Zelboraf 240mg (56 St)

Hersteller Roche Pharma AG
Wirkstoff Vemurafenib
Wirkstoff Menge 240 mg
ATC Code L01XE15
Preis 1454,77 €
Menge 56 St
Darreichung (DAR) FTA
Norm Keine Angabe
Zelboraf 240mg (56 St)

Medikamente Prospekt

Vemurafenib240mg
(H)Croscarmellose, NatriumsalzHilfsstoff
(H)Eisen (III) oxidHilfsstoff
(H)HyproloseHilfsstoff
(H)Macrogol 3350Hilfsstoff
(H)Magnesium stearatHilfsstoff
(H)Poly(vinylalkohol)Hilfsstoff
(H)Silicium dioxid, hochdispersHilfsstoff
(H)TalkumHilfsstoff
(H)Titan dioxidHilfsstoff
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Vemurafenib - peroral

  • Überempfindlichkeit gegen Vemurafenib

Art der Anwendung



  • Tabletten müssen als Ganzes und mit Wasser geschluckt werden
  • Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden
  • erste Dosis muss morgens eingenommen werden, die zweite Dosis abends, ungefähr 12 Stunden später
  • jede Dosis muss morgens/abends auf die gleiche Weise, d.h. entweder zu oder zwischen den Mahlzeiten, eingenommen werden

Dosierung



  • Behandlung von BRAF-V600 Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom
    • 4 Tabletten (960 mg) 2mal / Tag (Tagesgesamtdosis von 1920 mg)
    • Behandlungsdauer: bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizitäten
    • vergessene Dosen
      • vergessene Dosis kann bis zu 4 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden, um das zweimal tägliche Einnahmeschema beizubehalten
      • zwei Dosen nicht zeitgleich einnehmen
    • Erbrechen
      • bei Erbrechen nach Gabe von Vemurafenib keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern Behandlung wie gewohnt fortsetzen
    • Dosisanpassungen
      • Dosisanpassungen auf < 480 mg 2mal / Tag nicht empfohlen
      • falls Patient ein kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) entwickelt, Behandlung ohne Veränderung der Vemurafenib-Dosis fortführen
      • Dosisanpassung, basierend auf dem Grad der Nebenwirkungen (Intensität klinischer Nebenwirkungen klassifiziert durch Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE))
        • Grad 1 oder Grad 2 (tolerierbar)
          • Vemurafenib-Dosierung von 960 mg 2mal / Tag beibehalten
        • Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad 3
          • erstes Auftreten von Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen
            • Unterbrechung der Behandlung bis Grad 0 - 1 vorliegt
            • Wiederaufnahme der Dosierung mit 720 mg 2mal / Tag (oder 480 mg 2mal / Tag, wenn Dosis bereits reduziert wurde)
          • zweites Auftreten von Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen oder bei Fortbestehen nach Behandlungsunterbrechung
            • Unterbrechung der Behandlung bis Grad 0 - 1 vorliegt
            • Wiederaufnahme der Dosierung mit 480 mg 2mal / Tag (oder dauerhaftes Abbrechen, wenn Dosis bereits auf 480 mg 2mal / Tag reduziert wurde)
          • drittes Auftreten von Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen oder Fortbestehen nach der zweiten Dosisreduktion
            • Behandlung dauerhaft abbrechen
        • Grad 4
          • erstes Auftreten von Grad 4 Nebenwirkungen
            • Behandlung dauerhaft abbrechen oder unterbrechen bis Grad 0 - 1 vorliegt
            • Wiederaufnahme der Dosierung mit 480 mg 2mal / Tag (oder dauerhaftes Abbrechen, wenn Dosis bereits auf 480 mg 2mal / Tag reduziert wurde)
          • zweites Auftreten von Grad 4 Nebenwirkungen oder Fortbestehen von Grad 4 Nebenwirkungen nach der ersten Dosisreduktion
            • Behandlung dauerhaft abbrechen
      • Dosisanpassung, basierend auf dem QT-Intervall
        • QTc > 500ms (Ausgangswert)
          • Behandlung nicht empfohlen
        • Anstieg der QTc einerseits auf > 500 ms und andererseits Abweichung von > 60 ms zu den Werten vor der Behandlung
          • Behandlung dauerhaft abbrechen
        • erstes Auftreten von QTc > 500ms während der Behandlung und Fortbestehen der Abweichung von < 60 ms zu den Werten vor der Behandlung
          • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis QTc unter 500 ms sinkt
          • Wiederaufnahme der Dosierung mit 720 mg 2mal / Tag (oder 480 mg 2mal / Tag, wenn Dosis bereits reduziert wurde)
        • zweites Auftreten von QTc > 500 ms während der Behandlung und Fortbestehen der Abweichung von < 60 ms zu den Werten vor der Behandlung
          • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis QTc unter 500 ms sinkt
          • Wiederaufnahme der Dosierung mit 480 mg 2mal / Tag (oder dauerhaftes Abbrechen, wenn Dosis bereits auf 480 mg 2mal / Tag reduziert wurde)
        • drittes Auftreten von QTc > 500 ms während der Behandlung und Fortbestehen der Abweichung von < 60 ms zu den Werten vor der Behandlung
          • Behandlung dauerhaft abbrechen

