Hersteller | Novartis Pharma GmbH |
Wirkstoff | Everolimus |
Wirkstoff Menge | 2,5 mg |
ATC Code | L01XE10 |
Preis | 1723,41 € |
Menge | 30 St |
Darreichung (DAR) | TAB |
Norm | N2 |
Medikamente Prospekt
- Afinitor 2.5mg (30 St) [1431,29 €]
- Votubia 10mg (30 St) [4820,15 €]
- Votubia 2 mg Tabletten Sus (30 St) [1386,76 €]
- Votubia 3 mg Tabletten Sus (30 St) [2056,91 €]
- Votubia 5 mg Tabletten Sus (30 St) [3390,89 €]
- Afinitor 10mg (30 St) [3700,05 €]
- Afinitor 10mg Tabletten (90 St) [10844,98 €]
- Everolimus Ethypharm 2.5mg (30 St) [559,32 €]
- Everolimus Ethypharm 5mg (30 St) [1067,28 €]
- Everolimus Ethypharm 10mg (30 St) [1489,31 €]
- Everolimus Ethypharm 10mg (90 St) [4398,81 €]
- Votubia 5mg (30 St) [3390,89 €]
- Afinitor 10 mg Tabletten (30 St) [3759,82 €]
- Afinitor 10mg (90 St) [10819,67 €]
- Afinitor 5mg (30 St) [2691,68 €]
- Afinitor 5mg Tabletten (30 St) [2809,91 €]
- Votubia 10mg (30 St) [4820,12 €]
- Votubia 2.5mg Tabletten (30 St) [1723,39 €]
- Votubia 5mg Tabletten (30 St) [3390,87 €]
- Votubia 5mg Tabletten Sus (30 St) [3390,87 €]
- Afinitor 5mg Tabletten (30 St) [2809,91 €]
- Afinitor 10mg (30 St) [3700,08 €]
- Afinitor 10mg Tabletten (90 St) [11859,65 €]
- Afinitor 10mg (30 St) [3789,69 €]
- Votubia 10mg Tabletten (30 St) [4819,6 €]
- Afinitor 5mg Tabletten (30 St) [2810,19 €]
- Afinitor 10mg Tabletten (30 St) [3990,6 €]
- Afinitor 5mg Tabletten (30 St) [2803,98 €]
- Afinitor 10mg Tabletten (30 St) [3981,98 €]
- Everolimus Accord 2.5mg Ta (30 St) [682,37 €]
- Everolimus Accord 5mg Tab (30 St) [1179,65 €]
- Everolimus Accord 10mg Tab (30 St) [1725,41 €]
- Everolimus Accord 10mg Tab (90 St) [5118,09 €]
- Everofin 2.5mg Tabletten (30 St) [630,35 €]
- Everofin 5mg Tabletten (30 St) [1210,1 €]
- Everofin 10mg Tabletten (30 St) [1769,97 €]
- Everofin 10mg Tabletten (90 St) [5250,4 €]
- Afinitor 10 mg Tabletten (90 St) [11083,94 €]
- Afinitor 10mg Tabletten (30 St) [3700,08 €]
- Afinitor 10 mg Tabletten (30 St) [3759,79 €]
- Afinitor 10mg Tabletten (90 St) [11859,93 €]
- Afinitor 10mg Tab (30 St) [3974,88 €]
- Afinitor 10mg Tabletten (30 St) [4584,23 €]
- Afinitor 5mg Tab (30 St) [3305,38 €]
- Everolimus AL 2.5mg Tab (30 St) [682,37 €]
- Everolimus AL 5mg Tab (30 St) [1082 €]
- Everolimus AL 10mg Tab (30 St) [1725,41 €]
- Everolimus AL 10mg Tab (90 St) [5118,09 €]
- Everolimus beta 2.5 mg Tab (30 St) [557,23 €]
- Everolimus beta 5 mg Tabl (30 St) [1063,49 €]
- Everolimus beta 10 mg Tabl (30 St) [1483,29 €]
- Everolimus beta 10 mg Tabl (90 St) [4389,93 €]
- Afinitor 10mg Tabletten (30 St) [3990,57 €]
- Everolimus PUREN 2.5mg Tab (30 St) [1380,01 €]
- Everolimus PUREN 5mg Tab (30 St) [2708,39 €]
- Everolimus PUREN 10mg Tab (30 St) [3847,04 €]
- Everolimus PUREN 10mg Tab (90 St) [11435,21 €]
- Afinitor 5mg (30 St) [2691,66 €]
- Afinitor 10mg (30 St) [3754,41 €]
- Everolimus Mylan 2.5mg Tab (30 St) [630,31 €]
- Everolimus Mylan 5mg Tab (30 St) [1210,04 €]
- Everolimus Mylan 10mg Tab (30 St) [1769,92 €]
- Everolimus Mylan 10mg Tab (90 St) [5250,36 €]
- Everolimus Zentiva 2.5mg (30 St) [561,66 €]
- Everolimus Zentiva 5mg (30 St) [1078,06 €]
- Everolimus Zentiva 10mg (30 St) [1527,93 €]
- Everolimus Zentiva 10mg (90 St) [4448,02 €]
Everolimus | 2.5 | mg | ||
(H) | Butylhydroxytoluol | Hilfsstoff | ||
(H) | Crospovidon | Hilfsstoff | ||
(H) | Hypromellose | Hilfsstoff | ||
(H) | Lactose 1-Wasser | Hilfsstoff | ||
Lactose | 74 | mg | ||
(H) | Magnesium stearat | Hilfsstoff | ||
[Basiseinheit = 1 Stück] |
Kontraindikation (absolut)
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile.
Art der Anwendung
- VotubiaArgA8-/sup> muss einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit und dann immer entweder zusammen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
- VotubiaArgA8-/sup>-Tabletten müssen im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden. Für Patienten mit TSC, die SEGA haben und keine Tabletten schlucken können, kann die VotubiaArgA8-/sup>-Tablette bzw. können die VotubiaArgA8-/sup>-Tabletten unmittelbar vor der Einnahme in einem Glas mit etwa 30 ml Wasser durch vorsichtiges Umrühren vollständig aufgelöst werden, bis sie komplett zerfallen sind (ca. 7 Minuten). Nachdem die Lösung geschluckt wurde, muss jeder Rest erneut mit derselben Menge Wasser gelöst und geschluckt werden.
