Votrient 200mg (90 St)

Hersteller Novartis Pharma GmbH
Wirkstoff Pazopanib
Wirkstoff Menge 200 mg
ATC Code L01XE11
Preis 3527,84 €
Menge 90 St
Darreichung (DAR) FTA
Norm N3
Votrient 200mg (90 St)

Medikamente Prospekt

Pazopanib200mg
(H)Carboxymethylstärke, Natriumsalz Typ AHilfsstoff
(H)Cellulose, mikrokristallinHilfsstoff
(H)Eisen (III) oxidHilfsstoff
(H)HypromelloseHilfsstoff
(H)Macrogol 400Hilfsstoff
(H)Magnesium stearatHilfsstoff
(H)Polysorbat 80Hilfsstoff
(H)Povidon K30Hilfsstoff
(H)Titan dioxidHilfsstoff
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)



  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung



  • Pazopanib ist zum Einnehmen bestimmt. Es sollte auf nüchternen Magen, entweder mindestens eine Stunde vor oder mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Filmtabletten müssen unzerkaut eingenommen und dürfen nicht zerbrochen oder zerkleinert werden.

Dosierung



  • Die Behandlung mit VotrientArgA8-/sup> sollte nur durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
  • Erwachsene
    • Die empfohlene Dosis von Pazopanib beträgt für die Behandlung des Nierenzellkarzinoms oder Weichteilsarkoms 800 mg einmal täglich.
  • Dosismodifikationen
    • Zum Management von Nebenwirkungen sollte eine Dosismodifikation (Reduktion oder Erhöhung) abhängig von der individuellen Verträglichkeit schrittweise durch Reduktion oder Erhöhung um 200 mg erfolgen. Die Pazopanib-Dosis sollte 800 mg täglich nicht überschreiten.
  • Kinder und Jugendliche
    • Pazopanib darf bei Kindern im Alter unter 2 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bezüglich Organwachstum und Reifung bestehen.
    • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pazopanib bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
  • Ältere Patienten
    • Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Pazopanib bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren vor. Insgesamt wurden in den RCC-Studien mit Pazopanib keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Sicherheit von Pazopanib bei mindestens 65jährigen Personen und jüngeren Personen gefunden. Auch in der klinischen Erfahrung wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten gefunden, jedoch kann eine größere Empfindlichkeit einzelner älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden.
  • Nierenfunktionsstörungen
    • Wegen der geringen renalen Ausscheidung von Pazopanib und dessen Metaboliten ist ein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Pazopanib durch eine Nierenfunktionsstörung unwahrscheinlich. Daher ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/min keine Dosisanpassung notwendig. Vorsicht wird empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min, da keine Erfahrungen mit Pazopanib bei dieser Patientengruppe vorliegen.
  • Leberfunktionsstörungen
    • Die Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen basieren auf pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades. Alle Patienten sollen sich Leberfunktionstests unterziehen, um feststellen zu können, ob bei ihnen Leberfunktionsstörungen vor und während der Pazopanib-Therapie vorliegen. Eine Gabe von Pazopanib bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Verträglichkeit erfolgen. 800 mg Pazopanib einmal täglich ist die empfohlene Dosis für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen im Serum (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins (> 35% in Form von direktem Bilirubin) bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts (ULN) unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert). Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (definiert als Anstieg des Bilirubins > 1,5 bis 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert) wird eine reduzierte Dosis von 200 mg Pazopanib einmal täglich empfohlen.
    • Pazopanib wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (definiert als Gesamt-Bilirubin > 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert) nicht empfohlen.
    • Siehe Kategorie +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot, zum Lebermonitoring und zur Dosismodifikation bei Patienten mit arzneimittelinduzierter Hepatotoxizität.

Indikation



  • Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma - RCC)
    • VotrientArgA8-/sup> ist angezeigt zur Erstlinien-Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) und zur Behandlung von Patienten, die vorher eine Therapie ihrer fortgeschrittenen Erkrankung mit Zytokinen erhalten hatten.
  • Weichteilsarkom (WTS, soft-tissue sarcoma - STS)
    • VotrientArgA8-/sup> ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ausgewählten Subtypen eines fortgeschrittenen Weichteilsarkoms (WTS, STS), die vorher eine Chemotherapie ihrer metastasierten Erkrankung erhalten hatten oder die innerhalb von 12 Monaten nach einer (neo-)adjuvanten Therapie progredient wurden.
    • Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pazopanib wurde nur bei bestimmten histologisch definierten Weichteilsarkom-Subtypen bestimmt.

Nebenwirkungen



  • Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils
    • Die zusammengefassten Daten aus der Nierenzellkarzinom (RCC)-Zulassungsstudie (VEG105192, n = 290), der Verlängerungsstudie (VEG107769, n = 71), der unterstützenden Phase-II-Studie (VEG102616, n = 225) und der randomisierten, offenen Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen (VEG108844, n = 557) wurden für die Gesamtbewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Pazopanib bei RCC-Studienteilnehmern (Gesamtzahl n = 1149) ausgewertet.
    • Die zusammengefassten Daten aus der Weichteilsarkom-Zulassungsstudie (VEG110727, n = 369) und der unterstützenden Phase-II-Studie (VEG20002, n = 142) wurden im Rahmen der Gesamtbewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Pazopanib bei Weichteilsarkom-Studienteilnehmern (Sicherheitspopulation gesamt n = 382) ausgewertet.
    • Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in den Nierenzellkarzinom- und Weichteilsarkom-Studien identifiziert wurden, waren transitorische ischämische Attacken, ischämische Schlaganfälle, myokardiale Ischämien, myokardiale und zerebrale Infarkte, kardiale Dysfunktion, gastrointestinale Perforationen und Fisteln, QT-Verlängerung, Torsade de Pointes und pulmonale, gastrointestinale und zerebrale Blutungen, alle diese Nebenwirkungen wurden bei < 1% der behandelten Patienten berichtet. Andere bedeutsame schwerwiegende Nebenwirkungen, die in den Weichteilsarkom-Studien identifiziert wurden, beinhalteten venöse thromboembolische Ereignisse, linksventrikuläre Dysfunktionen und Pneumothorax.
    • Tödlich verlaufende Ereignisse, die als möglicherweise im Zusammenhang mit Pazopanib stehend eingestuft wurden, beinhalteten gastrointestinale Blutungen, Lungenblutungen/Hämoptysen, Leberfunktionsstörungen, intestinale Perforationen und ischämische Schlaganfälle.
    • Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei mindestens 10% der Patienten aufgetreten waren) aller Grade in den Nierenzellkarzinom- und Weichteilsarkom-Studien beinhalteten: Durchfall, Verfärbung der Haare, Hypopigmentierung der Haut, exfoliativer Hautausschlag, Bluthochdruck, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Anorexie, Erbrechen, Geschmacksstörung, Stomatitis, Gewichtsverlust, Schmerzen, erhöhte Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Werte.
    • Arzneimittelnebenwirkungen aller Grade, die in Nierenzellkarzinom- und Weichteilsarkom-Studien oder nach der Markteinführung berichtet wurden, sind in der Fachinformation nach MedDRA-Organsystemklassen, Häufigkeit und Schweregrad aufgelistet.
    • Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
      • Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
    • Die Häufigkeitskategorien basieren auf absoluten Häufigkeiten in den klinischen Studien. Es wurden auch Daten nach der Markteinführung zur Unbedenklichkeit und Verträglichkeit aus allen klinischen Studien mit Pazopanib und aus Spontanberichten untersucht. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • Siehe Tabellen 2 und 3 in der Fachinformation
    • Neutropenie, Thrombozytopenie und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom wurden häufiger bei Patienten ostasiatischer Abstammung beobachtet.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen



  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Wirkungen auf die Leber
      • Fälle von Leberversagen (einschließlich solche mit tödlichem Ausgang) sind während der Anwendung von Pazopanib beschrieben worden. Eine Gabe von Pazopanib bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. 800 mg Pazopanib einmal täglich ist die empfohlene Dosis für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen im Serum (entweder Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT) oder Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts (ULN) unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert). Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Anstieg des Bilirubins > 1,5 bis 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert) wird eine reduzierte Dosis von 200 mg Pazopanib einmal täglich empfohlen. Pazopanib wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin > 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert) nicht empfohlen. Die Exposition nach einer 200 mg-Dosis ist bei diesen Patienten merklich vermindert, jedoch sehr variabel mit Werten, die als nicht ausreichend für die Erzielung einer klinisch relevanten Wirkung angesehen werden.