Dosisanpassungen

  • Ältere Patienten (> 65 Jahre)
    • keine spezielle Dosisanpassung erforderlich
  • Nierenfunktionsstörungen
    • begrenzte Daten vorhanden
    • schwere Nierenfunktionsstörungen
      • Risiko einer erhöhten Exposition nicht ausgeschlossen
      • Patienten engmaschig überwachen
  • Leberfunktionsstörungen
    • begrenzte Daten vorhanden
    • mittlere bis schwere Leberfunktionsstörungen
      • erhöhte Exposition möglich
      • Patienten engmaschig überwachen
  • Kinder und Jugendliche
    • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen
  • Nicht-kaukasische Patienten
    • Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht erwiesen

Indikation



  • Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRAF-V600 Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Vemurafenib - peroral

  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Follikulitis
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)
      • seborrhoische Keratose
      • Hautpapillom
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Basalzellkarzinom (ein Kausalzusammenhang zwischen dem Arzneimittel und dem unerwünschten Ereignis stellt zumindest eine denkbare Möglichkeit dar)
      • neue primäre Melanome
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • nicht-cuSCC (lt. Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien, ein Kausalzusammenhang zwischen dem Arzneimittel und dem unerwünschten Ereignis stellt zumindest eine denkbare Möglichkeit dar)
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Chronische myelomonozytäre Leukämie (lt. Erfahrungen nach der Markteinführung)
        • Fortschreiten einer vorbestehenden chronischen myelomonozytären Leukämie mit NRAS-Mutation
      • Adenokarzinom des Pankreas
        • Fortschreiten eines vorbestehenden Adenokarzinoms des Pankreas mit KRAS Mutation
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Neutropenie
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Sarkoidose (lt. Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien sowie Erfahrungen nach der Markteinführung)
        • betraf hauptsächlich Haut, Lunge und Augen
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • verminderter Appetit
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Kopfschmerzen
      • Dysgeusie
      • Schwindelgefühl
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Lähmung des Nervus facialis
      • periphere Neuropathie
  • Augenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Uveitis
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • retinaler Venenverschluss
      • Iridozyklitis
  • Gefäßerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Vaskulitis
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Husten
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Diarrh+APY
      • Erbrechen
      • Übelkeit
      • Obstipation
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pankreatitis (lt. Erfahrungen nach der Markteinführung)
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • Leberschaden (lt. Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien sowie Erfahrungen nach der Markteinführung)
      • definiert als folgende Abweichung der Laborwerte:
        • AJg-gt,/= 5 x ULN ALT
        • AJg-gt,/= 2 x ULN ALP (ohne eine andere Ursache für eine ALP-Erhöhung)
        • AJg-gt,/= 3 x ULN ALT mit gleichzeitiger Erhöhung der Bilirubinkonzentration > 2 x ULN
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Lichtempfindlichkeitsreaktionen
      • aktinische Keratose
      • Ausschlag
      • makulopapulöser Ausschlag
      • papulöser Ausschlag
      • Pruritus
      • Hyperkeratose
      • Erythem
      • Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
      • Alopezie
      • trockene Haut
      • Sonnenbrand
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • papulöser Ausschlag
      • Pannikulitis (einschließl. Erythema nodosum)
      • Keratosis pilaris
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Toxische epidermale Nekrolyse
        • schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen
          • sind in Verbindung mit Vemurafenib berichtet worden
            • einschließlich Anaphylaxie
          • können einschließen
            • Stevens-Johnson-Syndrom
            • generalisierten Ausschlag
            • Erythem
            • Hypotonie
      • Stevens-Johnson-Syndrom
        • in der klinischen Pivotalstudie wurden bei Patienten unter Vemurafenib-Behandlung schwere dermatologische Reaktionen berichtet, einschließlich
          • seltener Fälle des Stevens-Johnson-Syndroms