Dosierung
- Die Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit TSC und mit therapeutischem Arzneimittelmonitoring besitzt.
- Dosierung
- Renales Angiomyolipom assoziiert mit TSC
- Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 10 mg Everolimus. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine nichtakzeptable Toxizität auftritt.
- Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern zum nächsten Einnahmezeitpunkt die übliche verschriebene Dosis einnehmen.
- SEGA assoziiert mit TSC
- Zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung ist eine sorgfältige Dosistitration notwendig. Wirksame und verträgliche Dosierungen sind je nach Patient unterschiedlich. Eine gleichzeitige antiepileptische Therapie kann den Metabolismus von Everolimus beeinflussen und zu dieser Variabilität beitragen.
- Die Dosierung wird individuell auf der Grundlage der Körperoberfläche (KOF) mit der Dubois-Formel berechnet. Das Gewicht (W) ist in Kilogramm und die Körpergröße (H) in Zentimeter angegeben:
- KOF = (W0,425 x H0,725) x 0,007184
- Die empfohlene Initialdosis von VotubiaArgA8-/sup> für die Behandlung von Patienten mit SEGA beträgt 4,5 mg/m2. Auf der Basis von pharmakokinetischen Simulationen wird für Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren eine Anfangsdosis von 7 mg/m2 empfohlen. Um die gewünschte Dosierung zu erhalten, können VotubiaArgA8-/sup> Tabletten in verschiedenen Stärken kombiniert werden.
- Die Talkonzentrationen von Everolimus im Vollblut sollten etwa 1 Woche nach Beginn der Behandlung bestimmt werden. Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen von 5 bis 15 ng/ml erreicht werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden, um eine höhere Talkonzentration innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zu erzielen.
- Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 2,5 mg titriert werden, um die Ziel-Talkonzentration für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Bei der Planung der Dosistitration sind Wirksamkeit, Sicherheit, Begleittherapie und die aktuelle Talkonzentration zu berücksichtigen. Als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eine einfache Verhältnisgleichung verwendet werden:
- Neue Everolimus-Dosis = aktuelle Dosis x (Zielkonzentration / aktuelle Konzentration)
- Ein Beispiel: Bei einem Patienten beträgt die an die KOF angepasste aktuelle Dosis 2,5 mg, mit einer Konzentration von 4 ng/ml im Steady-State. Um eine Zielkonzentration oberhalb der unteren Cmin-Grenze von 5 ng/ml zu erreichen, also z. B. 8 ng/ml, würde die neue Everolimus-Dosis 5 mg betragen (eine Erhöhung um 2,5 mg gegenüber der aktuellen Tagesdosis). Wenn die neu angepasste Dosis kein Vielfaches von 2,5 mg ist, soll auf die nächst verfügbare Tablettenstärke gerundet werden.
- Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit SEGA entsprechen jenen für Erwachsene mit SEGA, außer bei Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren und für solche mit Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt ,Leberfunktionsstörungen+ACY-quot, weiter unten).
- Etwa 3 Monate nach Beginn der VotubiaArgA8-/sup>-Therapie sollte das SEGA-Volumen bestimmt und die Dosis ggf. angepasst werden. Hierbei sind Veränderungen des SEGA-Volumens, die entsprechenden Talkonzentrationen sowie die Verträglichkeit zu berücksichtigen.
- Sobald eine stabile Dosis erreicht wurde, sind für die Dauer der Behandlung die Talkonzentrationen alle 3 bis 6 Monate bei Patienten mit sich ändernder Körperoberfläche oder alle 6 bis 12 Monate bei Patienten mit stabiler Körperoberfläche zu überprüfen.
- Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine nichtakzeptable Toxizität auftritt.
- Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern zum nächsten Einnahmezeitpunkt die übliche verschriebene Dosis einnehmen.
- Dosisanpassungen wegen Nebenwirkungen
- Die Handhabung von schweren und/oder intolerablen, vermuteten Nebenwirkungen kann eine Reduktion der Dosis und/oder eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit VotubiaArgA8-/sup> erforderlich machen. Bei Nebenwirkungen mit Grad 1 ist üblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich. Falls eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird eine um ca. 50% niedrigere Dosis als die zuvor verabreichte Tagesdosis empfohlen. Falls die Dosis auf einen Wert unterhalb der niedrigsten verfügbaren Stärke reduziert wird, sollte eine Gabe an jedem 2. Tag in Erwägung gezogen werden.
- Tabelle 1 fasst Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen zusammen.
- Tabelle 1 Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Nicht-infektiöse Pneumonitis
- Schweregrad1: Grad 2
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf
- Erneute Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
- Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildung kommt, ist die Behandlung abzubrechen.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 3
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf
- Die erneute Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung ist zu erwägen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 4
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Absetzen von VotubiaArgA8-/sup>.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 2
- Stomatitis
- Schweregrad1: Grad 2
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf
- Erneute Gabe von VotubiaArgA8-/sup> in gleicher Dosierung.
- Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die Behandlung bis zur Rückbildung auf ArgA8-/sup> mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 3
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf
- Erneute Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 4
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Absetzen von VotubiaArgA8-/sup>.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 2
- Andere nicht-hämatologische Toxizitäten (ausgenommen Stoffwechselereignisse)
- Schweregrad1: Grad 2
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassung erforderlich.
- Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ArgA8-/sup> in gleicher Dosierung.
- Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> bis zur Rückbildung auf ArgA8-/sup> mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 3
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf
- Die erneute Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung ist zu erwägen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 4
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Absetzen von VotubiaArgA8-/sup>.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 2
- Stoffwechselereignisse (z. B. Hyperglykämie, Dyslipidämie)
- Schweregrad1: Grad 2
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Keine Dosisanpassung erforderlich.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 3
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung.
- Erneute Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 4
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Absetzen von VotubiaArgA8-/sup>.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 2
- Thrombozytopenie
- Schweregrad1: Grad 2 (< 75, >/= 50 x 109/l)
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf /= 75 x 109/l).