      • In klinischen Studien mit Pazopanib wurden Anstiege von Transaminasen (ALAT [GPT], Aspartat-Aminotransferase [ASAT, GOT]) und Bilirubin im Serum beobachtet. In der Mehrzahl der Fälle wurde über isolierte ALAT (GPT)- und ASAT (GOT)-Anstiege ohne gleichzeitige Erhöhungen der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins berichtet. Patienten im Alter von über 60 Jahren können ein höheres Risiko für leichte (> 3 x ULN) bis schwerwiegende (> 8 x ULN) ALAT (GPT)-Anstiege haben. Auch Patienten, die das HLAB+ACo-57:01-Allel tragen, haben ein erhöhtes Risiko für mit Pazopanib assoziierte ALAT (GPT)-Erhöhungen. Die Leberfunktion sollte, unabhängig von Genotyp oder Alter, bei allen Patienten, die Pazopanib erhalten, regelmäßig überwacht werden.
      • Serum-Leberfunktionsuntersuchungen sollten vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib, in den Wochen 3, 5, 7 und 9 und danach in den Monaten 3 und 4 durchgeführt werden, sowie zusätzliche Untersuchungen wie klinisch indiziert. Eine regelmäßige Untersuchung sollte auch nach Monat 4 weiterhin durchgeführt werden.
      • Siehe Tabelle 1 als Leitfaden für Dosisanpassungen bei Patienten mit Gesamt-Bilirubin-
      • Tabelle 1: Dosisanpassung bei arzneimittelinduzierter Hepatotoxizität
        • Erhöhung der Transaminasen zwischen 3 und 8 x ULN
          • Fortsetzung der Pazopanib-Behandlung unter wöchentlicher Überwachung der Leberfunktion, bis die Transaminasen wieder auf Grad 1 oder auf die Ausgangswerte zurückgegangen sind.
        • Erhöhung der Transaminasen > 8 x ULN
          • Unterbrechung der Pazopanib-Behandlung, bis die Transaminasen wieder auf Grad 1 oder auf die Ausgangswerte zurückgegangen sind.
          • Wenn der mögliche Nutzen einer Wiederaufnahme der Pazopanib-Behandlung das Hepatotoxizitätsrisiko übersteigt, sollte die Pazopanib-Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg täglich wiederbegonnen werden unter wöchentlicher Durchführung der Leberfunktionstests über 8 Wochen. Wenn nach Wiederaufnahme der Pazopanib-Behandlung die Transaminasewerte erneut das 3-Fache des oberen Grenzwerts übersteigen, sollte Pazopanib dauerhaft abgesetzt werden.
        • Erhöhung der Transaminasen > 3 x ULN bei gleichzeitiger Erhöhung des Bilirubins > 2 x ULN
          • Pazopanib ist dauerhaft abzusetzen.
          • Die Patienten sollten solange überwacht werden, bis die Werte auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert gefallen sind. Pazopanib ist ein UGT1A1-Inhibitor. Eine leichte ,indirekte+ACY-quot, (unkonjugiertes Bilirubin) Hyperbilirubinämie kann bei Patienten mit Gilbert-Syndrom auftreten. Patienten mit lediglich leichter ,indirekter+ACY-quot, Hyperbilirubinämie, bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom und ALAT (GPT)-Erhöhungen > 3 x ULN sollten entsprechend den bei isolierten ALAT (GPT)-Erhöhungen beschriebenen Empfehlungen überwacht werden.
    • Eine gleichzeitige Anwendung von Pazopanib und Simvastatin erhöht das Risiko von ALAT (GPT)-Erhöhungen und sollte nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung durchgeführt werden.
  • Hypertonie
    • In klinischen Studien mit Pazopanib traten Fälle von Bluthochdruck auf, einschließlich neu diagnostizierter symptomatischer Episoden (hypertensive Krise). Vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib sollte der Blutdruck gut eingestellt sein. Die Patienten sollten frühzeitig nach Beginn der Behandlung (nicht länger als eine Woche nach Beginn der Pazopanib-Therapie) und danach regelmäßig auf eine Hypertonie hin überwacht werden, um eine engmaschige Blutdruckkontrolle sicherzustellen. Erhöhte Blutdruckwerte (systolischer Blutdruck >/= 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >/= 100 mmHg) traten frühzeitig im Verlauf der Behandlung auf (ungefähr 40% der Fälle traten bis Tag 9 und ungefähr 90% der Fälle in den ersten 18 Wochen auf). Der Blutdruck sollte engmaschig überwacht und umgehend mithilfe einer Kombination aus blutdrucksenkender Therapie und Anpassung der Pazopanib-Dosis (Unterbrechung und Wiedereinleitung mit einer verringerten Dosis nach klinischer Einschätzung) eingestellt werden. Pazopanib sollte abgesetzt werden, wenn Hinweise für eine hypertensive Krise bestehen oder wenn die Hypertonie schwerwiegend ist und trotz blutdrucksenkender Therapie und Dosisreduktion von Pazopanib fortbesteht.
  • Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
    • Über PRES/RPLS wurde im Zusammenhang mit Pazopanib berichtet. PRES/RPLS kann sich mit Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Krampfanfällen, Teilnahmslosigkeit, Verwirrtheit, Erblindung und anderen visuellen oder neurologischen Störungen manifestieren und kann zum Tod führen. Patienten, die PRES/RPLS entwickeln, sollten Pazopanib dauerhaft absetzen.
  • Interstitielle Lungenerkrankung (ILK)/Pneumonitis
    • Über eine ILK, die tödlich verlaufen kann, wurde im Zusammenhang mit Pazopanib berichtet. Die Patienten sollen auf pulmonale Symptome, die auf eine ILK/Pneumonitis hinweisen, hin überwacht werden, Pazopanib soll bei Patienten, die eine ILK/Pneumonitis entwickeln, abgesetzt werden.
  • Kardiale Dysfunktion/Herzinsuffizienz
    • Bei Patienten mit vorbestehender kardialer Dysfunktion sollten vor Therapiebeginn die Risiken gegen den Nutzen einer Pazopanib-Behandlung abgewogen werden. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Pazopanib bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz oder mit einer linksventrikulären Auswurffraktion (left ventricular ejection fraction - LVEF) unterhalb des Normbereichs wurden bisher nicht untersucht.
    • In klinischen Studien mit Pazopanib sind Fälle kardialer Dysfunktionen wie Stauungsinsuffizienz und verringerte LVEF aufgetreten. In einer randomisierten Studie zum Vergleich von Pazopanib mit Sunitinib bei Patienten mit RCC (VEG108844) wurden die LVEF-Werte zu Beginn der Behandlung und danach fortlaufend gemessen. Eine myokardiale Dysfunktion trat bei 13% (47/362) der Studienteilnehmer im Pazopanib-Arm im Vergleich zu 11% (42/369) der Studienteilnehmer im Sunitinib-Arm auf. Eine kongestive Herzinsuffizienz wurde bei 0,5% der Patienten in jedem Behandlungsarm beobachtet. Über eine kongestive Herzinsuffizienz wurde bei 3 von 240 (1%) Studienteilnehmern in der Phase-III-Weichteilsarkom-Studie VEG110727 berichtet. Bei den Studienteilnehmern, bei denen LVEF-Messungen zu und nach Behandlungsbeginn vorliegen, wurde eine Verringerung der LVEF bei 11% (15/140) im Pazopanib-Arm und bei 3% (1/39) im Placebo-Arm festgestellt.
    • Risikofaktoren
      • Dreizehn der 15 Studienteilnehmer im Pazopanib-Arm der Phase-III-Weichteilsarkom-Studie hatten gleichzeitig einen Bluthochdruck, der die kardiale Dysfunktion bei diesen Risikopatienten durch Erhöhung der kardialen Nachlast verstärkt haben könnte. 99% (243/246) der in die Phase-III-Weichteilsarkom-Studie eingeschlossenen Patienten, einschließlich der oben genannten 15 Studienteilnehmer, hatten zuvor Anthrazykline erhalten. Eine vorangegangene Anthrazyklin-Therapie könnte ein Risikofaktor für eine kardiale Dysfunktion sein.
    • Ausgang
      • Bei vier der 15 Studienteilnehmer erholte sich die LVEF vollständig (innerhalb von 5% um den Ausgangswert) und bei 5 teilweise (innerhalb des Normalbereichs, aber > 5% unterhalb des Ausgangswerts). Ein Patient erholte sich nicht, bei den verbleibenden 5 Studienteilnehmern liegen keine Nachbeobachtungsdaten vor.
    • Management
      • Bei Patienten mit signifikanter Verringerung der LVEF sollte eine Unterbrechung und/oder Dosisreduktion der Pazopanib-Therapie erfolgen und mit einer Bluthochdruckbehandlung (falls bereits bestehend, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen im Abschnitt Hypertonie weiter oben) wie klinisch indiziert kombiniert werden.