          • toxische epidermale Nekrolyse
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (lt. Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien sowie Erfahrungen nach der Markteinführung)
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Arthralgie
      • Myalgie
      • Schmerzen in den Extremitäten
      • Schmerzen des Bewegungsapparates
      • Rückenschmerzen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Arthritis
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Fibromatose der Plantarfaszie (Morbus Ledderhose) (lt. Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien sowie Erfahrungen nach der Markteinführung)
      • Dupuytren-Kontraktur (lt. Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien sowie Erfahrungen nach der Markteinführung)
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • akute interstitielle Nephritis (lt. Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien sowie Erfahrungen nach der Markteinführung)
        • unter Anwendung von Vemurafenib wurden Fälle von Nierenschäden berichtet, die von einer Erhöhung der Kreatininwerte bis zu akuter interstitieller Nephritis und akuter tubulärer Nekrose reichten
        • einige Fälle traten in Zusammenhang mit Dehydratation auf
        • die Erhöhung der SerumKreatininwerte war meistens leicht (> 1 - 1,5 x ULN) bis mäßig (> 1,5 - 3 x ULN) und eine Reversibilität wurde beobachtet
      • akute tubuläre Nekrose (lt. Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien sowie Erfahrungen nach der Markteinführung)
        • unter Anwendung von Vemurafenib wurden Fälle von Nierenschäden berichtet, die von einer Erhöhung der Kreatininwerte bis zu akuter interstitieller Nephritis und akuter tubulärer Nekrose reichten
        • einige Fälle traten in Zusammenhang mit Dehydratation auf
        • die Erhöhung der SerumKreatininwerte war meistens leicht (> 1 - 1,5 x ULN) bis mäßig (> 1,5 - 3 x ULN) und eine Reversibilität wurde beobachtet
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Abgeschlagenheit
      • Pyrexie
      • periphere +ANY-deme
      • Asthenie
  • Untersuchungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Anstieg der ALT
        • häufig: Grad-3-Abweichung vom Ausgangswert (lt. klinischer Phase-III-Studie)
      • Anstieg der alkalischen Phosphatase
        • häufig: Grad-3-Abweichung vom Ausgangswert (lt. klinischer Phase-III-Studie)
      • Anstieg der AST
        • gelegentlich: Grad-3- oder -4-Abweichung vom Ausgangswert (lt. klinischer Phase-III-Studie)
      • gamma-GT-Anstieg
        • sehr häufig: Grad-3- oder -4-Abweichung vom Ausgangswert (lt. klinischer Phase-III-Studie)
      • Anstieg des Bilirubins
        • häufig: Grad-3-Abweichung vom Ausgangswert (lt. klinischer Phase-III-Studie)
      • Gewichtsabnahme
      • QT-Verlängerung
      • erhöhte Kreatininwerte im Blut (lt. Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien sowie Erfahrungen nach der Markteinführung)
        • unter Anwendung von Vemurafenib wurden Fälle von Nierenschäden berichtet, darunter
          • Erhöhung der Kreatininwerte
          • akute interstitielle Nephritis
          • akute tubuläre Nekrose
        • einige Fälle traten in Zusammenhang mit Dehydratation auf
        • die Erhöhung der Serum-Kreatininwerte war meistens leicht (> 1 - 1,5 x ULN) bis mäßig (> 1,5 - 3 x ULN) und eine Reversibilität wurde beobachtet
  • Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Potenzierung von Strahlenschäden (lt. Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien sowie Erfahrungen nach der Markteinführung)
        • Fälle, die berichtet wurden, beinhalten
          • Recall-Phänomene
          • Hautschädigung durch Strahlen
          • strahlenbedingte Pneumonitis
          • Strahlenösophagitis
          • strahlenbedingte Proktitis
          • strahlenbedingte Hepatitis
          • Strahlenzystitis
          • Strahlennekrose
  • Besondere Patientengruppen
    • Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
      • Nebenwirkungen, einschließlich cuSCC, verminderter Appetit und kardiale Störungen können häufiger auftreten
    • Kinder und Jugendliche
      • Sicherheit von Vemurafenib ist nicht erwiesen
      • in einer klinischen Studie mit sechs jugendlichen Patienten wurden keine neuen Beobachtungen bezüglich der Sicherheit gemacht
    • Geschlecht
      • Grad-3-Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Vemurafenib häufiger bei Frauen als bei Männern berichtet wurden, waren Ausschlag, Arthralgie und Lichtempfindlichkeit