- Erneute Gabe von VotubiaArgA8-/sup> in gleicher Dosierung.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 3 und 4 (< 50 x 109/l)
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf /= 75 x 109/l).
- Erneute Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 2 (< 75, >/= 50 x 109/l)
- Neutropenie
- Schweregrad1: Grad 2 (>/= 1 x 109/l)
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Keine Dosisanpassung erforderlich.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 3 (< 1, >/= 0,5 x 109/l)
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf /= 1 x 109/l).
- Erneute Gabe von VotubiaArgA8-/sup> in der gleichen Dosierung.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 4 (< 0,5 x 109/l)
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf /= 1 x 109/l).
- Erneute Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 2 (>/= 1 x 109/l)
- Febrile Neutropenie
- Schweregrad1: Grad 3
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf /= 1,25 x 109/l) und kein Fieber.
- Erneute Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 4
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Absetzen von VotubiaArgA8-/sup>.
- Empfehlungen zur Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup>
- Schweregrad1: Grad 3
- Nicht-infektiöse Pneumonitis
- 1 Schweregrad entsprechend der ,Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0+ACY-quot, des National Cancer Institutes (NCI).
- Therapeutisches Arzneimittelmonitoring
- Ein therapeutisches Arzneimittelmonitoring der Everolimuskonzentrationen im Blut unter Verwendung einer validierten Testmethode ist erforderlich. Die Talkonzentrationen sollten mindestens 1 Woche nach Behandlungsbeginn, nach jeder Änderung der Dosis oder der Darreichungsform, nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP3A4-Inhibitoren oder nach jeder Änderung im Leberstatus (Child-Pugh) (siehe Abschnitt ,Leberfunktionsstörungen+ACY-quot, unten) bestimmt werden. Die Talkonzentrationen sollten 2 bis 4 Wochen nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP3A4-Induktoren bestimmt werden, da die natürliche Abbauzeit der induzierten Enzyme in Betracht gezogen werden muss.
- Therapeutisches Arzneimittelmonitoring der Everolimuskonzentrationen im Blut unter Verwendung einer validierten Testmethode ist nach Beginn oder Änderung der gleichzeitigen Gabe von CYP3A4-Induktoren oder Inhibitoren oder nach jeder Änderung des hepatischen Status (Child-Pugh) (siehe Abschnitt ,Leberfunktionsstörungen+ACY-quot, unten) auch eine Option bei Patienten, die wegen eines renalen Angiomyolipoms assoziiert mit TSC behandelt werden.
- Falls möglich, sollten während der Behandlung immer dieselbe Bestimmungsmethode und das gleiche Labor für das therapeutische Arzneimittelmonitoring verwendet werden.
- Wechseln der Darreichungsformen
- VotubiaArgA8-/sup> ist in zwei Darreichungsformen erhältlich: Tabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. VotubiaArgA8-/sup> Tabletten und VotubiaArgA8-/sup> Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht austauschbar. Die beiden Darreichungsformen dürfen nicht kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Je nach Eignung für die zu behandelnde Indikation ist dieselbe Darreichungsform durchgehend zu verwenden.
- Beim Wechsel der Darreichungsformen sollte die nächstmögliche Milligramm-Stärke der neuen Darreichungsform verwendet werden. Die Everolimus-Talkonzentration ist mindestens nach 1 Woche zu bestimmen (siehe Abschnitt ,Therapeutisches Arzneimittelmonitoring+ACY-quot, weiter oben).
- Besondere Patientengruppen
- Ältere
- Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
- Nierenfunktionsstörungen
- Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
- Leberfunktionsstörungen
- Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
- Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A): Die empfohlene Dosis beträgt 7,5 mg täglich.
- Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B): Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich.
- Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C): VotubiaArgA8-/sup> wird nur empfohlen, wenn der gewünschte Nutzen größer als das Risiko ist. In diesem Fall darf eine Dosis von 2,5 mg täglich nicht überschritten werden.
- Wenn sich der Leberzustand eines Patienten (Child-Pugh) während der Behandlung ändert, müssen Dosisanpassungen vorgenommen werden.
- Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:
- Patienten unter 18 Jahren:
- VotubiaArgA8-/sup> wird nicht empfohlen bei Patienten unter 18 Jahren mit SEGA und Leberfunktionsstörungen.
- Patienten ab einem Alter von 18 Jahren:
- Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A): 75% der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke).
- Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B): 50% der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke).
- Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C): VotubiaArgA8-/sup> wird nur empfohlen, wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt. In diesem Fall dürfen 25% der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke), nicht überschritten werden.
- Patienten unter 18 Jahren:
- Die Everolimus-Talspiegel im Gesamtblut sollten mindestens 1 Woche nach jeder Änderung im Leberstatus (Child-Pugh) bestimmt werden.
- Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
- Kinder und Jugendliche
- Die Sicherheit und Wirksamkeit von VotubiaArgA8-/sup> bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC ohne SEGA ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
- Die Sicherheit, Wirksamkeit und das pharmakokinetische Profil von VotubiaArgA8-/sup> bei Kindern unter einem Jahr mit TSC und SEGA sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
- Ergebnisse aus klinischen Studien zeigten keine Auswirkung von VotubiaArgA8-/sup> auf das Wachstum und die pubertäre Entwicklung.
- Ältere
- Renales Angiomyolipom assoziiert mit TSC
Indikation
- Renales Angiomyolipom assoziiert mit tuberöser Sklerose (TSC, Tuberous Sclerosis Complex)
- VotubiaArgA8-/sup> ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit einer tuberösen Sklerose (TSC) indiziert, bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen.
- Die Evidenz basiert auf der Analyse der Veränderung des gesamten Angiomyolipomvolumens.
- Subependymales Riesenzellastrozytom (subependymal giant cell astrocytoma, SEGA) in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC)
- VotubiaArgA8-/sup> wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC) angewendet, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.
- Der Nachweis beruht auf der Auswertung der Veränderung des SEGA-Volumens. Ein weiterer klinischer Nutzen, wie eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome, wurde nicht gezeigt.
Nebenwirkungen
- Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte pivotale Studien der Phase III, mit einer doppelblinden und offenen Behandlungsperiode, sowie eine nicht-randomisierte, offene, einarmige Phase-II-Studie haben zum Sicherheitsprofil von VotubiaArgA8-/sup> beigetragen (n = 612, einschließlich 409 Patienten unter 18 Jahren, mediane Exposition 36,8 Monate [Spannweite 0,5 bis 83,2]).
