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Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Levonorgestrel plus Estradiol

• Überempfindlichkeit gegen Levonorgestrel
• Überempfindlichkeit gegen Estradiol
• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht
• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (v.a. Endometriumkarzinom)
• nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich
• unbehandelter Endometriumhyperplasie
• frühere idiopathische oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (v.a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel)
• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (v.a. Angina pectoris, Myokardinfarkt)
• akute Lebererkrankung oder zurückliegenden Lebererkrankungen, solange sich die Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben
• Porphyrie

Art der Anwendung

• Tabletten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einnehmen
• Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten
• Tabletteneinnahme sollte möglichst jeweils zur gleichen Tageszeit erfolgen
• Beginn der Behandlung
  • Frauen, die bisher keine Hormonsubstitutionstherapie erhalten haben, oder Frauen, die von einer anderen kontinuierlichen, kombinierten Hormonsubstitutionstherapie wechseln: an jedem beliebigen Tag
  • Frauen, die von einer zyklischen sequenziellen kombinierten Hormonsubstitutionstherapie umgestellt werden: am Tag nach Abschluss des Behandlungszyklus der vorherigen Therapie
    
    

Dosierung

• Hormonsubstitutionstherapie (HST) zur Behandlung von Estrogenmangelsymptomen
  • 1 Tablette 1mal / Tag
  • 1 Behandlungszyklus: 28 Tage
  • kontinuierliche Behandlung
    • nach Aufbrauchen der vorherigen Blisterpackung, ohne Einnahmepause mit der nächsten Blisterpackung beginnen
• Hinweise:
  • niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anwenden
  • Einnahme einer Tablette vergessen
    • so schnell wie möglich nachholen
    • AJg-gt, 24 Stunden seit der letzten vergessenen Einnahme vergangen: keine zusätzliche Tablette einnehmen
    • Einnahme mehrerer Tabletten vergessen: es kann zu Blutungen kommen

Indikation

• Hormonsubstitutionstherapie (HST) zur Behandlung von Estrogenmangelsymptomen bei postmenopausalen Frauen, deren Menopause länger als ein Jahr zurückliegt
• Hinweise
  • nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen > 65 Jahre

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Levonorgestrel plus Estradiol

• Endokrine Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyperthyreose
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gamma-GT-Erhöhung
    • Gewichtszunahme
    • Hyperglykämie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kopfschmerz
    • Schwindel
    • Depression
    • Schlaflosigkeit
    • Benommenheit
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypertonie
    • Verschlechterung einer Hypertonie
    • Hypotonie
    • Herzklopfen
    • Tachykardie
• Gefässerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • periphere +ANY-deme
    • oberflächliche Thrombophlebitis
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hautausschlag
    • Akne
    • Herpes simplex
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Bauchschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Blähungen
    • Übelkeit
    • Gastritis
    • Cholezystitis
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lenden-/Rückenschmerzen
    • Müdigkeit der Beine
    • Arthralgie
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Vergrößerung von Uterusmyomen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Leukorrhoe
    • Cystitis
    • Zervikalpolyp
    • Endometriumhyperplasie
    • Endometriumpolyp
    • Fibroadenom
    • Zysten der Brust
    • Menorrhagie
    • Milchfluss
    • schmerzhafte Blutung
    • Vaginitis/Vulvovaginitis
    • Missempfinden der Vulva
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schmerz
    • Asthenie
    • Schmerzen im Brustraum
    • Müdigkeit
    • Fieber
    • Blutung
    • Abnahme der Libido
    • Unwohlsein
    • Schmerz in den Extremitäten

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Levonorgestrel plus Estradiol