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Vemurafenib - peroral

  • Behandlung mit Vemurafenib soll von einem qualifizierten, in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden
  • vor der Anwendung von Vemurafenib
    • bei Patienten muss ein durch einen validierten Test bestätigter BRAF-V600 Mutation-positiver Tumorstatus vorliegen
    • Wirksamkeit und Sicherheit von Vemurafenib wurde bei Patienten mit Tumoren, die BRAF-V600 nicht-E Mutationen exprimieren, nicht ausreichend untersucht
    • Vemurafenib soll bei Patienten mit malignem Melanom vom BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden
  • Überempfindlichkeitsreaktionen
    • schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet (u.a. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom, generalisierter Ausschlag, Erythem, Hypotonie)
    • bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen: Behandlung soll dauerhaft abgebrochen werden
  • dermatologische Reaktionen
    • schwere dermatologische Reaktionen beobachtet, einschließlich seltener Fälle des Stevens-Johnson-Syndroms und toxische epidermale Nekrolyse
    • nach Markteinführung wurden unter Anwendung von Vemurafenib Fälle von Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet
    • bei Patienten mit schwerer dermatologischer Nebenwirkung: Behandlung soll dauerhaft abgebrochen werden
  • Potenzierung von Strahlenschäden
    • bei Patienten, die vor, während oder unmittelbar nach der Behandlung mit Vemurafenib eine Strahlentherapie erhielten
      • Fälle von Radiation-Recall und Strahlensensibilisierung berichtet
      • die meisten Fälle betrafen die Haut, aber einige Fälle mit Beteiligung viszeraler Organe hatten tödlichen Verlauf
    • Vemurafenib sollte bei gleichzeitiger oder sequenzieller Strahlentherapie mit Vorsicht angewendet werden
  • QT-Verlängerung
    • expositionsabhängige QT-Verlängerung in klinischen Studien beobachtet
      • erhöhtes Risiko ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes
    • Behandlung mit Vemurafenib nicht empfohlen bei Patienten
      • mit nicht behebbaren Störungen des Elektrolythaushalts (einschließlich Magnesium)
      • mit Long-QT-Syndrom
      • die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern
    • Elektrokardiogramm (EKG) und Elektrolyte (einschließl. Magnesium) bei allen Patienten überwachen
      • vor einer Behandlung mit Vemurafenib
      • nach einem Monat der Behandlung
      • nach einer Dosisänderung
      • während der ersten 3 Behandlungsmonate weitere monatliche Überwachungen
        • insbesondere bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung
      • danach alle 3 Monate oder je nach klinischer Indikation öfter
    • bei Patienten mit einer QTc > 500 Millisekunden (ms) wird ein Behandlungsbeginn mit Vemurafenib nicht empfohlen
    • falls die QTc während der Behandlung 500 ms übersteigt
      • Behandlung mit Vemurafenib vorübergehend unterbrechen
      • Störungen des Elektrolythaushalts (einschließlich Magnesium) korrigieren
      • kardiale Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (wie z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrollieren
      • sobald die QTc unter 500 ms sinkt, Behandlung mit einer niedrigeren Dosis (siehe Dosierung) wieder aufnehmen
    • dauerhafter Abbruch der Vemurafenib-Behandlung wird empfohlen, wenn die QTc sowohl auf Werte > 500 ms steigt als auch > 60 ms von den Werten vor der Behandlung abweicht
  • ophthalmologische Reaktionen
    • schwere ophthalmologische Reaktionen, einschließlich Uveitis, Iritis und retinaler Venenverschluss beobachtet
    • Patienten routinemäßig auf ophthalmologische Reaktionen überwachen
  • kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)
    • Fälle von cuSCC beobachtet (darunter solche, die als Keratoakanthom oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp klassifiziert werden)
    • bei allen Patienten vor Beginn der Therapie eine dermatologische Untersuchung durchführen, im Verlauf der Behandlung routinemäßig überwachen
    • jede verdächtige Hautläsion operativ entfernen, sollte zur dermatopathologischen Untersuchung eingeschickt und nach lokalem Pflegestandard behandelt werden
    • verschreibender Arzt soll Patienten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung monatlich auf cuSCC untersuchen
    • Patienten, die cuSCC entwickeln
