Hersteller	Astellas Pharma GmbH
Wirkstoff	Gilteritinib
Wirkstoff Menge	40 mg
ATC Code	L01XE54
Preis	22159,74 €
Menge	84 St
Darreichung (DAR)	FTA
Norm	Keine Angabe

Medikamente Prospekt

	Gilteritinib		40	mg
(H)	Eisen (III) hydroxid oxid x-Wasser	Hilfsstoff
(H)	Hydroxypropyl cellulose, niedersubstituiert	Hilfsstoff
(H)	Hyprolose	Hilfsstoff
(H)	Hypromellose	Hilfsstoff
(H)	Macrogol 8000	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat	Hilfsstoff
(H)	Mannitol	Hilfsstoff
(H)	Talkum	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung

Xospata^{ArgA8-/sup> ist zum Einnehmen bestimmt.}
Die Tabletten können zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
Sie werden unzerkaut mit Wasser eingenommen und dürfen nicht zerbrochen oder zerkleinert werden.

Dosierung

Die Behandlung mit Xospata^{ArgA8-/sup> sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.}
Vor der Einnahme von Xospata^{ArgA8-/sup> muss für den Patienten mit der rezidivierten oder refraktären AML das Vorliegen der FMS ähnlichen (like) Tyrosinkinase 3 (FLT3) Mutation (interne Tandemduplikationen [ITD] oder Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne [TKD]) mithilfe eines validierten Tests bestätigt worden sein.}
Die Behandlung von Patienten mit Xospata^{ArgA8-/sup> kann nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) wiederaufgenommen werden (siehe Tabelle 1).}
Tabelle 1: Empfehlungen für Unterbrechung, Dosisreduktion und Absetzen der Behandlung mit Xospata^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AMLSymptome eines DifferenzierungssyndromsLiegt der Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom vor, sind eine Kortikosteroidtherapie und eine hämodynamische Überwachung einzuleiten.
Die Anwendung von Gilteritinib ist zu unterbrechen, wenn schwerwiegende Anzeichen und/oder Symptome länger als 48 Stunden nach Beginn der Gabe von Kortikosteroiden anhalten.
Die Behandlung mit Gilteritinib ist mit derselben Dosis wieder aufzunehmen, wenn die Anzeichen und Symptome auf höchstens Grad 2^a zurückgegangen sind.
Symptome eines posterioren reversiblen EnzephalopathiesyndromsGilteritinib ist abzusetzen.
QTc-Intervall > 500 msDie Anwendung von Gilteritinib ist zu unterbrechen.
Gilteritinib ist mit einer reduzierten Dosis (80 mg oder 120 mg^b) wieder aufzunehmen, wenn das QTc-Intervall innerhalb von 30 ms auf den Ausgangswert oder auf
QTc-Intervall erhöht auf > 30 ms beim EKG am Tag 8 des ersten ZyklusBestätigung mit einem EKG am Tag 9
Falls bestätigt, eine Dosisreduzierung auf 80 mg oder 120 mg^b in Betracht ziehen.
Symptome einer PankreatitisDie Behandlung mit Gilteritinib ist zu unterbrechen, bis die Pankreatitis abgeklungen ist.
Die Behandlung mit Gilteritinib ist dann mit einer reduzierten Dosis (80 mg oder 120 mg^b) wieder aufzunehmen.
Andere Toxizität Grad 3^a oder höher, die vermutlich in Zusammenhang mit Xospata^{ArgA8-/sup> stehtDie Behandlung mit Gilteritinib ist zu unterbrechen, bis die Toxizität abgeklungen oder bis auf Grad 1^a zurückgegangen ist.
Die Behandlung mit Gilteritinib ist dann mit einer reduzierten Dosis (80 mg oder 120 mg^b) wieder aufzunehmen.}
Geplante HSZTDie Behandlung mit Gilteritinib ist 1 Woche vor der Verabreichung des Konditionierungsregimes für eine HSZT zu unterbrechen
Die Behandlung kann 30 Tage nach der HSZT wieder aufgenommen werden, wenn das Engraftment erfolgreich war, der Patient keine > Grad 2 akute Graft versus Host Erkrankung (aGvHD) und eine CRc zeigte.^c
^a. Grad 1: gering, Grad 2: mäßig, Grad 3: schwerwiegend, Grad 4: lebensbedrohlich.
^b. Die Tagesdosis kann von 120 mg auf 80 mg oder von 200 mg auf 120 mg reduziert werden.
^c. Kombinierte komplette Remission (CRc) ist definiert als Remissionsrate aller CR (siehe Abschnitt 5.1 in der Fachinformation zur Definition der CR), CRp [erreichte CR mit Ausnahme einer unvollständigen Plättchen Wiederherstellung (< 100 × 10⁹/L)] und CRi (alle Kriterien einer CR sind erreicht mit Ausnahme einer unvollständigen hämatologischen Wiederherstellung mit verbleibender Neutropenie < 1 × 10⁹/L mit oder ohne vollständige Plättchen Wiederherstellung).}
Dosierung
- Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 120 mg Gilteritinib (drei 40-mg-Tabletten) einmal täglich.
- Vor Beginn der Behandlung, am Tag 15 und danach monatlich während der Dauer der Behandlung ist die Serumchemie, einschließlich der Kreatinphosphokinase, zu überprüfen.
- Vor Beginn der Behandlung mit Gilteritinib, am Tag 8 und am Tag 15 des ersten Zyklus sowie vor Beginn der nächsten drei Behandlungsmonate ist ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzuzeichnen.
- Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen für den Patienten durch Xospata^{ArgA8-/sup> besteht oder bis es zu einer nicht akzeptablen Toxizität kommt.}
- Da ein Ansprechen verzögert auftreten kann, ist die Weiterbehandlung mit der verschriebenen Dosis für bis zu 6 Monate in Betracht zu ziehen, um ein klinisches Ansprechen zu ermöglichen.
- Wird nach vierwöchiger Behandlung kein Ansprechen beobachtet (Patient erreichte keine CRc), kann die Dosis auf 200 mg (fünf 40 mg Tabletten) einmal täglich erhöht werden, sofern dies verträglich oder klinisch erforderlich ist.
- Dosismodifikationen
  - Xospata^{ArgA8-/sup> soll jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Wenn eine Dosis ausgelassen oder nicht zum üblichen Zeitpunkt eingenommen wurde, soll die Dosis so bald wie möglich am gleichen Tag eingenommen werden und der Patient soll das übliche Behandlungsschema am nächsten Tag fortsetzten. Kommt es während der Einnahme zum Erbrechen, nimmt der Patient keine zusätzliche Dosis ein, sondern setzt das gewohnte Behandlungsschema am nächsten Tag fort.}
- Ältere Patienten
  - Bei Patienten im Alter >/= 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.
- Beeinträchtigung der Leberfunktion
  - Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) oder mittelgradiger (Child-Pugh-Stadium B) Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Xospata^{ArgA8-/sup> wird bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium C) nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurden.}
- Beeinträchtigung der Nierenfunktion
  - Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion liegen keine klinischen Erfahrungen vor.
- Kinder und Jugendliche
  - Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xospata^{ArgA8-/sup> für Kinder mit einem Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.}
  - Es liegen keine Daten vor. Aufgrund einer in vitro nachgewiesenen Bindung an 5HT_2B besteht eine mögliche Auswirkung auf die Entwicklung des Herzens bei Patienten im Alter von unter 6 Monaten.

