Yervoy 5mg/ml (10 ml)

• Yervoy 5mg/ml (40 ml) [14840,31 €]

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Ipilimumab

Art der Anwendung

• intravenöse Anwendung
• empfohlene Infusionsdauer: 30 oder 90 Min., abhängig von der Dosis
• Verabreichung des Arzneimittels unverdünnt oder mittels einer Natriumchloridlösung 9 mg / ml (0,9 %) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg / ml (5 %) für Injektionszwecke in einer Konzentration zwischen 1 und 4 mg / ml verdünnt intravenös
• Arzneimittel darf nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden
• Anwendung in Kombination mit Nivolumab
  • zuerst Gabe von Nivolumab
  • anschließend Gabe von Ipilimumab am gleichen Tag
  • für jede Infusion seperate Infusionsbeutel und Filter verwenden
• Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung: siehe Fachinformation

Dosierung

Basiseinheit: 1 ml des Konzentrats enthält 5 mg Ipilimumab

• allgemein
  • Einleitung und Überwachung der Behandlung von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt
• Melanom
  • Monotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen >/= 12 Jahre
    • empfohlenes Induktionsregime: 3 mg / kg KG, i.v. über einen Zeitraum von 90 Min., alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen
    • sofern es die Verträglichkeit erlaubt, gesamtes Induktionsregime (4 Dosen) verabreichen, unabhängig davon, ob neue Läsionen auftreten oder bestehende Läsionen weiter wachsen
    • Beurteilung des Tumoransprechens erst nach Abschluss der Induktionstherapie
  • Kombination mit Nivolumab
    • 1. Phase: 3 mg Ipilimumab / kg KG i.v. über 90 Min. in Kombination mit 1 mg Nivolumab / kg KG i.v. über 30 Min., alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen
    • 2. Phase: 240 mg Nivolumab / 2 Wochen i.v. über 30 Min. oder 480 mg Nivolumab / 4 Wochen über 60 Min.
      • Verabreichung der 1. Nivolumab-Dosis wie folgt:
        • 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn 240 mg / 2 Wochen gegeben werden sollen, oder
        • 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn 480 mg / 4 Wochen gegeben werden sollen
• Nierenzellkarzinom
  • Kombination mit Nivolumab
    • 1 mg Ipilimumab / kg KG i.v. über 30 Minuten in Kombination mit 3 mg Nivolumab / kg KG i.v. über 30 Minuten, alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen
  • anschließend Nivolumab als Monotherapie:
    • 240 mg / 2 Wochen i.v. über 30 Min. oder
    • 480 mg / 4 Wochen i.v. über 60 Min.
    • Verabreichung der 1. Nivolumab-Dosis wie folgt:
      • 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn 240 mg / 2 Wochen gegeben werden, oder
      • 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn 480 mg / 4 Wochen gegeben werden
• Behandlungsdauer:
  • Behandlung so lange fortsetzen, wie ein klinischer Nutzen besteht oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird
  • untypisches Ansprechen (z. B. eine initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine, neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurde beobachtet
  • bei klinisch stabilen Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression wird empfohlen, die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab fortzusetzen bis eine Krankheitsprogression bestätigt ist
• vor Einleitung und vor jeder erneuten Gabe müssen sowohl die Leberwerte mittels Leberfunktionstests (LFTs) als auch die Schilddrüsenwerte analysiert werden
• zusätzlich während der Behandlung Patienten auf Anzeichen oder Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen einschließlich Diarrhö und Kolitis untersuchen
• dauerhafter Behandlungsabbruch oder Aufschieben von Dosen
  • Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen kann das Aufschieben einer Dosis oder einen dauerhaften Abbruch der Behandlung sowie die Einleitung einer Therapie mit systemischen hochdosierten Corticosteroiden erfordern
  • in einigen Fällen kann eine zusätzliche Therapie mit anderen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden
  • Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen
  • je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben einer Dosis oder ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich
  • Monotherapie
    • dauerhafter Behandlungsabbruch bei folgenden Nebenwirkungen:
      • gastrointestinal: schwerwiegende Symptome (Bauchschmerzen, starke Diarrhö oder signifikante Änderungen der Anzahl Stuhlgänge, Blut im Stuhl, gastrointestinale Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation)
        • NCI-CTCAE v4 Grad: Grad 3 oder 4 Diarrhö oder Kolitis
      • hepatisch: schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Symptome einer Hepatotoxizität
        • NCI-CTCAE v4 Grad: Grad 3 oder 4 Erhöhungen von AST, ALT oder Gesamtbilirubin
      • Haut: lebensbedrohliche Hautausschläge (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse) oder starker großflächiger Pruritus, der die Alltagsaktivitäten beeinträchtigt oder eine medizinische Intervention erfordert
        • NCI-CTCAE v4 Grad: Hautausschlag Grad 4 oder Pruritus Grad 3
      • neurologisch: Neudiagnose oder Verschlimmerung einer schweren sensorischen oder motorischen Neuropathie
        • NCI-CTCAE v4 Grad: sensorische oder motorische Neuropathie Grad 3 oder 4
      • sonstige Organsysteme: (z. B. Nephritis, Pneumonitis, Pankreatitis, nicht-infektiöse Myokarditis)
        • NCI-CTCAE v4 Grad: immunvermittelte Nebenwirkungen +ACY-gt+ADsAPQ- Grad 3 (Patienten mit schwerer Endokrinopathie (Grad 3/4), die mit Hormonersatztherapie kontrolliert wird, können Therapie fortsetzen), immunvermittelte Augenerkrankungen +ACY-gt+ADsAPQ- Grad 2, die NICHT auf eine topische immunsuppressive Therapie ansprechen