- EXIST-3 (CRAD001M2304): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie. In der Studie wurde eine Begleittherapie mit niedriger bzw. hoher Everolimus-Exposition (niedriger Talspiegel [NT] im Bereich von 3 bis 7 ng/ml [n = 117] und hoher Talspiegel [HT] im Bereich von 9 bis 15 ng/ml [n = 130]) bei Patienten mit TSC und partiellen refraktären Krampfanfällen, die 1 bis 3 Antiepileptika erhielten, mit Placebo (n = 119) verglichen. Die mediane Dauer der doppelblinden Studienphase betrug 18 Wochen. Die kumulative, mediane Exposition von VotubiaArgA8-/sup> (361 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhielten) war 30,4 Monate (Spannweite 0,5 bis 48,8).
- EXIST-2 (CRAD001M2302): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie von Everolimus (n = 79) versus Placebo (n = 39) bei Patienten mit TSC plus renalem Angiomyolipom (n = 113) oder sporadischer Lymphangioleiomyomatose (LAM) und renalem Angiomyolipom (n = 5). Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung betrug in der Studie 48,1 Wochen (Spannweite: 2 bis 115) für Patienten unter VotubiaArgA8-/sup> und 45,0 Wochen (Spannweite: 9 bis 115) für Patienten unter Placebo. Die kumulative mediane Exposition von VotubiaArgA8-/sup> (112 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhielten) war 46,9 Monate (Spannweite: 0,5 bis 63,9).
- EXIST-1 (CRAD001M2301): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie von Everolimus (n = 78) versus Placebo (n = 39) bei Patienten mit TSC und SEGA ohne Altersbeschränkung. Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung in der Studie betrug 52,2 Wochen (Spannweite: 24 bis 89) für Patienten, die VotubiaArgA8-/sup> erhielten, und 46,6 Wochen (Spanne: 14 bis 88) für Patienten, die Placebo erhielten. Die kumulative mediane Exposition von VotubiaArgA8-/sup> (111 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhielten) war 47,1 Monate (Spannweite: 1,9 bis 58,3).
- CRAD001C2485: Hierbei handelt es sich um eine prospektive, offene, einarmige Phase-II-Studie mit Everolimus bei Patienten mit SEGA (n = 28). Im Median betrug die Exposition 67,8 Monate (Spannweite: 4,7 bis 83,2).
- Die unerwünschten Ereignisse, die nach der Überprüfung und medizinischen Bewertung aller unerwünschten Ereignisse in den oben genannten Studien mit der Anwendung von VotubiaArgA8-/sup> in Zusammenhang gebracht werden (Nebenwirkungen), werden nachfolgend beschrieben.
- Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit >/= 10%) aus den zusammengefassten Sicherheitsdaten sind (in absteigender Häufigkeit): Stomatitis, Pyrexie, Nasopharyngitis, Durchfall, Infektionen der oberen Atemwege, Erbrechen, Husten, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Amenorrhoe, Akne, Pneumonie, Harnwegsinfektionen, Sinusitis, unregelmäßige Menstruation, Pharyngitis, verminderter Appetit, Müdigkeit, Hypercholesterinämie und Hypertonie.
- Die häufigsten Nebenwirkungen 3. - 4. Grades (Häufigkeit >/= 1%) waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhoe, Neutropenie, Pyrexie, unregelmäßige Menstruation, Hypophosphatämie, Diarrhö und Zellulitis. Die Einstufung erfolgt nach CTCAE Version 3.0 und 4.03.
- Drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte pivotale Studien der Phase III, mit einer doppelblinden und offenen Behandlungsperiode, sowie eine nicht-randomisierte, offene, einarmige Phase-II-Studie haben zum Sicherheitsprofil von VotubiaArgA8-/sup> beigetragen (n = 612, einschließlich 409 Patienten unter 18 Jahren, mediane Exposition 36,8 Monate [Spannweite 0,5 bis 83,2]).
- Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
- Tabelle 3 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen auf der Basis der zusammengefassten Daten von Patienten unter Everolimus in den drei TSC-Studien (einschließlich der doppelblinden und der offenen Extension, soweit zutreffend). Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Organsystemklassen geordnet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
- Tabelle 3 Nebenwirkungen, die in TSC-Studien berichtet wurden
- Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- Sehr häufig
- Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumoniea, Harnwegsinfektionen, Sinusitis, Pharyngitis
- Häufig
- Otitis media, Zellulitis, Streptokokken-Pharyngitis, virale Gastroenteritis, Gingivitis
- Gelegentlich
- Herpes zoster, Sepsis, virale Bronchitis
- Sehr häufig
- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- Häufig
- Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie
- Häufig
- Erkrankungen des Immunsystems
- Häufig
- Überempfindlichkeit
- Häufig
- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- Sehr häufig
- Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie
- Häufig
- Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie
- Sehr häufig
- Psychiatrische Erkrankungen
- Häufig
- Schlaflosigkeit, Aggression, Reizbarkeit
- Häufig
- Erkrankungen des Nervensystems
- Sehr häufig
- Kopfschmerzen
- Gelegentlich
- Dysgeusie
- Sehr häufig
- Gefäßerkrankungen
- Sehr häufig
- Hypertonie
- Häufig
- Lymphödem
- Sehr häufig
- Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
- Sehr häufig
- Husten
- Häufig
- Epistaxis, Pneumonitis
- Sehr häufig
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- Sehr häufig
- Stomatitisb, Durchfall, Erbrechen
- Häufig
- Obstipation, Übelkeit, abdominale Schmerzen, Blähungen, Zahnschmerzen, Gastritis
- Sehr häufig
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- Sehr häufig
- Hautausschlagc, Akne
- Häufig
- Hauttrockenheit, akneförmige Dermatitis, Pruritus, Alopezie
- Gelegentlich
- Angioödem
- Sehr häufig
- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
- Gelegentlich
- Rhabdomyolyse
- Gelegentlich
- Erkrankungen der Nieren und Harnwege
- Häufig
- Proteinurie
- Häufig
- Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
- Sehr häufig
- Amenorrhoed, unregelmäßige Menstruationd
- Häufig
- Menorrhagie, Ovarialzysten, Vaginalblutungen
- Gelegentlich
- Verzögerte Menstruationd
- Sehr häufig
- Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- Sehr häufig
- Pyrexie, Müdigkeit
- Sehr häufig
- Untersuchungen
- Häufig
- Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Anstieg des luteinisierenden Hormons im Blut, Gewichtsverlust
- Gelegentlich
- Anstieg des follikelstimulierenden Hormons im Blut
- Häufig
- a Einschließlich Pneumocystis-jirovecii (carinii)-Pneumonie (PJP, PCP)
- b Einschließlich (sehr häufig) Stomatitis, Mundulzera, aphthöse Ulzera, (häufig) Zungenulzera, Lippenulzera und (gelegentlich) Zahnfleischschmerzen, Glossitis
- c Einschließlich (sehr häufig) Hautausschlag, (häufig) erythematöser Hautausschlag, Erythem und (gelegentlich) generalisierter Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag
- d Die Häufigkeit beruht auf der Anzahl der Frauen zwischen 10 und 55 Jahren während der Behandlung in den zusammengefassten Daten
- Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- In klinischen Studien war Everolimus mit dem Auftreten von schweren Fällen einer Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödlichem Ausgang, verbunden. Das Wiederauftreten einer Infektion ist eine erwartete Reaktion während der Immunsuppression.