Indikation

Xospata^{ArgA8-/sup> ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer FLT3-Mutation.}

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Die Beurteilung der Sicherheit von Xospata^{ArgA8-/sup> beruht auf 319 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die mindestens eine Dosis von 120 mg Gilteritinib erhalten hatten.}
- Die häufigsten Nebenwirkungen unter Gilteritinib waren ein Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut (93,4%), Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) (82,1%), Anstieg der Aspartataminotransferase (AST) (80,6%), Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut (68,7%), Diarrhoe (35,1%), Ermüdung (30,4%), Übelkeit (29,8%), Obstipation (28,2%), Husten (28,2%), peripheres +ANY-dem (24,1%), Dyspnoe (24,1%), Schwindelgefühl (20,4%), Hypotonie (17,2%), Schmerzen in den Extremitäten (14,7%), Asthenie (13,8%), Arthralgie (12,5%) und Myalgie (12,5%).
- Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Diarrhoe (4,7%), erhöhte ALT (4,1%), Dyspnoe (3,4%), erhöhte AST (3,1%) und Hypotonie (2,8%). Weitere klinisch signifikante, schwerwiegende Nebenwirkungen waren Differenzierungssyndrom (2,2%), Elektrokardiogramm QT-Verlängerung (0,9%) sowie posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (0,6%).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
- Nachfolgend sind die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
- Tabelle 2: Nebenwirkungen
  - Erkrankungen des Immunsystems
    - Häufig
      - Anaphylaktische Reaktion
        Alle Grade: 1,3+ACU
        Grad >/= 3: 1,3+ACU
  - Erkrankungen des Nervensystems
    - Sehr häufig
      - Schwindelgefühl
        Alle Grade: 20,4+ACU
        Grad >/= 3: 0,3+ACU
    - Gelegentlich
      - Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
        Alle Grade: 0,6+ACU
        Grad >/= 3: 0,6+ACU
  - Herzerkrankungen
    - Häufig
      - Elektrokardiogramm QT-Verlängerung
        Alle Grade: 8,8+ACU
        Grad >/= 3: 2,5+ACU
    - Häufig
      - Perikarderguss
        Alle Grade: 4,1+ACU
        Grad >/= 3: 0,9+ACU
    - Häufig
      - Perikarditis
        Alle Grade: 1,6+ACU
        Grad >/= 3: 0+ACU
    - Häufig
      - Herzinsuffizienz
        Alle Grade: 1,3+ACU
        Grad >/= 3: 1,3+ACU
  - Gefäßerkrankungen
    - Sehr häufig
      - Hypotonie
        Alle Grade: 17,2+ACU
        Grad >/= 3: 7,2+ACU
  - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    - Sehr häufig
      - Husten
        Alle Grade: 28,2+ACU
        Grad >/= 3: 0,3+ACU
    - Sehr häufig
      - Dyspnoe
        Alle Grade: 24,1+ACU
        Grad >/= 3: 4,4+ACU
    - Häufig
      - Differenzierungssyndrom
        Alle Grade: 3,4+ACU
        Grad >/= 3: 2,2+ACU
  - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    - Sehr häufig
      - Diarrhoe
        Alle Grade: 35,1+ACU
        Grad >/= 3: 4,1+ACU
    - Sehr häufig
      - Übelkeit
        Alle Grade: 29,8+ACU
        Grad >/= 3: 1,9+ACU
    - Sehr häufig
      - Obstipation
        Alle Grade: 28,2+ACU
        Grad >/= 3: 0,6+ACU
  - Leber- und Gallenerkrankungen
    - Sehr häufig
      - Erhöhte Alaninaminotransferase+ACo
        Alle Grade: 82,1+ACU
        Grad >/= 3: 12,9+ACU
    - Sehr häufig
      - Erhöhte Aspartataminotransferase+ACo
        Alle Grade: 80,6+ACU
        Grad >/= 3: 10,3+ACU
  - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    - Sehr häufig
      - Kreatinphosphokinase im Blut erhöht+ACo
        Alle Grade: 53,9+ACU
        Grad >/= 3: 6,3+ACU
    - Sehr häufig
      - Alkalische Phosphatase im Blut erhöht+ACo
        Alle Grade: 68,7+ACU
        Grad >/= 3: 1,6+ACU
    - Sehr häufig
      - Schmerz in einer Extremität
        Alle Grade: 14,7+ACU
        Grad >/= 3: 0,6+ACU
    - Sehr häufig
      - Arthralgie
        Alle Grade: 12,5+ACU
        Grad >/= 3: 1,3+ACU
    - Sehr häufig
      - Myalgie
        Alle Grade: 12,5+ACU
        Grad >/= 3: 0,3+ACU
    - Häufig
      - Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
        Alle Grade: 4,1+ACU
        Grad >/= 3: 0,3+ACU
  - Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    - Häufig
      - Akute Nierenschädigung
        Alle Grade: 6,6+ACU
        Grad >/= 3: 2,2+ACU
  - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    - Sehr häufig
      - Ermüdung
        Alle Grade: 30,4+ACU
        Grad >/= 3: 3,1+ACU
    - Sehr häufig
      - peripheres +ANY-dem
        Alle Grade: 24,1+ACU
        Grad >/= 3: 0,3+ACU
    - Sehr häufig
      - Asthenie
        Alle Grade: 13,8+ACU
        Grad >/= 3: 2,5+ACU
    - Häufig
      - Unwohlsein
        Alle Grade: 4,4+ACU
        Grad >/= 3: 0+ACU
  - AKg- Die Häufigkeit basiert auf im Zentrallabor ermittelten Werten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Differenzierungssyndrom
  - Von 319 der in klinischen Studien mit Xospata^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten trat bei 11 (3%) ein Differenzierungssyndrom auf. Das Differenzierungssyndrom geht mit einer raschen Proliferation und Differenzierung von myeloischen Zellen einher und kann bei Nichtbehandlung lebensbedrohlich oder tödlich sein.}
  - Zu den Symptomen und klinischen Befunden des Differenzierungssyndroms bei mit Xospata^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten gehören Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödem, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, peripheres +ANY-dem, Ausschlag und Nierenfunktionsstörung. In manchen Fällen trat gleichzeitig eine akute febrile neutrophile Dermatose auf. Das Differenzierungssyndrom trat zwischen zwei Tagen und bis zu 75 Tagen nach der ersten Anwendung von Xospata^{ArgA8-/sup> auf und wurde mit oder ohne begleitende Leukozytose beobachtet. Bei 9 (82%) von 11 Patienten mit Differenzierungssyndrom bildete es sich nach der Behandlung mit oder Unterbrechung der Verabreichung von Xospata^{ArgA8-/sup> wieder zurück.}}}
- PRES
  - Von den 319 der in klinischen Studien mit Xospata^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten trat bei 0,6% ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES) auf. PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die sich durch rasch zunehmende Symptome wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Verwirrtheit sowie Sehstörungen und neurologische Störungen mit oder ohne assoziierte Hypertonie äußert. Die Symptome klangen nach dem Absetzen der Behandlung ab.}
- QT-Verlängerung
  - Von den 317 mit 120 mg Gilteritinib in klinischen Studien behandelten Patienten, bei denen der QTc-Wert nach der Ausgangsuntersuchung gemessen wurde, trat bei 4 Patienten (1%) ein QTcF > 500 ms auf.
  - Desweiteren hatten, unter Betrachtung aller Dosierungen, 12 Patienten (2,3%) mit rezidivierter/refraktärer AML ein maximales QTcF-Intervall von > 500 ms nach der Ausgangsuntersuchung.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Differenzierungssyndrom
  - Gilteritinib wurde mit dem Auftreten eines Differenzierungssyndroms in Zusammenhang gebracht. Das Differenzierungssyndrom geht mit einer raschen Proliferation und Differenzierung von myeloischen Zellen einher und kann unbehandelt lebensbedrohlich oder tödlich sein. Zu den Symptomen und klinischen Befunden des Differenzierungssyndroms gehören Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödem, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, peripheres +ANY-dem, Ausschlag und Nierenfunktionsstörung.
  - Wenn ein Differenzierungssyndrom vermutet wird, sind eine Kortikosteroidtherapie und eine hämodynamische Überwachung einzuleiten und bis zum Abklingen der Symptome fortzusetzen. Wenn schwerwiegende Anzeichen und/oder Symptome länger als 48 Stunden lang nach Beginn der Gabe von Kortikosteroiden anhalten, ist die Anwendung von Xospata^{ArgA8-/sup> zu unterbrechen, bis der Schweregrad der Anzeichen und Symptome zurückgeht.}
  - Kortikosteroide können nach dem Abklingen der Symptome ausgeschlichen werden und sollten mindestens 3 Tage lang verabreicht werden. Bei zu frühem Absetzen der Kortikosteroidtherapie können die Symptome des Differenzierungssyndroms erneut auftreten.
- Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