      • alle anderen Nebenwirkungen, die nachweislich oder mutmaßlich als immunvermittelt angesehen werden, sollten gemäß CTCAE eingestuft werden
        • die Entscheidung für oder gegen einen Abbruch der Therapie sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden
    • Aufschieben einer vorgesehenen Dosis bei folgenden Nebenwirkungen (Dosisreduktion nicht empfohlen):
      • gastrointestinal: mäßige Diarrhö oder Kolitis, die entweder nicht medizinisch beherrschbar sind oder andauern (5 - 7 Tage) oder wieder auftreten
      • hepatisch: Grad 2 Erhöhungen von AST, ALT oder Gesamtbilirubin
      • Haut: mäßiger bis schwerer (Grad 3) Hautausschlag oder (Grad 2) großflächiger/starker Pruritus, unabhängig von der Ätiologie
      • endokrin: schwere Nebenwirkungen an den endokrinen Drüsen wie Hypophysitis und Thyreoiditis, die mit einer Hormonersatztherapie oder einer hochdosierten immunsupprimierenden Therapie nicht adäquat kontrolliert werden können
      • neurologisch: mäßige (Grad 2) ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie (über mehr als 4 Tage)
      • sonstige mäßige Nebenwirkungen: Entscheidung für oder gegen Auslassung einer geplanten Dosis sollte vom Schweregrad der immunvermittelten Nebenwirkungen abhängig gemacht werden
    • Vorgehen bei Aufschieben der Dosis
      • Dosis aussetzen, bis die Nebenwirkung auf Grad 1 oder Grad 0 (oder zum Ausgangswert) zurückgegangen ist
      • falls Rückgang vor der nächsten vorgesehenen Dosis eintritt, Therapie mit der nächsten geplanten Dosis wieder aufnehmen
        • bis zur Gabe aller 4 Dosen oder 16 Wochen nach der ersten Dosis, je nachdem, was zuerst eintritt
      • falls Rückgang nicht vor der nächsten vorgesehenen Dosis eintritt, die weiteren Dosen bis zum Abklingen der Symptome auslassen und den Behandlungsplan dann weiterführen
        • bis zur Gabe aller 4 Dosen oder 16 Wochen nach der ersten Dosis, je nachdem, was zuerst eintritt
      • Arzneimittel absetzen, falls Rückgang auf Grad 1 oder Grad 0 (oder auf den Ausgangswert) nicht erfolgt
  • Anwendung in Kombination mit Nivolumab oder 2. Behandlungsphase (Nivolumab-Monotherapie)
    • dauerhafter Behandlungsabbruch bei:
      • Grad 4 oder wieder auftretenden Grad 3 Nebenwirkungen
      • Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren
    • Aufschieben einer vorgesehenen Dosis bei folgenden Nebenwirkungen:
      • immunvermittelte Pneumonitis
        • Pneumonitis Grad 2
          • Aufschieben der Dosis(en) bis sich die Symptome zurückgebildet haben, radiologisch erkennbare Veränderungen sich gebessert haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
        • Pneumonitis Grad 3 oder 4
          • dauerhaftes Absetzen der Behandlung
      • immunvermittelte Kolitis
        • Diarrhö oder Kolitis Grad 2
          • Aufschieben der Dosis(en) bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist
        • Grad 3 oder 4 Diarrhö oder Kolitis
          • dauerhaftes Absetzen der Behandlung
      • immunvermittelte Hepatitis
        • Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamtbilirubin Grad 2
          • Aufschieben der Dosis(en) bis die Laborwerte auf den Ausgangswert zurückgegangen sind und die Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist
        • Erhöhung von AST, ALT, oder Gesamtbilirubin Grad 3 oder 4
          • dauerhaftes Absetzen der Behandlung
      • immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
        • Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3
          • Aufschieben der Dosis(en) bis das Kreatinin auf den Ausgangswert zurückgegangen ist und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
        • Kreatinin-Erhöhung Grad 4
          • dauerhaftes Absetzen der Behandlung
      • immunvermittelte Endokrinopathien
        • symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis, Grad 2 Nebenniereninsuffizienz, Grad 3 Diabetes
          • Aufschieben der Dosis(en) bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden (falls nötig bei Symptomen akuter Entzündung) beendet ist
          • die Behandlung sollte begleitend zur Hormonersatztherapie fortgeführt werden, sofern keine Symptome auftreten
        • Grad 4 Hypothyreose, Grad 4 Hyperthyreose, Grad 4 Hypophysitis, Grad 3 oder 4 Nebenniereninsuffizienz, Grad 4 Diabetes
          • dauerhaftes Absetzen der Behandlung
      • immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut
        • Hautausschlag Grad 3
          • Aufschieben der Dosis bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
        • Hautausschlag Grad 4
          • dauerhaftes Absetzen der Behandlung
        • Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
          • dauerhaftes Absetzen der Behandlung
      • immunvermittelte Myokarditis
        • Grad 2 Myokarditis
          • Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
            • Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Auftreten einer immunvermittelten Myokarditis ist unbekannt
        • Grad 3 oder 4 Myokarditis
          • dauerhaftes Absetzen der Behandlung
      • andere immunvermittelte Nebenwirkungen
        • Grad 3 (erstes Auftreten)
          • Aufschieben der Dosis
        • Grad 4 oder wiederauftretender Grad 3, persistierender Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsmodifikation, Fälle, in denen die Corticosteroiddosis nicht auf 10 mg Prednison oder das entsprechende Äquivalent pro Tag reduziert werden kann
          • dauerhaftes Absetzen der Behandlung
    • bei Aufschiebung des einen Wirkstoffes auch die Gabe des anderen Wirkstoffs aufschieben
    • Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Pause
      • aufgrund individueller Beurteilung des Patienten entweder Wiederaufnahme der Kombinationsbehandlung oder der Nivolumab-Monotherapie

