Zepatier 50mg/100mg Fta (28 St)

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Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Elbasvir
• Überempfindlichkeit gegen Grazoprevir
• Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
• gleichzeitige Anwendung mit Inhibitoren des organischen Anionen-Transportpolypeptids 1B (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B, OATP1B), wie z. B.
  • Rifampicin
  • Atazanavir
  • Darunavir
  • Lopinavir
  • Saquinavir
  • Tipranavir
  • Cobicistat
  • Ciclosporin
• gleichzeitige Anwendung mit Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) oder P-Glykoprotein (P-gp), wie
  • Efavirenz
  • Phenytoin
  • Carbamazepin
  • Bosentan
  • Etravirin
  • Modafinil
  • Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Art der Anwendung

• Einnahme der Filmtabletten unzerkaut mit oder ohne Nahrung

Dosierung

• Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen
  • Beginn und Überwachung der Behandlung nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C
  • 1 Tablette (50 mg Elbasvir und 100 mg Grazoprevir) 1mal / Tag
  • empfohlene Therapie für die Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Infektion bei Patienten mit bzw. ohne kompensierte Zirrhose (nur Child-Pugh A)
    • HCV-Genotyp 1a
      • Anwendung über 12 Wochen
      • Behandlung über 16 Wochen plus Ribavirin zur Senkung des Risikos eines Therapieversagens sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast > 800.000 IE / ml und/oder dem Vorliegen bestimmter NS5A-RAVs, die die Elbasvir-Aktivität um mind. den Faktor 5 verringern
        • in den klinischen Studien wurde Ribavirin gewichtsadaptiert dosiert (< 66 kg = 800 mg / Tag, 66 - 80 kg = 1.000 mg / Tag, 81 - 105 kg = 1.200 mg /Tag, > 105 kg = 1.400 mg / Tag) und die Tagesdosis auf zwei Dosen verteilt, die zusammen mit Nahrung eingenommen wurden
    • HCV-Genotyp 1b
      • Anwendung über 12 Wochen
    • HCV-Genotyp 4
      • Anwendung über 12 Wochen
      • Behandlung über 16 Wochen plus Ribavirin zur Senkung des Risikos eines Therapieversagens sollte bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast > 800.000 IE / ml in Betracht gezogen werden
        • in den klinischen Studien wurde Ribavirin gewichtsadaptiert dosiert (< 66 kg = 800 mg / Tag, 66 - 80 kg = 1.000 mg / Tag, 81 - 105 kg = 1.200 mg /Tag, > 105 kg = 1.400 mg / Tag) und die Tagesdosis auf zwei Dosen verteilt, die zusammen mit Nahrung eingenommen wurden
  • konkrete Dosierungsanweisungen zu Ribavirin, u. a. zu Dosisanpassungen, s. entsprechende Fachinformation zu Ribavirin
  • Vorgehen bei Erbrechen
    • Erbrechen innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme der Dosis: 1 weitere Tablette spätestens 8 Stunden vor Gabe der nächsten Dosis einnehmen
    • Erbrechen später als 4 Stunden nach Einnahme der Dosis: keine weitere Dosis erforderlich
  • Vorgehen bei Versäumnis einer Dosis
    • AJg-lt, 16 Stunden seit der üblichen Einnahme: Einnahme so bald wie möglich nachholen, nächste Dosis
      zum vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen
    • AJg-gt, 16 Stunden seit der üblichen Einnahme: versäumte Dosis NICHT einnehmen, sondern die nächste Dosis gemäß des vorgesehenen Dosierungsplans einnehmen
    • keine doppelte Dosis einnehmen
  • ältere Patienten
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • Nierenfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz (End Stage Renal Disease [ESRD])
    • leichte, mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung erforderlich
    • Patienten mit Hämodialyse- oder Peritonealdialysepflicht: keine Dosisanpassung erforderlich
  • Leberfunktionsstörung
    • leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A): keine Dosisanpassung erforderlich
    • mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C): kontraindiziert
    • Sicherheit und Wirksamkeit bei Lebertransplantatempfängern bisher noch nicht erwiesen
  • Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen (keine Daten)

Indikation

• Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verminderter Appetit
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
    • Angst
    • Depression
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit
    • Diarrh+APY
    • Obstipation
    • Schmerzen im Oberbauch
    • abdominale Schmerzen
    • Mundtrockenheit
    • Erbrechen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pruritus
    • Alopezie
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Arthralgie
    • Myalgie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ermüdung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Asthenie
    • Reizbarkeit
• Laborwerte
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • ALT (U/l) 5,1 - 10,0 × Obere Normalgrenze gemäß des Prüflabors (ONG) (Grad 3)
    • ALT (U/l) > 10,0 × ONG (Grad 4)
    • Gesamt-Bilirubin (mg/dl) 2,6 - 5,0 × ONG (Grad 3)
    • Gesamt-Bilirubin (mg/dl) > 5,0 × ONG (Grad 4)