- In klinischen Studien und in der Spontanerfassung nach Markteinführung wurde Everolimus mit dem Auftreten von Nierenversagen (einschließlich letalem Ausgang), Proteinurie und einer Erhöhung des Serumkreatinins in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.
- In klinischen Studien war Everolimus mit Blutungs-Ereignissen verbunden. Selten wurden tödliche Ausgänge in onkologischen Indikationen beobachtet. Es wurden keine schweren Fälle von renalen Blutungen bei TSC berichtet.
- In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen einer Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige davon mit tödlichem Ausgang, in Verbindung gebracht.
- Weitere relevante Nebenwirkungen, die in onkologischen klinischen Studien und der Spontanerfassung nach Markteinführung beobachtet wurden, waren Herzinsuffizienz, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Wundheilungsstörungen und Hyperglykämie.
- In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurden Angioödeme mit und ohne gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers berichtet.
- Kinder und Jugendliche
- In der pivotalen Phase-II-Studie waren 22 der 28 und in der pivotalen Phase-III-Studie 101 der 117 untersuchten SEGA-Patienten unter 18 Jahre alt. In der pivotalen Phase-III-Studie an Patienten mit TSC und refraktären Krampfanfällen waren 299 der 366 untersuchten Patienten unter 18 Jahre alt. Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren im Allgemeinen konsistent mit den bei Erwachsenen beobachteten, mit Ausnahme von Infektionen, über die bei Kindern unter 6 Jahren häufiger und mit höherem Schweregrad berichtet wurde. Insgesamt hatten 49 von 137 Patienten (36%) unter 6 Jahren Infektionen des Schweregrads 3 bzw. 4 im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) im Alter zwischen 6 und < 18 Jahren und 27 von 203 Patienten (13%) >/= 18 Jahren. Bei 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhalten hatten, wurden zwei Todesfälle wegen Infektionen berichtet.
- Ältere
- In der gemeinsamen Auswertung der onkologischen Sicherheitsdaten waren 37% der Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, mindestens 65 Jahre alt. Die Anzahl an onkologischen Patienten mit Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen von Everolimus führten, war bei Patienten ab 65 Jahren höher (20% versus 13%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, waren Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenkrankheit), Müdigkeit, Dyspnoe und Stomatitis.
Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen
- Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Nicht infektiöse Pneumonitis
- Bei der nicht infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycin-Derivate, einschließlich Everolimus. Fälle von nicht infektiöser Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) wurden sehr häufig bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) unter Everolimus beschrieben. Einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die unspezifische respiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische und andere nicht medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Opportunistische Infektionen, wie eine Pneumocystis-jirovecii (carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), sollten als Differentialdiagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe im folgenden Abschnitt ,Infektionen+ACY-quot,). Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.
- Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> ohne Dosisänderung fortgesetzt werden. Wenn mäßige Symptome auftreten, sollte eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden, bis eine Besserung der Symptome eingetreten ist. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann angezeigt sein. Danach kann die Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> mit einer um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden.
- In Fällen schwerer Symptome einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte die Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> abgesetzt werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen Symptome angezeigt sein. Danach kann die Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> entsprechend der individuellen klinischen Situation mit einer um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden.
- Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Behandlung einer nicht infektiösen Pneumonitis benötigen, kann eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis-jirovecii (carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) in Betracht gezogen werden.
- Infektionen
- Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei prädisponierten Patienten bakterielle, Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen Keimen, begünstigen. Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder Pneumocystis-jirovecii (carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und virale Infektionen, einschließlich der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zu Sepsis [einschließlich septischer Schock], respiratorischer oder Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten tödlich.
- Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit VotubiaArgA8-/sup> informiert sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen abgeheilt sein, bevor die Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> begonnen wird. Während der Einnahme von VotubiaArgA8-/sup> ist aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnostiziert wird, ist umgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> zu erwägen.
- Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Behandlung sofort und endgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.
- Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von Pneumocystis-jirovecii (carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein. Eine Prophylaxe gegen PJP/PCP sollte in Erwägung gezogen werden, falls gleichzeitig Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva benötigt werden.
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atemnot, Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äußern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet.
- Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym (ACE)-Hemmern
- Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) bestehen.
- Stomatitis
- Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten unter VotubiaArgA8-/sup>. Eine Stomatitis tritt meistens innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs, die mit AfinitorArgA8-/sup> (Everolimus) und Exemestan behandelt wurden, deutet darauf hin, dass eine alkoholfreie, orale, kortikosteroidhaltige Lösung, gegeben während der ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung, die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis verringern kann. Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, kortikosteroidhaltiger Lösungen als Mundspülung, beinhalten. Produkte, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermieden werden, da sie den Zustand verschlechtern können. Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfektionen und deren Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist.