Dosisanpassung

• Kinder < 12 Jahre
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen
  • nur sehr begrenzte Daten
  • Arzneimittel sollte nicht angewendet werden
• ältere Patienten
  • zwischen älteren (+ACY-gt+ADsAPQ- 65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) wurden keine allgemeinen Unterschiede im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt
  • keine besondere Dosisanpassung erforderlich
  • Erstlinien-RCC-Patienten ab 75 Jahren
    • Daten zu begrenzt, um Rückschlüsse zu ziehen
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht
  • auf Grundlage von Daten zur Populations Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich
• eingeschränkte Leberfunktion
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht
  • leicht eingeschränkte Leberfunktion
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • bei Patienten mit Transaminasewerten +ACY-gt+ADsAPQ- 5 × ULN oder Bilirubinwerten > 3 × ULN zu Therapiebeginn
    • Arzneimittel mit Vorsicht einsetzen

Indikation

• Melanom
  • als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen und Jugendlichen >/= 12 Jahren
  • in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen
    • Hinweis:
      • im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt
• Nierenzellkarzinom (RCC)
  • in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem / ungünstigem Risikoprofil

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Ipilimumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Sepsis (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • Septischer Schock (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • Harnweginfektion
    • Infektion der Atemwege
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tumorschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Paraneoplastisches Syndrom
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
    • Lymphopenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hämolytische Anämie (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • Thrombozytopenie
    • Eosinophilie
    • Neutropenie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hämophagozytische Histiozytose (nach Markteinführung beobachtet)
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypersensitivität
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • anaphylaktische Reaktion
• Endokrine Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypopituitarismus (einschl. Hypophysitis)
    • Hypothyreose
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nebenniereninsuffizienz
    • sekundäre Nebenniereninsuffizienz
    • Hyperthyreose
    • Hypogonadismus
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • autoimmune Thyroiditis
    • Thyroiditis
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • verminderter Appetit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dehydratation
    • Hypokaliämie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyponatriämie
    • Alkalose
    • Hypophosphatämie
    • Tumorlysesyndrom
    • Hypocalcämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Verwirrtheit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Veränderung der psychischen Verfassung
    • Depression
    • verminderte Libido
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • periphere sensorische Neuropathie
    • Schwindel
    • Kopfschmerzen
    • Lethargie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Guillain-Barr+AOk--Syndrom (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • Meningitis (aseptisch)
    • zentrale autoimmune Neuropathie (Enzephalitis)
    • Synkope
    • kraniale Neuropathie
    • Gehirnödeme
    • periphere Neuropathie
    • Ataxie
    • Tremor
    • Myoklonie
    • Dysarthrie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Myasthenia gravis
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Verschwommenes Sehen
    • Augenschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Uveitis
    • Glaskörperblutung
    • Iritis
    • Augenödem
    • Blepharitis
    • verminderte Sehschärfe
    • Fremdkörpergefühl in den Augen
    • Konjunktivitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (nach Markteinführung berichtet)
    • seröse Netzhautablösung
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arrhythmie
    • Vorhofflimmern
• Gefässerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypotonie
    • Hautrötungen
    • Hitzewallungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vaskulitis
    • Angiopathie (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • periphere Ischämie
    • orthostatische Hypotonie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Arteriitis temporalis
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
    • Husten
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Respiratorische Insuffizienz
    • akutes respiratorisches Distress-Syndrom (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • Lungeninfiltration
    • Lungenödeme
    • Pneumonitis
    • allergische Rhinitis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrh+APY
    • Erbrechen
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • gastrointestinale Hämorrhagie
    • Kolitis (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • Verstopfung
    • gastroösophageale Refluxkrankheit
    • Bauchschmerzen
    • Schleimhautentzündung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • gastrointestinale Perforation (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • Dickdarmperforation (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • intestinale Perforation (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • Peritonitis (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • Gastroenteritis
    • Divertikulitis
    • Pankreatitis
    • Enterokolitis
    • Magengeschwür
    • Dickdarmgeschwür
    • A1g-sophagitis
    • Ileus
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Proktitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leberfunktionsstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Leberversagen (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • Hepatitis
    • Hepatomegalie
    • Gelbsucht
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ausschlag
    • Pruritus
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dermatitis
    • Erythem
    • Vitiligo
    • Urtikaria
    • Ekzem
    • Alopezie
    • Nachtschwei+AN8
    • trockene Haut
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • toxische epidermale Nekrolyse (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • leukozytoklastische Vaskulitis
    • Hautabschälung
    • Veränderung der Haarfarbe
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Erythema multiforme
    • Psoriasis
    • Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pemphigoid
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Arthralgie
    • Myalgie
    • Muskel- und Skelettschmerzen
      • Rückenschmerzen
      • Knochenschmerzen
      • muskuloskelettale Brustschmerzen
      • Beschwerden im Bewegungsapparat
      • Myalgie
      • Nackenschmerzen
      • Schmerzen in den Extremitäten
      • Wirbelsäulenschmerzen
    • Muskelspasmus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • rheumatische Polymyalgie
    • Myositis
    • Arthritis
    • Muskelschwäche
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Polymyositis
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nierenversagen (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • Glomerulonephritis
    • autoimmune Nephritis
    • Nierentubulusazidose
    • Hämaturie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Proteinurie
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Amenorrh+APY
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue
    • Reaktionen an der Injektionsstelle
    • Pyrexie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schüttelfrost
    • Asthenie
    • A1g-deme
    • Schmerzen
    • grippeähnliche Erkrankung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • multiples Organversagen (einschl. tödlichen Ausgangs)
    • systemisches inflammatorisches Responsesyndrom
    • infusionsbedingte Reaktionen
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Alanin-Aminotransferase
    • erhöhte Aspartat-Aminotransferase
    • erhöhte alkalische Phosphatase im Blut
    • erhöhte Bilirubinwerte
    • Gewichtsabnahme
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
    • erhöhte Kreatininwerte
    • Anstieg des thyreotropen Hormons im Blut
    • Verminderung des Cortisolspiegels
    • Verminderung des Corticotropinspiegels
    • erhöhte Lipasewerte
    • erhöhte Amylase
    • positive antinukleäre Antikörper
    • Verminderung des Testosteronspiegels
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Verminderung des thyreotropen Hormons im Blut
    • Verminderung des Thyroxinspiegels
    • anomaler Prolaktinspiegel im Blut

weitere Nebenwirkungen wurden bei Patienten in klinischen Studien beim Melanom, die andere Dosen von Ipilimumab (entweder < oder > 3 mg/kg KG) erhielten, berichtet

• diese zusätzlichen Nebenwirkungen traten, sofern nicht anders vermerkt, mit einer Häufigkeit von < 1 % auf
  • Meningismus
  • Myokarditis
  • Perikarderguss
  • Kardiomyopathie
  • autoimmune Hepatitis
  • Erythema nodosum
  • autoimmune Pankreatitis
  • Hyperpituitarismus
  • Hypoparathyroidismus
  • infektiöse Peritonitis
  • Episkleritis
  • Skleritis
  • Raynaud-Syndrom
  • palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
  • Zytokin-Freisetzungs-Syndrom
  • Sarkoidose
  • Verminderung des Gonadotropinspiegels
  • Leukopenie
  • Polyzythämie
  • Lymphozytose
  • okulare Myositis
  • neurosensorische Hypakusis

Ipilimumab (3mg/kg KG) in Kombination mit Nivolumab (1mg/kg KG) für die ersten 4 Dosen anschließend gefolgt von Nivolumab Monotherapie bei Melanom

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pneumonie
    • Infektionen der oberen Atemwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bronchitis
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Eosinophilie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • infusionsbedingte Reaktion
    • Hypersensibilität
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Sarkoidose
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Abstoßung eines soliden Organtransplantats
• Endokrine Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypothyreose
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nebenniereninsuffizienz
    • Hypophyseninsuffizienz
    • Hypophysitis
    • Hyperthyreose
    • Thyroiditis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Diabetische Ketoazidose (lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
    • Diabetes mellitus (lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • verminderter Appetit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dehydrierung
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Tumorlyse-Syndrom
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hepatitis (lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • periphere Neuropathie
    • Schwindelgefühl
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Guillain Barr+AOk--Syndrom
    • Polyneuropathie
    • Neuritis
    • Peroneuslähmung
    • autoimmune Neuropathie (einschl. Gesichtsnerv- und Abduzensparese)
    • Enzephalitis (lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Uveitis
    • verschwommenes Sehen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • seröse Netzhautablösung
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (Ereignis nach Markteinführung)
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tachykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arrhythmie (einschl. ventrikulärer Arrhythmie) (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
    • Vorhofflimmern
    • Myokarditis (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Perikardiale Erkrankungen (einschl. Perikarditis, Perikarderguss, Herztamponade und das Dressler-Syndrom)
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypertonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Dyspnoe
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pneumonitis (Todesfälle und lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)c,
    • Lungenembolie (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
    • Husten
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pleuraerguss
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kolitis (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
    • Diarrh+APY
    • Erbrechen
    • Übelkeit
    • Bauchschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Stomatitis
    • Pankreatitis
    • Obstipation
    • trockener Mund
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Darmperforation (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
    • Gastritis
    • Duodenitis
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hautausschlag (makulopapulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, juckender Ausschlag, follikularer Ausschlag, makularer Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulösepithelialer Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, Dermatitis, Akne-ähnliche Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem,Pemphigoid)
    • Juckreiz
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Vitiligo
    • trockene Haut
    • Erythem
    • Alopezie
    • Urtikaria
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Psoriasis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • toxische epidermale Nekrolyse (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
    • Stevens-Johnson-Syndrom
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Arthralgie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Muskel- und Skelettschmerzen (Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäulenschmerzen)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Spondyloarthropathie
    • Sjögren-Syndrom
    • Arthritis
    • Myopathie
    • Myositis (einschl. Polymyositis) (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
    • Rhabdomyolyse (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nierenversagen (einschl. akutem Nierenversagen) (Todesfälle und lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • tubulointerstitielle Nephritis
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue
    • Pyrexie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • A1g-deme (einschl. peripheres +ANY-dem)
    • Schmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schmerzen in der Brust
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • AST-Anstieg
    • ALT-Anstieg
    • Anstieg des Gesamt-Bilirubins
    • Anstieg der alkalischen Phosphatase
    • Lipase-Anstieg
    • Amylase-Anstieg
    • Kreatinin-Anstieg
    • Hyperglykämie (lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
    • Hypoglykämie
    • Lymphopenie
    • Leukopenie
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie
    • Anämie
    • Hypocalciämie
    • Hyperkaliämie
    • Hypokaliämie
    • Hypomagnesiämie
    • Hyponatriämie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypercalciämie
    • Hypermagnesiämie
    • Hypernatriämie
    • Gewichtsverlust