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Allgemein
  • Behandlung sollte nur von Ärzten begonnen und überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C haben
• ALT-Erhöhungen
  • Rate an späten ALT-Erhöhungen unter der Behandlung steht in direktem Zusammenhang zur Plasmaexposition gegenüber Grazoprevir
  • in klinischen Studien zu Elbasvir/Grazoprevir mit oder ohne Ribavirin wurde bei < 1 % der Patienten eine ALT-Erhöhung ausgehend von den Normalwerten um mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG) beobachtet
  • höhere Raten an späten ALT-Erhöhungen traten bei Frauen (2 % [11/652]), Asiaten (2 % [4/165]) und Patienten im Alter von >/= 65 Jahren (2 % [3/187]) auf
    • späten ALT-Erhöhungen fanden sich im Allgemeinen in oder nach Behandlungswoche 8
  • Laboruntersuchungen zur Leberfunktion sind vor der Therapie, in Behandlungswoche 8 sowie bei klinischer Indikation durchzuführen
  • bei Patienten, die 16 Wochen lang behandelt werden, ist eine weitere Laboruntersuchung der Leberfunktion in Behandlungswoche 12 durchzuführen
  • Patienten sind anzuweisen, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, falls Müdigkeit, Schwächegefühl, Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen, Gelbsucht oder Stuhlverfärbung auftreten
  • ein Absetzen ist in Betracht zu ziehen, wenn die ALT-Spiegel nachweislich das 10-Fache der ONG überschreiten
  • Arzneimittel absetzen, wenn eine ALT-Erhöhung mit Zeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oder Erhöhungen von konjugiertem Bilirubin, alkalischer Phosphatase oder der International Normalised Ratio (INR) einhergeht
• Genotypspezifische Aktivität
  • Wirksamkeit ist bei den HCV-Genotypen 2, 3, 5 und 6 nicht gezeigt worden
  • Anwendung wird bei mit diesen Genotypen infizierten Patienten nicht empfohlen
• Behandlung nach Therapieversagen
  • Wirksamkeit bei Patienten mit einer bereits vorangegangenen Behandlung mit Elbasvir in Kombination mit Grazoprevir oder anderen Arzneimitteln derselben Arzneimittelklasse (NS5A- oder NS3/4A-Hemmer, mit Ausnahme von Telaprevir, Simeprevir, Boceprevir) ist nicht gezeigt worden
• Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
  • gleichzeitige Anwendung mit OATP1B-Inhibitoren ist kontraindiziert, da sie zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Grazoprevir führen kann
  • gleichzeitige Anwendung mit Induktoren von CYP3A oder P-gp ist kontraindiziert, da sie zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führen kann
  • gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Konzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir und wird nicht empfohlen
• HCV/HBV(Hepatitis-B-Virus)-Koinfektion
  • während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet
    • manche dieser Fälle waren tödlich
  • Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden
  • HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden
• Anwendung bei Patienten mit Diabetes
  • bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen
  • zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie - insbes. in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen
  • b. Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Medikation vorzunehmen
  • der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden
• Kinder und Jugendliche
  • bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren nicht empfohlen
  • Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Population nicht erwiesen

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• nur anwenden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vorliegend
• tierexperimentelle Studien
  • in Hinblick auf die Reproduktionstoxizität deuten tierexperimentelle Studien nicht auf schädigende Wirkungen hin
  • nicht immer prädiktiv für Reaktionen beim Menschen
• wird das Arzneimittel gleichzeitig mit Ribavirin angewendet, so gelten auch für die Kombinationstherapie die Informationen zu Ribavirin bezüglich Empfängnisverhütung, Schwangerschaftstests, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität (zu weiteren Informationen siehe Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel)
• Frauen im gebärfähigen Alter/ Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
  • wird das Arzneimittel in Kombination mit Ribavirin angewendet, müssen Frauen im gebärfähigen Alter oder ihre männlichen Partner während der Behandlung sowie eine gewisse Zeit über die Beendigung der Therapie hinaus, eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
• Fertilität
  • keine Daten zur Wirkung von Elbasvir und Grazoprevir auf die Fertilität beim Menschen vorliegend
  • tierexperimentelle Studien
    • deuten nicht darauf hin, dass eine Elbasvir- und Grazoprevir-Exposition, die höher ist als die Exposition unter der beim Menschen empfohlenen klinischen Dosis, eine schädigende Wirkung auf die Fertilität hat

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens einer Therapie für die stillende Frau ist zu entscheiden, ob abgestillt oder die Behandlung abgesetzt bzw. auf die Behandlung verzichtet wird
• nicht bekannt, ob Elbasvir oder Grazoprevir und ihre Metaboliten in die Muttermilch übergehen
• verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik bei Tieren haben gezeigt, dass Elbasvir und Grazoprevir in die Milch übergehen

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Elbasvir/Grazoprevir