      • empfohlen, die Behandlung ohne Dosisanpassung fortzuführen
    • Überwachung soll nach Beendigung der Behandlung mit Vemurafenib noch 6 Monate oder bis zur Einleitung einer anderen anti-neoplastischen Therapie fortgeführt werden
    • Patienten sollen angewiesen werden, ihre Ärzte über das Auftreten jeglicher Hautveränderungen zu informieren
  • nicht-kutanes Plattenepithelkarzinom (nicht-cuSCC)
    • keine Fälle von nicht-cuSCC in Studien beobachtet worden
    • Kopf- und Halsuntersuchung des Patienten, die mind. eine visuelle Überprüfung der Mundschleimhaut und das Abtasten der Lymphknoten beinhaltet
      • vor Behandlungsbeginn
      • alle 3 Monate im Verlauf der Behandlung
    • Computertomographie (CT) des Thorax/Brustkorbs
      • vor der Behandlung
      • alle 6 Monate im Verlauf der Behandlung
    • anale Untersuchungen und Untersuchungen des Beckens (bei Frauen)
      • vor und bei Beendigung der Behandlung oder wenn klinisch indiziert
    • nach Beendigung der Behandlung mit Vemurafenib
      • Überwachung auf nicht-cuSCC soll bis zu 6 Monate oder bis zur Einleitung einer anderen anti-neoplastischen Therapie fortgesetzt werden
  • neue primäre Melanome
    • in klinischen Studien neue Fälle von primären Melanomen beobachtet
    • wurden durch Exzision behandelt, Patienten setzten die Behandlung ohne Dosisanpassung fort
    • Überwachung auf Hautläsionen soll, wie weiter oben für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben, erfolgen
  • andere Tumore
    • Vemurafenib kann aufgrund seines Wirkmechanismus eine Progression von Krebserkrankungen verursachen, die mit RAS-Mutationen in Verbindung stehen
    • bei Patienten mit vorheriger oder gleichzeitig bestehender Krebserkrankung, die mit einer RAS-Mutation in Verbindung steht, müssen Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Vemurafenib sorgfältig abgewogen werden
  • Pankreatitis
    • bei mit Vemurafenib behandelten Patienten wurde von Pankreatitis berichtet
    • ungeklärte Abdominalschmerzen sollten daher umgehend untersucht werden (einschließl. Messung von Amylase und Lipase im Serum)
    • Patienten, die die Behandlung mit Vemurafenib nach einer Pankreatitis wieder aufnehmen, engmaschig überwachen
  • Leberschädigung
    • unter Behandlung mit Vemurafenib wurden Leberschäden, darunter Fälle von schweren Leberschäden, berichtet
    • Kontrolle der Leberenzyme (Transaminasen und alkalische Phosphatase) und Bilirubin
      • vor Behandlungsbeginn
      • während der Behandlung jeden Monat
      • oder je nach klinischer Indikation
    • auffällige Laborwerte
      • sollen durch Dosisreduktion, Behandlungsunterbrechung oder Behandlungsabbruch behandelt werden
  • Nierenschäden
    • unter Anwendung von Vemurafenib wurden Nierenschäden berichtet, die von Erhöhungen der Serum-Kreatininwerte bis zu akuter interstitieller Nephritis und akuter tubulärer Nekrose reichten
    • Serum-Kreatininwerte sollen vor Behandlungsbeginn gemessen und während der Behandlung, je nach klinischer Indikation, überwacht werden
  • Leberfunktionsstörung
    • keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
    • Patienten mit durch Lebermetastasen bedingter leichter Leberfunktionsstörung ohne Hyperbilirubinämie
      • können nach den allgemeinen Empfehlungen überwacht werden
    • Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung
      • nur sehr begrenzte Daten vorhanden
      • können eine erhöhte Exposition haben
      • engmaschige Überwachung insbesondere nach den ersten Behandlungswochen erforderlich, da eine Akkumulation über einen verlängerten Zeitraum (mehrere Wochen) auftreten kann
      • zusätzlich jeden Monat Überwachung mittels EKG während der ersten 3 Monate empfohlen
  • Nierenfunktionsstörung
    • keine Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung notwendig
    • Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
      • nur begrenzte Daten, Anwendung mit Vorsicht
      • engmaschige Überwachung
  • Lichtempfindlichkeit
    • leichte bis schwere Lichtempfindlichkeit beobachtet
    • während der Einnahme Sonnenexposition vermeiden
    • Patienten sollen schützende Kleidung tragen und eine Sonnencreme mit hohem UVA/ UVB-Lichtschutzfaktor sowie einen Lippenschutz (Lichtschutzfaktor >/= 30) verwenden, um sich im Freien gegen Sonnenbrand zu schützen