Ipilimumab (1mg/kg KG) in Kombination mit Nivolumab (3mg/kg KG) für die ersten 4 Dosen anschließend gefolgt von Nivolumab Monotherapie bei Nierenzellkarzinom (RCC)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pneumonie
    • Infektionen der oberen Atemwege
    • Konjunktivitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bronchitis
    • aseptische Meningitis
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Eosinophilie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • infusionsbedingte Reaktion
    • Hypersensibilität
• Endokrine Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypothyreose
    • Hyperthyreose
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nebenniereninsuffizienz
    • Hypophysitis
    • Thyroiditis
    • Diabetes mellitus (lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Diabetische Ketoazidose (lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
    • Hypophyseninsuffizienz
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • verminderter Appetit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dehydrierung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • metabolische Azidose
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hepatitis (lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
    • periphere Neuropathie
    • Schwindelgefühl
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Polyneuropathie
    • autoimmune Neuropathie (einschl. Gesichtsnerv- und Abduzensparese)
    • Myasthenia gravis (lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verschwommenes Sehen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Uveitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • seröse Netzhautablösung
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tachykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arrhythmie (einschl. ventrikulärer Arrhythmie) (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
    • Myokarditis (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypertonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pneumonitis (Todesfälle und lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)c,
    • Dyspnoe
    • Pleuraerguss
    • Husten
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pleuraerguss
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrh+APY
    • Erbrechen
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kolitis (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
    • Stomatitis
    • Pankreatitis
    • Bauchschmerzen
    • Obstipation
    • trockener Mund
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gastritis
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hautausschlag (makulopapulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, juckender Ausschlag, follikularer Ausschlag, makularer Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulösepithelialer Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, Dermatitis, Akne-ähnliche Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem,Pemphigoid)
    • Juckreiz
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • trockene Haut
    • Erythem
    • Urtikaria
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • Erythema multiforme
    • Psoriasis
    • Vitiligo
    • Alopezie
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Arthralgie
    • Muskel- und Skelettschmerzen (Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäulenschmerzen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Arthritis
    • Muskelkrämpfe
    • muskuläre Schwäche
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Rheumatische Polymyalgie
    • Myositis (einschl. Polymyositis) (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
    • Rhabdomyolyse (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nierenversagen (einschl. akutem Nierenversagen) (Todesfälle und lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • tubulointerstitielle Nephritis
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue
    • Pyrexie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • A1g-deme (einschl. peripheres +ANY-dem)
    • Schmerzen
    • Schmerzen in der Brust
    • Schüttelfrost
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • AST-Anstieg
    • ALT-Anstieg
    • Anstieg des Gesamt-Bilirubins
    • Anstieg der alkalischen Phosphatase
    • Lipase-Anstieg
    • Amylase-Anstieg
    • Kreatinin-Anstieg
    • Hyperglykämie (lebensbedrohliche Fälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
    • Hypoglykämie
    • Lymphopenie
    • Leukopenie
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie
    • Anämie
    • Hypercalciämie
    • Hypocalciämie
    • Hyperkaliämie
    • Hypokaliämie
    • Hypomagnesiämie
    • Hyponatriämie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypermagnesiämie
    • Hypernatriämie
    • Gewichtsverlust

