In klinischen Studien wurde unter Ceritinib eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Ceritinib ist daher bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder eine erhöhte Neigung hierzu besteht, mit Vorsicht anzuwenden, dies gilt auch für Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse I (z. B Chinidin, Procainamid, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid) oder mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern können wie z. B. Domperidon, Droperidol, Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon, Cisaprid und Moxifloxacin. Eine Überwachung des QT-Intervalls ist für den Fall der gleichzeitigen Gabe dieser Arzneimittel angezeigt.
  • Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln/Getränken
    • Zykadia^{ArgA8-/sup> sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Ceritinib ist mit einer Nahrungsaufnahme erhöht.}
    • Bei Patienten, die aufgrund einer gleichzeitig entwickelten Erkrankung nicht in der Lage sind, Zykadia^{ArgA8-/sup> mit einer Mahlzeit einzunehmen, kann ZykadiaArgA8-/sup> als alternativ fortgeführtes Behandlungsschema auf nüchternen Magen eingenommen werden. Dabei sollte mindestens zwei Stunden vor und eine Stunde nach der Einnahme keine Nahrung aufgenommen werden. Patienten sollten nicht zwischen der Nüchtern-Dosierung und der Dosierung zum Essen wechseln. Die Dosierung muss passend eingestellt werden, d. h. bei Patienten, die mit 450 mg beziehungsweise 300 mg mit einer Mahlzeit behandelt wurden, sollte die Dosierung auf 750 mg beziehungsweise 450 mg auf nüchternen Magen erhöht werden.}
    • Bei Patienten, die mit 150 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, sollte die Behandlung beendet werden. Für weiterführende Empfehlungen zur Dosismodifikation und Behandlungsempfehlungen für den Fall von Nebenwirkungen, bitte Tabelle 1 in der Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot, beachten. Die maximal zulässige Dosierung bei Einnahme auf nüchternen Magen beträgt 750 mg.
    • Die Patienten sind anzuweisen, Grapefruits und Grapefruitsaft zu meiden, da dies zu einer Hemmung von CYP3A in der Darmwand führen und die Bioverfügbarkeit von Ceritinib erhöhen würde.
• Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
  • Zykadia^{ArgA8-/sup> hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen während der Behandlung ist Vorsicht geboten, da bei den Patienten Müdigkeit oder Sehstörungen auftreten können.}
• Überdosierung
  • Es liegen keine Erfahrungsberichte über Fälle von Überdosierung beim Menschen vor. Bei Überdosierungen sollten immer allgemeine supportive Maßnahmen eingeleitet werden.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

• Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
  • Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup> eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.}
• Schwangerschaft
  • Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ceritinib bei Schwangeren vor.
  • Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor.
  • Zykadia^{ArgA8-/sup> darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Ceritinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.}
• Fertilität
  • Es ist nicht bekannt, ob Zykadia^{ArgA8-/sup> bei Männern oder Frauen Infertilität verursachen kann.}

Stillzeithinweise

• Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Zykadia^{ArgA8-/sup> verzichtet werden soll/die Behandlung mit ZykadiaArgA8-/sup> zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.}

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Ceritinib