  - Bei Patienten, die Xospata^{ArgA8-/sup> erhielten, wurde über ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES) berichtet. PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die sich durch sich rasch entwickelnde Symptome wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Verwirrtheit sowie Sehstörungen und neurologische Störungen mit oder ohne gleichzeitige Hypertonie und Bewusstseinsänderungen äußert. Wenn ein PRES vermutet wird, ist es durch eine bildgebende Untersuchung, vorzugsweise eine Magnetresonanztomographie (MRT), des Gehirns zu bestätigen. Es wird empfohlen, Xospata^{ArgA8-/sup> bei Patienten, die ein PRES entwickeln, abzusetzen.}}
- Verlängerung des QT-Intervalls
  - Im Zusammenhang mit Gilteritinib ist eine Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisationszeit (QT-Intervall) aufgetreten. Die QT-Verlängerung kann in den beiden ersten Monaten der Behandlung mit Gilteritinib beobachtet werden. Daher ist vor Beginn der Behandlung, am Tag 8 und am Tag 15 des ersten Zyklus und vor Beginn der nächsten drei Behandlungsmonate je ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzuzeichnen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer relevanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen. Daher sind eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie vor Beginn und während der Behandlung mit Xospata^{ArgA8-/sup> zu korrigieren.}
  - Bei Patienten mit QTcF > 500 ms ist die Behandlung mit Xospata^{ArgA8-/sup> zu unterbrechen.}
  - Die Entscheidung, die Behandlung mit Gilteritinib nach Auftreten einer QT-Verlängerung wiederaufzunehmen, sollte auf einer sorgfältigen Nutzen-Risiko Abwägung basieren. Wenn die Behandlung mit Xospata^{ArgA8-/sup> mit einer reduzierten Dosis wiederaufgenommen wird, ist 15 Tage nach Wiederaufnahme der Behandlung und vor Beginn der folgenden drei Behandlungsmonate ein EKG aufzuzeichnen. In klinischen Studien trat bei 12 Patienten ein QTcF > 500 ms auf. Bei drei Patienten wurde die Behandlung unterbrochen und wiederaufgenommen, ohne dass die QT-Verlängerung erneut auftrat.}
- Pankreatitis
  - Es wurde über Fälle einer Pankreatitis berichtet. Patienten, bei denen Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Pankreatitis hindeuten, müssen untersucht und überwacht werden. Die Anwendung von Xospata^{ArgA8-/sup> ist zu unterbrechen und kann mit einer reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden, wenn die Anzeichen und Symptome der Pankreatitis abgeklungen sind.}
- Wechselwirkungen
  - Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A/Pgp-Induktoren kann zu einer geringeren Gilteritinib-Exposition und somit zum Risiko einer mangelnden Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige Anwendung von Gilteritinib mit starken CYP3A4/Pgp-Induktoren ist daher zu vermeiden.
  - Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verordnung von Gilteritinib mit starken Inhibitoren von CYP3A und/oder Pgp (wie beispielsweise, jedoch nicht ausschließlich, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und Clarithromycin), da diese die Gilteritinib-Exposition erhöhen können. Es sollten alternative Arzneimittel in Erwägung gezogen werden, die keine starken Inhibitoren der CYP3A- und/oder Pgp-Aktivität sind. Wenn keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen existieren, sind die Patienten während der Behandlung mit Gilteritinib engmaschig auf Toxizitäten zu überwachen.
  - Gilteritinib kann die Wirkung von Arzneimitteln, die gegen den 5HT_2B-Rezeptor oder unspezifische Sigma-Rezeptoren gerichtet sind, vermindern. Die gleichzeitige Anwendung von Gilteritinib mit diesen Arzneimitteln ist daher zu vermeiden, es sei denn, diese Anwendung wird als unumgänglich für die Versorgung des Patienten erachtet.
- Embryofetale Toxizität und Empfängnisverhütung