- Blutungen
- In onkologischen Indikationen wurden schwere Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Ausgang bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, berichtet. Es wurden keine schweren Fälle von renalen Blutungen bei TSC berichtet.
- Bei Patienten, die VotubiaArgA8-/sup> einnehmen, ist Vorsicht geboten, vor allem bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie die Plättchenfunktion beeinflussen, das Risiko für Blutungen erhöhen oder auch bei Patienten mit Blutungsstörungen in der Vorgeschichte. Angehörige der Heilberufe und Patienten sollten wachsam gegenüber Anzeichen und Symptomen von Blutungen während der Behandlung sein, vor allem wenn gleichzeitig Risikofaktoren für Blutungen vorliegen.
- Fälle von Nierenversagen
- Bei mit VotubiaArgA8-/sup> behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang. Die Nierenfunktion der Patienten sollte überwacht werden, vor allem, wenn die Patienten zusätzliche Risikofaktoren haben, die die Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.
- Labortests und Überwachung
- Nierenfunktion
- Bei Patienten, die mit VotubiaArgA8-/sup> behandelt wurden, wurde über einen - meist geringfügigen - Anstieg des Serum-Kreatinins und Proteinurie berichtet. Die Überwachung der Nierenfunktion, einschließlich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit VotubiaArgA8-/sup> und danach in regelmäßigen Intervallen empfohlen.
- Serumglucose
- Bei Patienten, die VotubiaArgA8-/sup> einnahmen, wurde über Hyperglykämie berichtet. Eine Überwachung der Nüchternglucose vor Behandlungsbeginn mit VotubiaArgA8-/sup> und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen. Eine häufigere Kontrolle wird empfohlen, wenn VotubiaArgA8-/sup> gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie verursachen könnten. Wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit VotubiaArgA8-/sup> eine optimale glykämische Kontrolle erreicht werden.
- Serumlipide
- Bei Patienten, die mit VotubiaArgA8-/sup> behandelt wurden, wurde über Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) berichtet. Es wird sowohl die Überwachung von Cholesterin und der Triglyzeride im Blut vor Behandlungsbeginn mit VotubiaArgA8-/sup> und danach in regelmäßigen Intervallen, als auch das Management mit einer angemessenen medikamentösen Therapie empfohlen.
- Hämatologische Parameter
- Bei Patienten, die mit VotubiaArgA8-/sup> behandelt wurden, kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten. Eine Kontrolle des Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn mit VotubiaArgA8-/sup> und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen.
- Nierenfunktion
- Wechselwirkungen
- Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des Multidrug-Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- und/oder p-GP-Inhibitors nicht vermieden werden kann, kann eine Dosisanpassung von VotubiaArgA8-/sup> erforderlich sein.
- Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten Plasmakonzentrationen von Everolimus. Zurzeit gibt es keine ausreichenden Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.
- Wegen der Möglichkeit von Wechselwirkungen sollte VotubiaArgA8-/sup> nur mit Vorsicht zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden. Wenn VotubiaArgA8-/sup> zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (wie z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin, Ergotalkaloid-Derivaten oder Carbamazepin) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Nebenwirkungen überwacht werden, die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind.
- Eingeschränkte Leberfunktion
- VotubiaArgA8-/sup> wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten:
- ab 18 Jahren und gleichzeitigen schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C), außer wenn der mögliche Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt.
- unter 18 Jahren mit SEGA und gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B und C).
- VotubiaArgA8-/sup> wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten:
- Impfungen
- Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> vermieden werden. Bei Kindern und Jugendlichen mit SEGA, die keine unmittelbare Behandlung benötigen, wird der Abschluss der empfohlenen Kinderschutzimpfungen mit Lebendviren entsprechend der lokalen Impfrichtlinien empfohlen, bevor mit der Behandlung begonnen wird.
- Komplikationen bei der Wundheilung
- Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich VotubiaArgA8-/sup>. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von VotubiaArgA8-/sup> geboten.
- Lactose
- Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
- Nicht infektiöse Pneumonitis
- Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhibitor des p-GP. Deshalb kann die Absorption und anschließende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder p-GP wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.
- In Tabelle 2 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren und -Induktoren gelistet.
- CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen
- Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.
- CYP3A4- und p-GP-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus vermindern
- Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen vermindern.
- Tabelle 2 Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus
- Starke CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren
- Ketoconazol
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- AUC steigt 15,3-fach (Bereich 11,2 - 22,5), Cmax steigt 4,1-fach (Bereich 2,6 - 7,0)
- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
- Die gleichzeitige Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> und starken Inhibitoren wird nicht empfohlen.
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir, Atazanavir, Saquinavir, Darunavir, Indinavir, Nelfinavir
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Nicht untersucht. Starker Anstieg der Everolimus-Blutkonzentration wird erwartet.
- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
- Die gleichzeitige Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> und starken Inhibitoren wird nicht empfohlen.
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Ketoconazol
- Moderate CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren
- Erythromycin
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- AUC steigt 4,4-fach (Bereich 2,0 - 12,6), Cmax steigt 2,0-fach (Bereich 0,9 - 3,5)
- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
- Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann.
- Für Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder 2,5 mg täglich erwogen werden. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wegen der interindividuellen Schwankungen sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patienten optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen. Wenn der moderate Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor VotubiaArgA8-/sup> wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung (siehe auch Therapeutisches Arzneimittelmonitoring in Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot,).
- Für Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, ist die tägliche VotubiaArgA8-/sup>-Dosis um ca. 50% zu reduzieren. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Beherrschung von Nebenwirkungen erforderlich sein. Die Talkonzentration von Everolimus sollte mindestens 1 Woche nach der zusätzlichen Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors bestimmt werden. Wenn der moderate Inhibitor wieder abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor VotubiaArgA8-/sup> wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. Die Talkonzentrationen von Everolimus sollten mindestens nach 1 Woche bestimmt werden.
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Imatinib
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- AUC steigt 3,7-fach, Cmax steigt 2,2-fach
- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
- Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann.
- Für Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder 2,5 mg täglich erwogen werden. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wegen der interindividuellen Schwankungen sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patienten optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen. Wenn der moderate Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor VotubiaArgA8-/sup> wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung (siehe auch Therapeutisches Arzneimittelmonitoring in Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot,).