      • Die Patienten sollten engmaschig auf klinische Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz hin überwacht werden. Bei Patienten mit Risiko für eine kardiale Dysfunktion werden LVEF-Kontrollen zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen.
  • QT-Verlängerung und Torsade de Pointes
    • In klinischen Studien mit Pazopanib sind QT-Verlängerungen und Torsade de Pointes aufgetreten. Pazopanib sollte bei Patienten mit QT-Intervall-Verlängerung in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einem verlängerten QT-Intervall führen können, sowie bei Pateinten mit relevanten kardialen Vorerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn Pazopanib angewendet wird, werden zu Beginn und während der Behandlung regelmäßige EKG-Kontrollen sowie eine Aufrechterhaltung der Elektrolytkonzentrationen (z. B. Kalzium, Magnesium, Kalium) im Normalbereich empfohlen.
  • Arterielle thrombotische Ereignisse
    • In klinischen Studien mit Pazopanib wurden Myokardinfarkte, myokardiale Ischämien, ischämische Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken beobachtet. Tödlich verlaufende Fälle sind beobachtet worden. Pazopanib sollte bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für thrombotische Ereignisse oder mit thrombotischen Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Die Gabe von Pazopanib ist bei Patienten mit einem solchen Ereignis in den vorangegangenen 6 Monaten nicht untersucht worden. Eine Behandlungsentscheidung sollte individuell auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abschätzung für den einzelnen Patienten erfolgen.
  • Venöse thromboembolische Ereignisse
    • In klinischen Studien mit Pazopanib sind venöse thromboembolische Ereignisse einschließlich Venenthrombose und tödlich verlaufender Lungenembolie aufgetreten. Diese Ereignisse wurden sowohl in den Nierenzellkarzinom-Studien als auch in den Weichteilsarkom-Studien beobachtet, die Inzidenz war in der Weichteilsarkom-Population (5%) höher als in der RCC-Population (2%).
  • Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
    • Über eine TMA wurde in klinischen Studien mit Pazopanib als Monotherapie, in Kombination mit Bevacizumab und in Kombination mit Topotecan berichtet. Patienten, die eine TMA entwickeln, sollten Pazopanib dauerhaft absetzen. Eine Reversibilität der Auswirkungen der TMA wurde nach Absetzen der Behandlung beobachtet. Pazopanib ist nicht für die Anwendung in Kombination mit anderen Wirkstoffen angezeigt.
  • Hämorrhagische Ereignisse
    • In klinischen Studien mit Pazopanib wurde über hämorrhagische Ereignisse berichtet. Tödlich verlaufende hämorrhagische Ereignisse sind aufgetreten. Pazopanib ist nicht bei Patienten mit Hämoptysen, zerebralen Hämorrhagien oder klinisch signifikanten gastrointestinalen (GI) Hämorrhagien in den vorausgegangenen 6 Monaten untersucht worden. Pazopanib sollte bei Patienten mit einem erheblichen Hämorrhagie-Risiko mit Vorsicht angewendet werden.
  • Aneurysmen und Arteriendissektionen
    • Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen.
    • Vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
  • Gastrointestinale (GI) Perforationen und Fisteln
    • In klinischen Studien mit Pazopanib sind Fälle von GI-Perforationen oder Fisteln aufgetreten. Tödlich verlaufende Perforationen sind aufgetreten. Pazopanib sollte bei Patienten mit einem Risiko für GI-Perforationen oder Fisteln mit Vorsicht angewendet werden.
  • Wundheilung
    • Es wurden keine formellen Studien zur Wirkung von Pazopanib auf die Wundheilung durchgeführt. Da Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) die Wundheilung verzögern können, sollte eine Behandlung mit Pazopanib mindestens 7 Tage vor einer geplanten Operation beendet werden. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Pazopanib-Behandlung nach einer Operation sollte auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung einer zufriedenstellenden Wundheilung getroffen werden. Pazopanib sollte bei Patienten mit Wunddehiszenz abgesetzt werden.
  • Hypothyreose
    • In klinischen Studien mit Pazopanib wurde über Fälle von Hypothyreosen berichtet. Vor Beginn der Behandlung wird eine Laboruntersuchung der Schilddrüsenfunktion empfohlen, Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion sollten gemäß der gängigen klinischen Praxis vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib behandelt werden. Alle Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsenfehlfunktion während der Behandlung mit Pazopanib überwacht werden. Laboruntersuchungen der Schilddrüsenfunktion sollten regelmäßig durchgeführt und entsprechend der gängigen klinischen Praxis gehandhabt werden.