  - Schwangere müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert werden. Gebärfähige Frauen sind darauf hinzuweisen, innerhalb von sieben Tagen vor Beginn der Behandlung mit Xospata^{ArgA8-/sup> einen Schwangerschaftstest durchzuführen sowie während der Behandlung mit Xospata^{ArgA8-/sup> und mindestens 6 Monate nach dem Ende der Behandlung eine wirksame Kontrazeption anzuwenden. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich noch eine Barrieremethode anwenden. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme von Xospata^{ArgA8-/sup> eine wirksame Kontrazeption anzuwenden.}}}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Gilteritinib wird überwiegend über CYP3A-Enzyme metabolisiert, die durch eine Reihe gleichzeitig angewendeter Arzneimittel induziert oder gehemmt werden können.
- Wirkung anderer Arzneimittel auf Xospata^{ArgA8-/sup>CYP3A/Pgp-InduktorenDie gleichzeitige Anwendung von Xospata^{ArgA8-/sup> mit starken CYP3A/Pgp-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) ist zu vermeiden, da diese die Plasmakonzentrationen von Gilteritinib verringern können. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin (600 mg), einem starken CYP3A/Pgp-Induktor, bis zum Steady-state zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Gilteritinib wurde bei gesunden Probanden die mittlere C_max von Gilteritinib um 27% und die mittlere AUC_inf von Gilteritinib um 70% reduziert, im Vergleich zu Probanden, denen nur eine Einzeldosis Gilteritinib verabreicht wurde.}
  CYP3A- und/oder Pgp-InhibitorenStarke Inhibitoren von CYP3A und/oder Pgp (z. B. Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Captopril, Carvedilol, Ritonavir, Azithromycin) können die Plasmakonzentrationen von Gilteritinib erhöhen. Eine Einzeldosis von 10 mg Gilteritinib, die zusammen mit Itraconazol (200 mg einmal täglich über 28 Tage), einem starken CYP3A- und/oder Pgp-Inhibitor, verabreicht wurde, führte bei gesunden Probanden zu einem ungefähr 20%igen Anstieg der mittleren C_max und einem 2,2-fachen Anstieg der mittleren AUC_inf im Vergleich zu Probanden, die nur eine Einzeldosis Gilteritinib erhalten hatten. Die Gilteritinib-Exposition erhöhte sich bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML auf ungefähr das 1,5-Fache, wenn es zusammen mit einem starken CYP3A- und/oder Pgp-Inhibitor gegeben wurde.
  Gilteritinib als Inhibitor oder InduktorGilteritinib ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 oder Inhibitor von MATE1.
  Die Pharmakokinetik von Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) wurde nach einer einmal täglichen Verabreichung von Gilteritinib (300 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3 mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML nicht signifikant beeinträchtigt (C_max und AUC um etwa 10% erhöht).
  Auch die Pharmakokinetik von Cephalexin (ein empfindliches MATE 1-Substrat) wurde nach einer einmal täglichen Verabreichung von Gilteritinib (200 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3 mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML nicht signifikant beeinträchtigt (C_max und AUC um weniger als 10% verringert).}
- Wirkung von Xospata^{ArgA8-/sup> auf andere Arzneimittel5HT_2B-Rezeptor oder unspezifischer Sigma-RezeptorLaut in vitro-Daten kann Gilteritinib die Wirkungen von Arzneimitteln vermindern, die sich gegen den 5HT_2B-Rezeptor oder nicht spezifische Sigma-Rezeptoren richten (z. B. Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin). Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Xospata^{ArgA8-/sup> ist zu vermeiden, es sei denn, diese Anwendung wird als unumgänglich für die Versorgung des Patienten erachtet.}}
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Gilteritinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten, die Xospata^{ArgA8-/sup> einnahmen, wurde über Schwindelgefühl berichtet, dies sollte berücksichtigt werden, wenn die Fähigkeit eines Patienten zur Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beurteilt wird.}
Überdosierung
- Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für Xospata^{ArgA8-/sup>. Im Falle einer Überdosis müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet werden, und es ist eine geeignete symptomatische und unterstützende Behandlung unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von schätzungsweise 113 Stunden einzuleiten.}