• Allgemein
  • Hormonsubstitutionstherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen
  • Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden
  • HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt
  • nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vorliegend
  • da jedoch das absolute Risiko für mögliche Nebenwirkungen bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren
• Medizinische Untersuchung / Kontrolluntersuchungen
  • vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben
  • körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Gegenanzeigen und Warnhinweisen für die Anwendung dieses Arzneimittels orientieren
  • während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten
  • Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen ihrer Brüste sie dem Arzt oder der Krankenschwester mitteilen müssen
  • Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen
• Situationen, die eine Überwachung erfordern
  • Patientin sollte engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen vorliegt oder früher vorlag und / oder sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat
  • dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen im Laufe der Hormonsubstitutionstherapie mit auftritt bzw. sich verschlechtert, insbesondere:
    • Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose
    • Risikofaktoren für Thromboembolien
    • Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B.
      • Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
    • Hypertonie
    • Lebererkrankungen z. B.
      • Leberadenom
    • Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße
    • Cholelithiasis
    • Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
    • Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
    • Endometriumhyperplasie in der Anamnese
    • Epilepsie
    • Asthma
    • Otosklerose
• Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
  • Therapie ist bei Auftreten einer Gegenanzeige sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:
    • Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
    • signifikante Erhöhung des Blutdrucks
    • erstmaliges Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen
    • Schwangerschaft
• Endometriumhyperplasie
  • erhötes Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie bei Frauen mit intaktem Uterus
    • berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen- Monotherapie schwankt zwischen einer 2-fachen bis zu einer 12-fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Anwendungsdauer und der Höhe der Estrogendosis
    • nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben
  • bei Frauen mit intaktem Uterus wird dieses Risiko durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus weitgehend reduziert oder
  • das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht, wird durch eine kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung kompensiert
  • Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten
    • wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine bösartige Entartung des Endometriums auszuschließen
• Brustkrebs
  • Estrogen-Gestagen-Kombinationen
    • vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden
      • möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten
  • Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie
    • in einer randomisierten placebokontrollierten Studie, der Women's Health Initiative Study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen- Kombinationen angewendet haben
    • das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa 3 Jahren
  • Estrogen-Monotherapie
    • WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie
    • Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen- Monotherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen
    • erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens 5) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück
    • HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Gewebsdichte in der Brust, was sich in der Mammographie nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik aus wirken kann
  • Ovarialkarzinom
    • Ovarialkarzinom viel seltener als Brustkrebs
    • epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen- Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt
    • einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist
  • Venöse Thromboembolie
    • HRT ist mit einem 1,3 - 3fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien
    • im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später
    • Patientinnen mit bekannter Thrombophilie
      • haben ein erhöhtes VTE-Risiko
      • eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert
    • zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören:
      • Anwendung von Estrogenen
      • ein höheres Alter
      • größere Operationen
      • längere Immobilisierung
      • erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²)
      • Schwangerschaft/Wochenbett
      • systemischer Lupus erythematodes (SLE)
      • Krebs
    • es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE
    • Operationen/Immobilisation
      • wie bei allen postoperativen Patienten gilt es vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation zu berücksichtigen
      • bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen
      • die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist
    • Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten 1. Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten
      • bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten 1. Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden
      • vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen)
      • wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-CMangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert
    • Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien
      • Risiko-Nutzen- Verhältnis vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen- Verhältnis sorgfältig abwägen
      • sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden
      • die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken
        • insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot
• Koronare Herzkrankheit
  • aus randomisierten kontrollierten Studien keine Hinweise, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht
  • kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:
    • relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht
    • da das Ausgangsrisiko für eine koronarer Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering, Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter
  • Estrogen-Monotherapie:
    • in randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen- Monotherapie gefunden
• Schlaganfall
  • kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden
  • das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu
• Sonstige Erkrankungszustände
  • Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken
    • daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden
  • terminale Niereninsuffizienz
    • Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel der zirkulierenden Wirkstoffe von erhöht sind
  • Hypertriglyceridämie
    • Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder
      Estrogen-Gestagen-Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde
  • Schilddrüse
    • Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (über Säulentrennung oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird
    • T3-Harzaufnahme st herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt
    • freie T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht
    • andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das corticoidbindende Globulin (CBG) und das sexualhormonbindende Globulin (SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Corticoide bzw. Sexualhormone führt
    • freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert
  • andere Plasmaproteine
    • Andere Plasmaproteine können erhöht sein
      • Angiotensinogen/Reninsubstrat
      • 1-Antitrypsin
      • Coeruloplasmin
  • Demenz
    • unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht
    • gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren
  • hereditäres Angioödem
    • bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Levonorgestrel plus Estradiol

• Anwendung von Levonorgestrel plus Estradiol in der Schwangerschaft nicht indiziert
• wenn es während der Behandlung zur Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden
• Ergebnisse der meisten bis heute vorliegenden epidemiologischen Studien, die für die unbeabsichtigte fetale Exposition gegenüber Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keinen teratogenen oder fetotoxischen Effekt
• Levonorgestrel
  • bisher haben sich klinisch aus einer beschränkten Anzahl von Schwangerschaften, die Levonorgestrel allein ausgesetzt waren, keine Hinweise auf nachteilige Effekte auf den Fetus ergeben

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Levonorgestrel plus Estradiol

• Anwendung von Levonorgestrel plus Estradiol in der Stillzeit ist nicht indiziert

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Verordnungseinschränkung gem. Arzneimittelrichtlinie Anlage III für Klimakteriumstherapeutika, - ausgenommen zur systemischen und topischen hormonellen Substitution, sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden. Risikoaufklärung, Art, Dauer und Ergebnis des Einsatzes von Klimakteriumstherapeutika sind zu dokumentieren. Rechtliche Grundlagen und Hinweise: Verordnungseinschränkung verschreibungspflichtiger Arzneimittel nach dieser Richtlinie.