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden
• Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab
  • vor Behandlungsbeginn Fachinformation von Nivolumab lesen
  • für weitere Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab-Behandlung in der Nivolumab Fachinformation nachlesen
  • die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen verbesserten sich oder verschwanden bei geeignetem Nebenwirkungsmanagement, einschl. Einleitung einer Corticosteroid-Behandlung und Behandlungsmodifikationen
  • im Vgl. zu Nivolumab als Monotherapie traten bei Kombinationstherapie bei höheren Häufigkeiten immunbedingte Nebenwirkungen auf
  • bei der Kombinationstherapie wurden auch kardiale und pulmonale Nebenwirkungen einschl. Lungenembolie berichtet
    • Patienten sollten fortlaufend auf kardiale und pulmonale Nebenwirkungen hin überwacht werden sowie vor und regelmäßig während der Behandlung auf klinische Anzeichen und Symptome und Laborwertabweichungen, die Störungen des Elektrolythaushalts und Deydratation erkennen lassen
    • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss bei lebensbedrohlichen oder schweren wiederauftretenden kardialen und pulmonalen Nebenwirkungen abgesetzt werden
  • Patienten sollten engmaschig überwacht werden (mind. bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis), da Nebenwirkungen unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab jederzeit während oder nach der Behandlung auftreten können
• immunvermittelte Reaktionen
  • Ipilimumab mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermäßigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind
    • schwerwiegend bis lebensbedrohlich, können Verdauungstrakt, Leber, Haut, Nervensystem, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen
  • die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen während der Induktionsphase, aber auch Monate nach der letzten Dosis möglich
  • solange keine andere Ursache ermittelt wurde, müssen Diarrhö, erhöhte Stuhlfrequenz, blutiger Stuhl, LFT-Erhöhungen, Hautausschlag und Endokrinopathie als immunvermittelt und als im Zusammenhang mit Ipilimumab stehend betrachtet werden
  • frühzeitige Diagnose und adäquate Behandlung sind von entscheidender Bedeutung, um das Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen zu minimieren
  • systemische hochdosierte Therapie mit Corticosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein
  • spezifische Richtlinien für die Behandlung von unvermittelten Nebenwirkungen für die Monotherapie und Kombinationstherapie im Folgenden aufgeführt
  • bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen
    • zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen sollte eine angemessene Abklärung durchgeführt werden
    • in Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung
      • Behandlung mit Ipilimumab oder mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufschieben
      • Patienten mit Corticosteroiden behandeln
    • wenn eine Immunsuppression mit Corticosteroiden zur Behandlung von Nebenwirkungen eingesetzt wird, welche infolge der Kombinationstherapie aufgetreten sind, sollte die Corticosteroidtherapie nach Besserung der Nebenwirkungen über mind. 1 Monat ausgeschlichen werden
      • ein zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder Wiederauftreten der Nebenwirkung führen
    • wenn es trotz Corticosteroidanwendung zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt
      • sollten zusätzlich nicht-steroidale Immunsuppressiva gegeben werden
    • Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab sollte nicht fortgesetzt werden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Corticosteroiden oder andere Immunsuppressiva erhält
    • prophylaktisch sollten Antibiotika gegeben werden, um opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsuppressiv behandelt werden
    • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss bei jeder schweren wiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden
• immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen
  • Ipilimumab als Monotherapie
    • Ipilimumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert
    • Berichte über Todesfälle aufgrund gastrointestinaler Perforation
    • Patienten, die in einer Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20) 3 mg Ipilimumab / kg KG als Monotherapie erhielten
      • mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer oder tödlicher (Grad 3 - 5) immunvermittelter gastrointestinaler Nebenwirkungen betrug median 8 Wochen (Bereich 5 - 13 Wochen) ab Therapiebeginn
      • unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90 %) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 - 22 Wochen) nach Beginn der Behandlung zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn)
    • Patienten müssen sorgfältig auf gastrointestinale Symptome überwacht werden, die auf eine immunvermittelte Kolitis oder gastrointestinale Perforation hinweisen können
      • Diarrh+APY
      • eine verstärkte Darmtätigkeit
      • Bauchschmerzen
      • Hämatochezie mit oder ohne Fieber
    • Diarrhö oder Kolitis, die nach Therapiebeginn mit Ipilimumab auftreten, müssen unmittelbar sorgfältig abgeklärt werden, um Infektionen oder andere Ursachen auszuschließen
      • nach Markteinführung wurden Fälle von Zytomegalievirus (CMV)-Infektionen bzw. Reaktivierung des Virus bei Patienten mit einer gegenüber Corticosteroiden refraktären Kolitis gemeldet
    • in klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit nachweisbaren entzündlichen Veränderungen der Darmschleimhaut mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytären und neutrophilen Infiltration assoziiert
    • Behandlungsempfehlungen für Diarrhö oder Kolitis basieren auf dem Schweregrad der Symptome (gemäß der NCI-CTCAE v4 Klassifizierung des Schweregrads)
      • bei leichter bis mäßiger (Grad 1 oder 2) Diarrhö (Steigerung um bis zu 6 Stuhlgänge / Tag) oder Verdacht auf leichte bis mäßige Kolitis (z.B. Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl) können Patienten weiter mit Ipilimumab behandelt werden
        • es empfiehlt sich eine Behandlung der Symptome (z.B. Loperamid, Flüssigkeitsersatz) und eine sorgfältige Beobachtung
      • wenn leichte bis mäßige Symptome erneut auftreten oder über 5 - 7 Tage andauern, nächste geplante Dosis Ipilimumab aufschieben und eine Corticosteroidtherapie einleiten (z. B. 1 mg Prednison / kg KG 1mal / Tag oral oder ein entsprechender Wirkstoff)
        • wenn eine Rückbildung zu Grad 0 - 1 oder bis zum Ausgangswert erreicht wird, kann die Therapie mit Ipilimumab wieder aufgenommen werden
      • bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) Diarrhö oder Kolitis, Ipilimumab dauerhaft absetzen und unverzüglich eine hochdosierte intravenöse Corticosteroidtherapie einleiten (in klinischen Studien wurde 2mg Methylprednisolon / kg KG / Tag eingesetzt)
        • sobald die Diarrhö und die anderen Symptome unter Kontrolle sind, sollte das Ausschleichen des Corticosteroids nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden
        • in klinischen Studien führte ein rasches Ausschleichen (über einen Zeitraum von < 1 Monat) bei einigen Patienten zu einem erneuten Auftreten der Diarrhö bzw. Kolitis
      • Patienten müssen auf Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation oder Peritonitis untersucht werden
      • Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung einer gegenüber Corticosteroiden refraktären Diarrhö oder Kolitis sind begrenzt
        • die Zugabe eines alternativen Immunsuppressivums zum Corticosteroidregime sollte bei der gegenüber Corticosteroiden refraktären Kolitis erwogen werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschließlich Zytomegalievirus-Infektion/- Reaktivierung, abgeklärt mit viraler PCR in der Biopsie, und andere virale, bakterielle und parasitäre Ursachen)
        • in klinischen Studien wurde, sofern nicht kontraindiziert, eine Einzeldosis 5 mg Infliximab / kg KG zugegeben
          • Infliximab darf jedoch nicht bei Verdacht auf gastrointestinale Perforation oder Sepsis eingesetzt werden (siehe Fachinformation von Infliximab)
• immunvermittelte Kolitis
  • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab
    • schwere Diarrhö oder Kolitis beobachtet
    • Patienten sollten auf Diarrhö und weitere Symptome einer Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden
    • Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen
    • bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt und es sollte eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 - 2 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag begonnen werden
    • eine Diarrhö oder Kolitis Grad 3, die bei Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab auftritt, erfordert ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung und die Initiierung von Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 - 2 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag
    • bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden
      • bei anhaltender Diarrhö oder Kolitis sollte mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 - 1 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag behandelt werden
      • bei einer Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden
      • wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 1 - 2 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag erhöht werden und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden
• immunvermittelte Pneumonitis
  • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab
    • schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, auch mit tödlichem Verlauf, beobachtet
    • Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie z.B. radiologische Veränderungen (z. B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, fleckige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden
    • Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen
    • bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt und es sollte eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 2 - 4 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag begonnen werden
    • bei (symptomatischer) Pneumonitis Grad 2 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag begonnen werden
      • bei Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden
      • wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 2 - 4 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag erhöht werden und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden
• immunvermittelte Hepatotoxizität
  • Ipilimumab als Monotherapie
    • Ipilimumab mit schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizitäten assoziert
    • Berichte über Todesfälle infolge Leberversagen
    • bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg Ipilimumab / kg KG als Monotherapie erhielten
      • Zeitraum bis zum Ausbruch mäßiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2 - 5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten lag zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn
      • unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 - 2 Wochen zurück
    • Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder Ipilimumab-Dosis bewertet werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte Hepatitis hinweisen können
    • Leberfunktionstest(LFT)-Erhöhungen können auch ohne klinische Symptome auftreten
    • Erhöhung der AST und ALT oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschließen
      • bis zum Rückgang der Symptome beobachten
    • Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine akute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen)
    • bei einer Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins von Grad 2, nächste geplante Dosis aufschieben, LFTs bis zur Normalisierung überwachen
      • bei Verbesserung der Werte kann die Therapie wieder aufgenommen werden
    • bei Patienten mit Transaminase- oder Gesamtbilirubin-Erhöhungen von Grad 3 oder 4
      • Therapie dauerhaft abbrechen
        • unverzüglich systemische hochdosierte intravenöse Corticosteroidtherapie (z B. mit 2 mg Methylprednisolon / kg KG / Tag oder einem entsprechenden Wirkstoff) einleiten
        • LFTs bis zur Normalisierung kontrollieren
        • sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Corticosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden
        • Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mind. 1 Monat erfolgen
          • LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Corticosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden
    • bei Patienten mit signifikanten LFT-Erhöhungen, die sich als refraktär gegenüber einer Corticosteroidtherapie erweisen, kann die Zugabe von anderen Immunsuppressiva zum Corticosteroidregime in Betracht gezogen werden
    • bei Patienten, die auf die Corticosteroidtherapie nicht ansprachen oder bei denen es während des Ausschleichens des Corticosteroids zu einer LFT-Erhöhung kam, die nicht auf eine Erhöhung der Corticosteroiddosis ansprach, wurde in klinischen Studien Mycophenolat-Mofetil eingesetzt (siehe Fachinformation von Mycophenolat-Mofetil)
  • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab
    • schwere Hepatitis beobachtet
    • Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie Anstieg der Transaminasen und des Gesamtbilirubins überwacht werden
    • Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen
    • bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 3 oder 4
      • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft absetzen
      • Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 - 2 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag beginnen
    • bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 2
      • Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufschieben
      • bei anhaltenden Erhöhungen dieser Laborwerte mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 - 1 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag behandeln
      • bei Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden
      • wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt
        • Dosis auf 1 - 2 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag erhöhen
        • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft absetzen
• immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut
  • Vorsicht ist geboten, wenn Ipilimumab als Monotherapie oder Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei Patienten angewendet werden soll, bei denen zuvor während einer früheren immunstimulierenden Krebsbehandlung schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen der Haut aufgetreten sind
  • Ipilimumab als Monotherapie
    • Ipilimumab wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten
    • Beobachtung seltener Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) (einschl. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)), einige mit tödlichem Ausgang
    • klinische Studien und nach Markteinführung
      • Berichte über seltene Fälle von Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms = DRESS)
        • DRESS tritt in Form eines Hautausschlags mit Eosinophilie in Verbindung mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auf
          • Fieber
          • Lymphadenopathie
          • Gesichtsödem
          • Beteiligung der inneren Organe (Leber, Niere, Lunge)
        • lange Latenzzeit (2 - 8 Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und Auftreten der Krankheit möglich
    • Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an
    • bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg Ipilimumab / kg KG als Monotherapie erhielten
      • Zeitraum bis zum Auftreten mäßiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2 - 5) Nebenwirkungen der Haut betrug median 3 Wochen (Bereich 0,9 - 16 Wochen) ab Behandlungsbeginn
      • unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87 %) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen nach Therapiebeginn zurück (Bereich 0,6 - 29 Wochen)
    • Behandlung des durch Ipilimumab induzierten Hautausschlags und Pruritus je nach Schweregrad
      • Patienten mit leichtem bis mäßigem (Grad 1 oder 2) Hautausschlag
        • Weiterbehandlung möglich
        • zusätzliche symptomatische Behandlung (z.B. mit Antihistaminika)
        • Einleitung einer oralen Corticoidtherapie, bei leichtem bis mäßigem Ausschlag oder Pruritus, der 1 - 2 Wochen anhält und auf topische Corticosteroide nicht anspricht (z.B. mit 1 mg Prednisolon / kg KG / Tag oder einem gleichwertigen Wirkstoff)
      • Patienten mit schwerem (Grad 3) Hautausschlag
        • Aufschieben der nächsten geplanten Ipilimumab-Dosis
        • wenn sich die anfänglichen Symptome bis zu einem leichten Stadium verbessert haben (Grad 1) oder abgeklungen sind, kann die Therapie zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Dosis wieder aufgenommen werden
      • Patienten mit sehr schwerem (Grad 4) Hautausschlag oder schwerem (Grad 3) Pruritus
        • dauerhaftes Absetzen von Ipilimumab
        • unverzügliche Einleitung einer systemischen hochdosierten i.v. Corticosteroidtherapie (z.B. mit 2 mg Methylprednisolon / kg KG / Tag)
        • Ausschleichen des Corticosteroids über einen Zeitraum von mind. 1 Monat, sobald der Ausschlag oder Pruritus nach klinischem Ermessen unter Kontrolle ist
  • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab
    • schwere Hautausschläge beobachtet
    • die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden
    • schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 - 2 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag behandelt werden
    • in seltenen Fällen wurden SJS und TEN berichtet, darunter waren auch einige Todesfälle
      • wenn Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN auftreten, sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab abgesetzt und der Patient in eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden
      • wenn sich beim Patienten unter der Anwendung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab SJS oder TEN entwickelt haben, wird die dauerhafte Absetzung der Behandlung empfohlen
• immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen
  • Ipilimumab als Monotherapie
    • Ipilimumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert
    • Berichte über Todesfälle durch das Guillain-Barr+AOk--Syndrom in klinischen Studien
    • Myasthenia gravis-ähnliche Symptome wurden ebenfalls berichtet
    • Muskelschwäche und sensorische Neuropathien möglich
    • ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie von > 4 Tagen muss abgeklärt und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression, Infektionen, metabolisches Syndrom und Begleitmedikation sollten ausgeschlossen werden
    • bei Patienten mit mäßiger (Grad 2) Neuropathie (motorisch, mit oder ohne sensorischer Störung), die vermutlich auf Ipilimumab zurückzuführen ist
      • Aufschieben der nächsten geplante Dosis
      • wenn sich die neurologischen Symptome wieder zum ursprünglichen Zustand zurückgebildet haben, kann der Patient die Ipilimumab-Therapie wieder aufnehmen
    • bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) sensorischer Neuropathie, die vermutlich auf Ipilimumab zurückzuführen ist
      • dauerhaftes Absetzen