    • bei Grad 2 (nicht tolerierbarer) oder höherer Lichtempfindlichkeit
      • Dosisanpassungen empfohlen
  • Dupuytren-Kontraktur und Fibromatose der Plantarfaszie (Morbus Ledderhose)
    • unter Anwendung von Vemurafenib Auftreten von Dupuytren-Kontraktur und Fibromatose der Plantarfaszie (Morbus Ledderhose) berichtet
      • handelte sich mehrheitlich um leichte bis mittelschwere Fälle, jedoch wurden auch schwere, bis hin zur Behinderung führende Verlaufsformen der Dupuytren-Kontraktur berichtet
    • Ereignisse sind durch Dosisreduktion, Therapieunterbrechung oder Absetzen der Therapie zu behandeln
  • Wirkungen von Vemurafenib auf andere Arzneimittel
    • Vemurafenib kann Plasmaverfügbarkeit von vorwiegend über CYP1A2 metabolisierten Arzneimitteln erhöhen und Plasmaverfügbarkeit von vorwiegend über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln, einschließlich oraler Kontrazeptiva, verringern
    • Dosisanpassungen für vorwiegend über CYP1A2 oder CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel sollen auf Grundlage der jeweiligen
      therapeutischen Fenster vor der gleichzeitigen Behandlung mit Vemurafenib in Betracht gezogen werden
    • Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe von Vemurafenib und Warfarin
      • zusätzliches INR (International Normalized Ratio )-Monitoring erwägen
    • Vemurafenib kann Plasmaverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die zu den P-gp-Substraten gehören
      • Vorsicht geboten
      • Dosisreduktion und/oder zusätzliche Überwachung der Blutspiegel von Arzneimitteln in Erwägung ziehen, die P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind (z.B. Digoxin, Dabigatranetexilat, Aliskiren), wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Vemurafenib angewendet werden
  • Wirkungen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf Vemurafenib
    • Pharmakokinetik von Vemurafenib kann durch Arzneimittel, die P-Glykoprotein (P-gp) inhibieren oder beeinflussen, beeinträchtigt werden (z.B. Verapamil, Clarithromycin, Cyclosporin, Ritonavir, Chinidin, Dronedaron, Amiodaron, Itraconazol, Ranolazin)
    • gleichzeitige Gabe potenter Induktoren von P-gp, der Glucuronidierung, von CYP- 3A4 (insbesondere Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut [Hypericin])
      • soll nach Möglichkeit vermieden werden
      • alternative Behandlung mit weniger induzierendem Potenzial soll zur Erhaltung der Wirksamkeit von Vemurafenib in Betracht gezogen werden
  • Gleichzeitige Anwendung mit Ipilimumab
    • in Phase-I-Studie bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und Vemurafenib (960 mg 2mal / Tag oder 720 mg 2mal / Tag) asymptomatische Erhöhungen 3. Grades von Transaminasen (ALT/AST > 5 x ULN) und Bilirubin (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) berichtet
    • basierend auf diesen vorläufigen Daten gleichzeitige Anwendung von Ipilimumab und Vemurafenib nicht empfohlen

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Vemurafenib - peroral

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Vemurafenib - peroral

  • Vemurafenib soll von schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter wiegt das mögliche Risiko für den Fötus auf
  • keine Daten zur Anwendung von Vemurafenib bei Schwangeren
  • tierexperimentelle Studien
    • Vemurafenib zeigte an Rattenembryonen/-föten oder an Kaninchenembryonen/-föten keinen Hinweis für Teratogenität
    • Plazentagängigkeit von Vemurafenib nachgewiesen
  • Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mind. 6 Monate nach der Behandlung eine effektive Kontrazeption anwenden
    • Vemurafenib kann die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringern
  • Fertilität
    • keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Bewertung der Wirkung von Vemurafenib auf die Fertilität durchgeführt
    • Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Hunden
      • keine histopathologischen Befunde der Reproduktionsorgane festgestellt

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Vemurafenib - peroral

  • unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen oder die Behandlung mit Vemurafenib abzubrechen
  • nicht bekannt, ob Vemurafenib in die Muttermilch übergeht
  • Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Vemurafenib

 

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