  • Proteinurie
    • In klinischen Studien mit Pazopanib wurde über Proteinurie berichtet. Es wird eine Urinanalyse zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung empfohlen, die Patienten sollten auf eine Verschlechterung einer Proteinurie hin überwacht werden. Pazopanib sollte abgesetzt werden, wenn der Patient ein nephrotisches Syndrom entwickelt.
  • Pneumothorax
    • In klinischen Studien mit Pazopanib beim fortgeschrittenen Weichteilsarkom sind Fälle von Pneumothorax aufgetreten. Patienten unter einer Pazopanib-Therapie sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome für einen Pneumothorax hin überwacht werden.
  • Kinder und Jugendliche
    • Da Pazopanib aufgrund der Wirkungsweise das Organwachstum und die Reifung während der frühen postnatalen Entwicklung bei Nagern stark beeinflussen kann, sollte Pazopanib nicht bei Kindern unter 2 Jahren gegeben werden.
  • Infektionen
    • Über Fälle schwerer Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen auch mit tödlichem Ausgang, wurde berichtet.
  • Kombination mit anderen systemischen Anti-Tumor-Therapien
    • Klinische Studien mit Pazopanib in Kombination mit Pemetrexed (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom [NSCLC]) und Lapatinib (Zervixkarzinom) wurden wegen Bedenken über erhöhte Toxizitäten und/oder Mortalität vorzeitig beendet. Eine sichere und wirksame Kombinationsdosis für diese Schemata konnte nicht festgelegt werden.
  • Schwangerschaft
    • Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Falls Pazopanib während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn eine Patientin unter Pazopanib schwanger wird, sollte die Patientin über das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Pazopanib eine Schwangerschaft zu vermeiden.
  • Wechselwirkungen
    • Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-, P-glycoprotein (P-gp)- und Brustkrebsresistenz-Protein (BCRP)-Inhibitoren sollte wegen der Gefahr einer erhöhten Pazopanib-Exposition vermieden werden. Die Wahl alternativ zu verabreichender Arzneimittel mit keinem oder nur geringem Potential, CYP3A4, P-gp oder BCRP zu hemmen, sollte in Betracht gezogen werden.
    • Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren sollte wegen der Gefahr einer verringerten Pazopanib-Exposition vermieden werden.
    • Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurden Fälle von Hyperglykämie beobachtet.
    • Die gemeinsame Gabe von Pazopanib mit Uridindiphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1)-Substraten (z. B. Irinotecan) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Pazopanib ein UGT1A1-Inhibitor ist.
    • Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Pazopanib gemieden werden.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Wirkung anderer Arzneimittel auf Pazopanib
      • In-vitro-Studien legen nahe, dass die oxidative Verstoffwechselung von Pazopanib in menschlichen Lebermikrosomen hauptsächlich über CYP3A4 erfolgt, zu geringeren Teilen auch über CYP1A2 und CYP2C8. Daher können CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren die Verstoffwechselung von Pazopanib verändern.
      • CYP3A4-, P-gp-, BCRP-Inhibitoren
        • Pazopanib ist ein Substrat für CYP3A4, P-gp und BCRP.
        • Die gemeinsame Gabe von Pazopanib (400 mg einmal täglich) mit dem starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Ketoconazol (400 mg einmal täglich) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen führte zu mittleren Anstiegen der AUC(0 - 24) und Cmax von Pazopanib um 66% bzw. 45% im Verhältnis zur alleinigen Gabe von Pazopanib (400 mg einmal täglich über 7 Tage). Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter Cmax (Streubreite der Mittelwerte 27,5 bis 58,1 +ALU-g/ml) und AUC(0 - 24) (Streubreite der Mittelwerte 48,7 bis 1040 +ALU-g+ACo-h/ml) nach Gabe von 800 mg Pazopanib allein und nach Gabe von 400 mg Pazopanib mit 400 mg Ketoconazol (mittlere Cmax 59,2 +ALU-g/ml, mittlere AUC(0 - 24) 1300 +ALU-g+ACo-h/ml) weist darauf hin, dass in Gegenwart eines starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitors eine Dosisreduktion von Pazopanib auf 400 mg einmal täglich bei der Mehrzahl der Patienten zu einer systemischen Exposition ähnlich der nach alleiniger Gabe von 800 mg Pazopanib einmal täglich führt. Jedoch kann die systemische Pazopanib-Exposition bei einigen Patienten höher als nach alleiniger Gabe von 800 mg Pazopanib sein.