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
- Für gebärfähige Frauen wird ein Schwangerschaftstest sieben Tage vor Beginn der Behandlung mit Xospata^{ArgA8-/sup> empfohlen. Gebärfähigen Frauen wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Kontrazeption (Methoden mit einer Schwangerschaftsrate von unter 1%) anzuwenden. Es ist nicht bekannt, ob Gilteritinib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva herabsetzen kann. Aus diesem Grund sollten Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Verhütung anwenden. Zeugungsfähige Männer sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme von Xospata^{ArgA8-/sup> eine wirksame Kontrazeption anzuwenden.}}
Schwangerschaft
- Gilteritinib kann den Fetus schädigen, wenn es an Schwangere verabreicht wird. Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Gilteritinib bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien an Ratten zeigten, dass Gilteritinib das fetale Wachstum unterdrückt, zum Tod des Embryos/Fetus führen kann und teratogen ist. Die Anwendung von Xospata^{ArgA8-/sup> während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht wirksam verhüten, wird nicht empfohlen.}
Fertilität
- Es liegen keine Daten zur Wirkung von Gilteritinib auf die menschliche Fertilität vor.

Stillzeithinweise

Es ist nicht bekannt, ob Gilteritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Verfügbare Daten aus Tiermodellen zeigen, dass Gilteritinib und seine Metaboliten in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden werden und über die Milch in den Geweben der gesäugten Ratten verteilt werden.
Ein Risiko für Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Xospata^{ArgA8-/sup> und mindestens zwei Monate nach der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden.}

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Xospata 40mg Filmtabletten (84 St)