      • Behandlung des Patienten gemäß den geltenden Richtlinien zur Behandlung der sensorischen Neuropathie
      • unverzügliche Einleitung einer Behandlung mit i.v. Corticosteroiden (z.B. 2 mg Methylprednisolon / kg KG / Tag)
    • bei Patienten mit motorischer Neuropathie
      • fortschreitende Anzeichen einer motorischen Neuropathie müssen als immunvermittelt betrachtet und entsprechend behandelt werden
      • schwere (Grad 3 oder 4) motorischer Neuropathie: dauerhaftes Absetzen unabhängig von der Ursache
• immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
  • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab
    • schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörungen beobachtet
    • Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis oder Nierenfunktionsstörung zu überwachen
    • bei den meisten Patienten tritt eine asymptomatische Kreatininerhöhung im Serum auf
    • Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen
    • bei einer Kreatininerhöhung im Serum Grad 4
      • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft absetzen
      • Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 - 2 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag beginnen
    • bei einer Kreatininerhöhung im Serum Grad 2 oder 3
      • Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufschieben
      • Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 - 1 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag beginnen
      • bei Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden
      • wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 1 - 2 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag erhöht werden und Ipilimumab in Kombination mit
        Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden
• immunvermittelte Endokrinopathie
  • Ipilimumab als Monotherapie
    • Ipilimumab kann eine Entzündung der Organe des endokrinen Systems verursachen, insbesondere Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz und Hypothyreose
    • unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln können
    • häufigste Beschwerden: Kopfschmerzen und Müdigkeit
    • Symptome können aber auch Gesichtsfeldausfälle, Verhaltensänderungen, Elektrolytstörungen und Hypotonie umfassen
    • Nebennierenkrise muss als Ursache der Symptome des Patienten ausgeschlossen werden
    • klinische Erfahrungen mit einer Ipilimumab-assoziierten Endokrinopathie sind begrenzt
      • bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielten
        • Zeitraum bis zum Auftreten mäßiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathie lag zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn
      • die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch eine immunsuppressive Therapie und Hormonersatztherapie kontrolliert werden
    • bei Anzeichen einer akuten Nebennierenkrise (z.B. schwere Dehydratation, Hypotonie oder Schock) sofortige intravenöse Verabreichung von Corticosteroiden mit mineralcorticoider Wirkung empfohlen
      • Vorliegen einer Sepsis oder von Infektionen muss abgeklärt werden
      • bei Anzeichen für eine Nebenniereninsuffizienz, jedoch nicht für eine akute Nebennierenkrise, weitere Untersuchungen einschl. Labortests und bildgebender Verfahren erwägen
      • bevor eine Corticosteroidtherapie eingeleitet wird, kann eine Auswertung der Laborergebnisse zur Einstufung der endokrinen Funktion durchgeführt werden
      • wenn die bildgebende Hypophysendiagnostik oder Labortests der endokrinen Funktion Auffälligkeiten ergeben, empfiehlt sich eine kurze hochdosierte Corticosteroidtherapie (z.B. mit 4 mg Dexamethason / 6 Stunden oder einem entsprechenden Wirkstoff), um die Entzündung der betroffenen Drüse zu behandeln
      • nächste geplante Ipilimumab-Dosis sollte aufgeschoben werden
      • derzeit noch unbekannt, ob die Corticosteroidtherapie die Drüsenfunktion wiederherstellt
      • zusätzlich sollte eine geeignete Hormonersatztherapie eingeleitet werden, kann langfristig erforderlich sein
    • sobald die Symptome und Veränderungen der Laborwerte unter Kontrolle sind und sich eine sichtbare Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten zeigt, kann die Behandlung mit Ipilimumab wieder aufgenommen und das Ausschleichen des Corticosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden
      • Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mind. 1 Monat erfolgen
  • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab
    • schwere Endokrinopathien, einschl. Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschl. sekundäre Nebenniereninsuffizienz), Hypophysitis (einschl. Hypophyseninsuffizienz), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose beobachtet
    • Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien und Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden
      • zu Behandlungsbeginn, regelmäßig während der Behandlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigt ist
    • Patienten können mit Müdigkeit, Kopfschmerzen, psychischen Veränderungen, Bauchschmerzen, Veränderung der Stuhlgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifischen Symptomen vorstellig werden, die anderen Ursachen, wie etwa Gehirnmetastasen oder der zugrundeliegenden Erkrankung, ähneln können
    • bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden
    • bei symptomatischer Hypothyreose
      • Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufschieben
      • bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie beginnen
    • bei symptomatischer Hyperthyreose
      • Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufschieben
      • bei Bedarf Behandlung mit Thyreostatika beginnen
    • bei Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse
      • auch Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 - 2 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg / Tag erwägen
      • bei Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden
      • die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird
    • bei lebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose
      • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft absetzen
    • bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz Grad 2
      • Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufschieben
      • bei Bedarf mit einer physiologischen Corticosteroid-Ersatztherapie beginnen
    • bei schwerwiegender (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz
      • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft absetzen
      • Nebennierenfunktion und Hormonspiegel weiterhin überwachen um sicherzustellen, dass die passende Corticosteroid-Ersatztherapie angewandt wird
    • bei symptomatischer Hypophysitis von Grad 2 oder 3
      • Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufschieben
      • bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie beginnen
    • bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse
      • auch Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 - 2 mg Methylprednisolon-Äquivalent / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent erwägen
      • bei Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden
    • bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis
      • Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
      • Hypophysenfunktion und Hormonspiegel weiterhin überwachen, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird
    • bei symptomatischem Diabetes
      • Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufschieben
      • bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie beginnen
      • Blutzuckerspiegel weiterhin überwachen, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird.
    • bei lebensbedrohlichem Diabetes
      • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft absetzen
• Infusionsreaktionen
  • Ipilimumab als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab
    • schwere Infusionsreaktionen berichtet
    • falls eine schwere oder lebensbedrohliche Infusionsreaktion auftritt
      • Ipilimumab-Infusion bzw. Infusion von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab abgesetzen
      • geeignete medizinische Behandlung einleiten
    • Patienten mit leichter oder mäßiger Infusionsreaktion können Ipilimumab oder Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab unter engmaschiger Überwachung und dem Einsatz von Prämedikation gemäß lokalen Behandlungsrichtlinien zur Prophylaxe von infusionsbedingten Reaktionen erhalten
• andere immunvermittelte Nebenwirkungen
  • Ipilimumab als Monotherapie
    • folgende, weitere vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen bei Patienten beobachtet, die in Studie MDX010-20 mit 3 mg Ipilimumab / kg KG als Monotherapie behandelt wurden
      • Uveitis
      • Eosinophilie
      • Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis
    • weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit 3 mg Ipilimumab /kg KG +- gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, beobachtet
      • Iritis
      • hämolytische Anämie
      • Amylaseerhöhungen
      • multiples Organversagen
      • Pneumonitis
    • nach Markteinführung wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom und seröser Netzhautablösung berichtet
    • sollten diese Ereignisse schwerwiegend (Grad 3 oder 4) sein, kann eine unverzügliche hochdosierte Corticosteroidtherapie und ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein
    • bei Uveitis, Iritis, seröser Netzhautablösung oder Episkleritis im Zusammenhang mit Ipilimumab ist eine topische Behandlung mit corticosteroidhaltigen Augentropfen angezeigt
    • bei Patienten mit Ipilimumab-bedingten Augenentzündungen wurde vorübergehender Sehverlust berichtet