- Für Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, ist die tägliche VotubiaArgA8-/sup>-Dosis um ca. 50% zu reduzieren. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Beherrschung von Nebenwirkungen erforderlich sein. Die Talkonzentration von Everolimus sollte mindestens 1 Woche nach der zusätzlichen Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors bestimmt werden. Wenn der moderate Inhibitor wieder abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor VotubiaArgA8-/sup> wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. Die Talkonzentrationen von Everolimus sollten mindestens nach 1 Woche bestimmt werden.
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Verapamil
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- AUC steigt 3,5-fach (Bereich 2,2 - 6,3), Cmax steigt 2,3-fach (Bereich 1,3 - 3,8)
- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
- Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann.
- Für Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder 2,5 mg täglich erwogen werden. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wegen der interindividuellen Schwankungen sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patienten optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen. Wenn der moderate Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor VotubiaArgA8-/sup> wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung (siehe auch Therapeutisches Arzneimittelmonitoring in Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot,).
- Für Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, ist die tägliche VotubiaArgA8-/sup>-Dosis um ca. 50% zu reduzieren. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Beherrschung von Nebenwirkungen erforderlich sein. Die Talkonzentration von Everolimus sollte mindestens 1 Woche nach der zusätzlichen Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors bestimmt werden. Wenn der moderate Inhibitor wieder abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor VotubiaArgA8-/sup> wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. Die Talkonzentrationen von Everolimus sollten mindestens nach 1 Woche bestimmt werden.
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Ciclosporin oral
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- AUC steigt 2,7-fach (Bereich 1,5 - 4,7), Cmax steigt 1,8-fach (Bereich 1,3 - 2,6)
- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
- Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann.
- Für Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder 2,5 mg täglich erwogen werden. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wegen der interindividuellen Schwankungen sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patienten optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen. Wenn der moderate Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor VotubiaArgA8-/sup> wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung (siehe auch Therapeutisches Arzneimittelmonitoring in Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot,).
- Für Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, ist die tägliche VotubiaArgA8-/sup>-Dosis um ca. 50% zu reduzieren. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Beherrschung von Nebenwirkungen erforderlich sein. Die Talkonzentration von Everolimus sollte mindestens 1 Woche nach der zusätzlichen Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors bestimmt werden. Wenn der moderate Inhibitor wieder abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor VotubiaArgA8-/sup> wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. Die Talkonzentrationen von Everolimus sollten mindestens nach 1 Woche bestimmt werden.
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Fluconazol, Diltiazem, Dronedaron, Amprenavir, Fosamprenavir
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Nicht untersucht. Erhöhte Exposition erwartet.
- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
- Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann.
- Für Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder 2,5 mg täglich erwogen werden. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wegen der interindividuellen Schwankungen sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patienten optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen. Wenn der moderate Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor VotubiaArgA8-/sup> wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung (siehe auch Therapeutisches Arzneimittelmonitoring in Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot,).
- Für Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, ist die tägliche VotubiaArgA8-/sup>-Dosis um ca. 50% zu reduzieren. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Beherrschung von Nebenwirkungen erforderlich sein. Die Talkonzentration von Everolimus sollte mindestens 1 Woche nach der zusätzlichen Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors bestimmt werden. Wenn der moderate Inhibitor wieder abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor VotubiaArgA8-/sup> wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. Die Talkonzentrationen von Everolimus sollten mindestens nach 1 Woche bestimmt werden.
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Grapefruitsaft oder andere Lebensmittel, die CYP3A4/p-GP beeinflussen
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Nicht untersucht. Erhöhte Exposition erwartet (die Wirkung variiert stark).
- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
- Die Kombination sollte vermieden werden.
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Erythromycin
- Starke und moderate CYP3A4-Induktoren
- Rifampicin
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- AUC sinkt um 63% (Bereich 0 - 80%), Cmax sinkt um 58% (Bereich 10 - 70%)
- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
- Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden.
- Für Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Induktors benötigen, sollte eine Dosiserhöhung von VotubiaArgA8-/sup> von 10 mg/Tag auf bis zu 20 mg/Tag in Einzelschritten von 5 mg oder weniger, gegeben an den Tagen 4 und 8 nach erstmaliger Gabe des Induktors, erwogen werden. Diese Dosis von VotubiaArgA8-/sup> ist berechnet im Hinblick auf die Anpassung der AUC an den Bereich, der ohne Induktoren beobachtet wurde. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wenn die Behandlung mit dem starken Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwägen (ausreichende Zeit für eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevor auf die vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung gegebene VotubiaArgA8-/sup>-Dosierung zurückgekehrt wird (siehe auch Therapeutisches Arzneimittelmonitoring in Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot,).
- Für Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:
- Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten, benötigen unter Umständen eine höhere VotubiaArgA8-/sup>-Dosis, um dieselbe Exposition zu erzielen wie Patienten, die keine starken Induktoren bekommen. Die Dosis sollte titriert werden, um Talkonzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml zu erreichen. Wenn die Konzentration unter 5 ng/ml liegt, kann die tägliche Dosis alle 2 Wochen um 2,5 mg erhöht werden, wobei die Talkonzentrationen und die Verträglichkeit vor der Erhöhung zu überprüfen sind.
- Bei zusätzlicher Gabe eines weiteren starken CYP3A4-Induktors ist möglicherweise keine weitere Dosisanpassung erforderlich. Die Talkonzentration von Everolimus sollte 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem weiteren Induktor bestimmt werden. Um die Ziel-Talkonzentration zu erreichen, ist die Dosis gegebenenfalls in Schritten von 2,5 mg anzupassen.
- Beim Absetzen eines oder mehrerer starker CYP3A4-Induktoren ist möglicherweise keine weitere Dosisanpassung erforderlich. Die Talkonzentration von Everolimus sollte 2 Wochen nach Absetzen eines oder mehrerer starker CYP3A4-Induktoren bestimmt werden. Wenn alle starken Induktoren abgesetzt werden, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwägen (ausreichende Zeit für eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevor auf die vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung gegebene VotubiaArgA8-/sup>-Dosierung zurückgekehrt wird. Die Talkonzentrationen von Everolimus sollten unter Berücksichtigung der natürlichen Abbauzeit der induzierten Enzyme nach 2 bis 4 Wochen bestimmt werden.