  • Ipilimumab als Monotherapie oder in Kombination mit einem PD-1 oder PD-L1-Inhibitor
    • Hämophagozytische Histiozytose berichtet in Verbindung mit der Ipilimumab-Behandlung
    • meisten berichteten Fälle sind nach vorheriger oder bei gleichzeitiger Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor aufgetreten
    • meist gutes Ansprechen auf eine Behandlung mit Corticosteroiden
    • Vorsicht ist angezeigt, wenn Ipilimumab nach oder in Kombination mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor gegeben wird
  • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab
    • folgende Nebenwirkungen wurden bei weniger als 1 % der in klinischen Studien mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelten Patienten berichtet
      • Pankreatitis
      • Uveitis
      • Demyelinisierung
      • autoimmune Neuropathie (einschl. Gesichtsnerv- und Abduzensparese)
      • Guillain Barr+AOk--Syndrom
      • myasthenes Syndrom
      • Enzephalitis
      • Gastritis
      • Sarkoidose
      • Duodenitis
      • Myositis
      • Myokarditis
      • Rhabdomyolyse
    • nach Markteinführung wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom und seröser Netzhautablösung berichtet
    • bei Patienten mit Ipilimumab-bedingten Augenentzündungen wurde vorübergehender Sehverlust berichtet
    • bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen
      • zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchführen
    • in Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung
      • Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufschieben
      • Corticosteroide geben
      • bei Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden
      • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss bei jeder schweren wiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden
    • Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse) mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berichtet, manche davon mit tödlichem Ausgang
      • wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte er engmaschig überwacht und unverzüglich an einen Spezialisten zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden
      • je nach Schweregrad der Myotoxizität
        • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufschieben oder absetzen
        • geeignete Behandlung einleiten
    • Myokarditis
      • die Diagnose einer Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit
      • Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sollten auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden
        • falls eine Myokarditis vermutet wird, sollte unverzüglich eine Hochdosistherapie mit Steroiden (Prednison 1 - 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 - 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden und unverzüglich eine kardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinien veranlasst werden
        • sobald die Diagnose einer Myokarditis bestätigt wurde, sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden
• krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen
  • Melanom
    • Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom und aktiven Gehirnmetastasen waren nicht in die Studie MDX010-20 eingeschlossen
    • Patienten mit okulärem Melanom waren nicht in die klinische Studie CA184-169 eingeschlossen
      • allerdings waren Patienten mit Gehirnmetastasen in diese Studie eingeschlossen, sofern sie
        • frei von neurologischen Symptomen waren, die mit metastatischen Gehirnläsionen zusammenhängen
        • in den letzten 10 Tagen vor Beginn der Ipilimumab-Therapie keine systemische Corticosteroidtherapie benötigten oder erhalten haben
    • Patienten mit okulärem Melanom, aktiven Gehirnmetastasen und vorheriger Therapie mit Ipilimumab waren nicht in die pädiatrische Studie CA184-070 eingeschlossen
    • Patienten mit okulärem Melanom, aktiven Gehirnmetastasen und vorheriger Therapie mit CTLA-4-, PD-1-, PD-L1- oder CD137-zielorientierten Wirkstoffen waren nicht in die pädiatrische Studie CA184-178 eingeschlossen
    • Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status >/= 2, aktiven Hirnmetastasen oder Autoimmunerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginn systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, waren von den klinischen Studien mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen
    • Patienten mit okulärem / uvealem Melanom waren von den klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen
      • ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
    • im Vgl. zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Ipilimumab mit Nivolumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt
    • die Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit hoher Tumor-PD-L1- Expression (PD-L1 > 1 %) war ähnlich bei der Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und der Behandlung mit Nivolumab als Monotherapie
    • bevor eine Behandlung mit der Kombination eingeleitet wird, wird den Ärzten empfohlen, die individuellen Patienten- und Tumorcharakteristika sorgfältig unter Berücksichtigung des beobachteten Nutzens und der Toxizität der Kombination relativ zur Nivolumab-Monotherapie zu bewerten
    • Anwendung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei Melanom-Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit
      • Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit beginnen
  • Nierenzellkarzinom
    • Patienten, die Hirnmetastasen in ihrer medizinischen Vorgeschichte hatten oder aktuell Hirnmetastasen haben, Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder bei denen medizinische Bedingungen vorliegen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von den klinischen Studien mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen
    • Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab sollte bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht angewendet werden, da keine weiteren Daten vorliegen
• Patienten mit einer Autoimmunerkrankung
  • Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (außer Vitiligo und angemessen kontrollierten endokrinen Fehlfunktionen wie Hypothyreose) sowie Patienten, die eine systemische Immunsuppression wegen einer bestehenden Autoimmunerkrankung oder zum Erhalt eines transplantierten Organs benötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht
  • Ipilimumab: Verstärker der T-Zellfunktion, der die Immunantwort aktiviert und sich störend auf die immunsupprimierende Therapie auswirken kann
    • kann zur Exazerbation der zugrunde liegenden Erkrankung oder einem erhöhten Risiko einer Transplantatabstoßung führen
  • Patienten mit schweren aktiven Autoimmunerkrankungen, bei denen eine weitere Immunaktivierung möglicherweise lebensgefährlich sein kann
    • Ipilimumab vermeiden
  • andere Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte
    • Ipilimumab sollte mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des individuellen klinischen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden
• gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib
  • in einer Phase-1-Studie wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg / kg KG) und Vemurafenib (960 mg 2mal / Tag oder 720 mg 2mal / Tag) asymptomatische Grad-3-Erhöhungen von Transaminasen (ALT / AST mehr als 5-fach über dem Normwert) und Bilirubin (Gesamtbilirubin mehr als 3-fach über dem Normwert) berichtet
  • gleichzeitige Anwendung von Ipilimumab und Vemurafenib nicht empfohlen, aufgrund dieser vorläufigen Daten
• sequenzielle Anwendung von Vemurafenib
  • in einer Phase-2-Studie zeigten Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom bei sequenzieller Anwendung von Vemurafenib gefolgt von 10 mg Ipilimumab / kg KG eine höhere Inzidenz von Grad 3+- Nebenwirkungen der Haut als bei einer alleinigen Ipilimumab-Behandlung
  • Vorsicht ist angezeigt, wenn Ipilimumab nach einer vorherigen Vemurafenib-Behandlung angewendet wird
• Kinder und Jugendliche
  • Jugendliche >/= 12 Jahre
    • begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung von Ipilimumab
    • jedoch keine Langzeitdaten
    • vor Beginn der Behandlung mit Ipilimumab-Monotherapie
      • individuelle sorgfältige Einschätzung des beobachteten Nutzens und der Toxizität der Ipilimumab-Monotherapie in Anbetracht der begrenzten verfügbaren Daten
  • Kindern < 12 Jahre
    • nur sehr begrenzte Daten
    • Ipilimumab sollte nicht angewendet werden

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen
  • es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko
• keine Erfahrungen zur Anwendung von Ipilimumab bei Schwangeren
• humanes IgG1 passiert die Plazentaschranke
• potenzielles Risiko der Behandlung für den sich entwickelnden Fetus nicht bekannt
• tierexperimentelle Studien
  • Reproduktionstoxizität festgestellt
• Fertilität
  • keine Studien durchgeführt
  • Auswirkung von Ipilimumab auf die männliche oder weibliche Fertilität unbekannt

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Nebenwirkungen beim gestillten Kind können nicht ausgeschlossen werden, deshalb muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Ipilimumab unterbrochen werden soll
• signifikante systemische Exposition des Säuglings nicht zu erwarten, keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder erwartet
• nicht bekannt, ob Ipilimumab in die Muttermilch übergeht
• Ausscheidung von IgGs in die humane Muttermilch i.A. begrenzt, IgGs weisen niedrige orale Bioverfügbarkeit auf
• tierexperimentelle Studien
  • in sehr geringen Mengen in der Milch von Cynomolgus-Affen wurde Ipilimumab nachgewiesen, die während der Trächtigkeit behandelt wurden

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Ipilimumab