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Dexamethason, Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin), Efavirenz, Nevirapin
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Nicht untersucht. Verminderte Exposition erwartet.
- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
- Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden.
- Für Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
- Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Induktors benötigen, sollte eine Dosiserhöhung von VotubiaArgA8-/sup> von 10 mg/Tag auf bis zu 20 mg/Tag in Einzelschritten von 5 mg oder weniger, gegeben an den Tagen 4 und 8 nach erstmaliger Gabe des Induktors, erwogen werden. Diese Dosis von VotubiaArgA8-/sup> ist berechnet im Hinblick auf die Anpassung der AUC an den Bereich, der ohne Induktoren beobachtet wurde. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wenn die Behandlung mit dem starken Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwägen (ausreichende Zeit für eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevor auf die vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung gegebene VotubiaArgA8-/sup>-Dosierung zurückgekehrt wird (siehe auch Therapeutisches Arzneimittelmonitoring in Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot,).
- Für Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:
- Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten, benötigen unter Umständen eine höhere VotubiaArgA8-/sup>-Dosis, um dieselbe Exposition zu erzielen wie Patienten, die keine starken Induktoren bekommen. Die Dosis sollte titriert werden, um Talkonzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml zu erreichen. Wenn die Konzentration unter 5 ng/ml liegt, kann die tägliche Dosis alle 2 Wochen um 2,5 mg erhöht werden, wobei die Talkonzentrationen und die Verträglichkeit vor der Erhöhung zu überprüfen sind.
- Bei zusätzlicher Gabe eines weiteren starken CYP3A4-Induktors ist möglicherweise keine weitere Dosisanpassung erforderlich. Die Talkonzentration von Everolimus sollte 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem weiteren Induktor bestimmt werden. Um die Ziel-Talkonzentration zu erreichen, ist die Dosis gegebenenfalls in Schritten von 2,5 mg anzupassen.
- Beim Absetzen eines oder mehrerer starker CYP3A4-Induktoren ist möglicherweise keine weitere Dosisanpassung erforderlich. Die Talkonzentration von Everolimus sollte 2 Wochen nach Absetzen eines oder mehrerer starker CYP3A4-Induktoren bestimmt werden. Wenn alle starken Induktoren abgesetzt werden, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwägen (ausreichende Zeit für eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevor auf die vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung gegebene VotubiaArgA8-/sup>-Dosierung zurückgekehrt wird. Die Talkonzentrationen von Everolimus sollten unter Berücksichtigung der natürlichen Abbauzeit der induzierten Enzyme nach 2 bis 4 Wochen bestimmt werden.
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Johanniskraut (Hypericum perforatum)
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Nicht untersucht. Stark verminderte Exposition erwartet.
- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
- Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, sollten während der Behandlung mit Everolimus nicht angewendet werden.
- Wechselwirkung - Änderung der AUC/Cmax von Everolimus, Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich)
- Rifampicin
- Starke CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren
- Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können
- Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach täglicher oraler Gabe von 10 mg beobachtet wurden, die Inhibierung von p-GP, CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich erscheinen. Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 und p-GP im Darm nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% und der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Diese Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von intestinalem CYP3A4 durch Everolimus zurückzuführen. Daher könnte Everolimus die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebenen oralen CYP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition von systemisch gegebenen CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu erwarten.
- In EXIST-3 (Studie CRAD001M2304) erhöhte die Gabe von Everolimus die Konzentrationen der Antiepileptika Carbamazepin, Clobazam und des Clobazam-Metaboliten N-Desmethylclobazam um etwa 10%. Die Erhöhung der Konzentrationen dieser Antiepileptika ist möglicherweise klinisch nicht bedeutsam, aber für Antiepileptika mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Carbamazepin, können Dosisanpassungen in Erwägung gezogen werden. Die Gabe von Everolimus hatte keinen Einfluss auf die Konzentrationen von Antiepileptika, die Substrate von CYP3A4 sind (Clonazepam, Diazepam, Felbamat und Zonisamid).
- Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym (ACE)-Hemmern
- Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen.
- Impfungen
- Während der Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> ist die Immunreaktion auf die Impfung möglicherweise beeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewendete Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Gu+AOk-rin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.
- Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- VotubiaArgA8-/sup> kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der Teilnahme am Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn während der Behandlung mit VotubiaArgA8-/sup> Müdigkeit auftritt.
- Überdosierung
- Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Verträglichkeit war bei Gabe von Einzeldosen bis zu 70 mg bei Erwachsenen akzeptabel.
- Im Falle des Verdachts einer Überdosierung ist es sehr wichtig, die Blutspiegel von Everolimus zu bestimmen. In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine, unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Everolimus wird als nicht ausreichend dialysierbar eingestuft (weniger als 10% wurden während 6 Stunden Hämodialyse entfernt).
- Kinder und Jugendliche
- Eine sehr begrenzte Zahl pädiatrischer Patienten erhielten eine Dosis größer 10 mg/m2/Tag.
- In diesen Fällen wurden keine Anzeichen einer akuten Toxizität beobachtet.
Kontraindikation (relativ)
keine Informationen vorhanden
Schwangerschaftshinweise
- Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. nicht östrogenhaltige hormonelle Methoden der Geburtenkontrolle, Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis, Hysterektomie, Tubenligatur, vollständige Abstinenz, Barriere-Methoden [zum Einnehmen, zur Injektion oder Implantation], intrauterine Methoden [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder Frau) anwenden.
- Männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeugen.
- Schwangerschaft
- Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und Fetustoxizität, gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
- Die Anwendung von Everolimus wird während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.
- Fertilität
- Das Potential von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zu führen, ist nicht bekannt, allerdings wurde bei weiblichen Patienten sekundäre Amenorrhoe und damit verbunden eine Störung des Gleichgewichts von luteinisierendem Hormon (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) beobachtet. Präklinische Befunde deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Everolimus beeinträchtigt werden könnte.
Stillzeithinweise
- Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über. Deshalb sollten Frauen, die Everolimus einnehmen, während der Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.
Einnahme in aufrechter Körperhaltung.
Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.
Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.
Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.
Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.
Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.