        • Die gemeinsame Gabe von Pazopanib mit anderen starken Inhibitoren der CYP3A4-Familie (z. B. Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Pazopanib-Konzentrationen erhöhen. Grapefruitsaft enthält einen CYP3A4-Inhibitor und kann ebenso die Pazopanib-Konzentrationen im Plasma erhöhen.
        • Die Gabe von 1500 mg Lapatinib (ein Substrat und schwacher Inhibitor von CYP3A4 und P-gp sowie ein starker Inhibitor von BCRP) mit 800 mg Pazopanib führte zu einem Anstieg der mittleren AUC(0 - 24)- und Cmax-Werte um ungefähr 50% bis 60% im Vergleich zur alleinigen Gabe von 800 mg Pazopanib. Die Inhibition von P-gp und/oder BCRP durch Lapatinib trug wahrscheinlich zur erhöhten Pazopanib-Exposition bei.
        • Die gleichzeitige Gabe von Pazopanib mit einem CYP3A4-, P-gp- und BCRP-Inhibitor wie Lapatinib kann zu einer Erhöhung der Pazopanib-Konzentrationen im Plasma führen. Ebenso kann die gleichzeitige Gabe von Pazopanib mit starken P-gp- oder BCRP-Hemmstoffen die Pazopanib-Exposition und -Verteilung ändern, einschließlich der Verteilung in das zentrale Nervensystem (ZNS).
        • Die gemeinsame Gabe von Pazopanib mit einem starken CYP3A4-Inhibitor sollte vermieden werden. Wenn keine medizinisch akzeptable Alternative zu einem starken CYP3A4-Inhibitor verfügbar ist, sollte die Pazopanib-Dosis bei gleichzeitiger Gabe auf 400 mg täglich verringert werden. In solchen Fällen sollte besonders auf Nebenwirkungen geachtet werden. Bei Auftreten von möglicherweise Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen sollte eine weitere Dosis-Reduktion in Betracht gezogen werden.
        • Kombinationen mit starken P-gp- oder BCRP-Hemmstoffen sollten vermieden werden, alternativ wird die Wahl einer Begleitmedikation mit keinem oder nur geringem P-gp- oder BCRP-hemmenden Potential empfohlen.
      • CYP3A4-, P-gp-, BCRP-Induktoren
        • CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin können zu einer Erniedrigung der Pazopanib-Konzentrationen im Plasma führen. Die gleichzeitige Gabe von Pazopanib mit starken P-gp- oder BCRP-Induktoren kann die Pazopanib-Exposition und -Verteilung ändern, einschließlich der Verteilung in das ZNS. Die Wahl einer alternativen Begleitmedikation mit keinem oder nur geringem Enzym- oder Transporter-induzierenden Potential wird empfohlen.
    • Wirkung von Pazopanib auf andere Arzneimittel
      • In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Pazopanib die CYP-Enzyme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, und 2E1 hemmt. Eine potentielle Induktion der menschlichen CYP3A4-Enzyme wurde in einem PXR-Test an menschlichen Zellen in vitro belegt. Klinisch-pharmakologische Studien mit einmal täglicher Gabe von 800 mg Pazopanib belegen, dass Pazopanib keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Koffein (CYP1A2-Modellsubstrat), Warfarin (CYP2C9-Modellsubstrat) oder Omeprazol (CYP2C19-Modellsubstrat) bei Krebspatienten hat. Die Gabe von Pazopanib führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC- und Cmax-Werte von Midazolam (CYP3A4-Modellsubstrat) um ungefähr 30% und einer Erhöhung des Dextromethorphan/Dextrophan-Verhältnisses um 33% bis 64% im Urin nach oraler Gabe von Dextromethorphan (CYP2D6-Modellsubstrat). Die gleichzeitige Gabe von 800 mg Pazopanib einmal täglich und 80 mg/m2 Paclitaxel (CYP3A4- und CYP2C8-Substrat) einmal wöchentlich führte zu einem mittleren Anstieg der AUC- und Cmax-Werte von Paclitaxel um 26% bzw. 31%.
      • Basierend auf IC50-Werten in vitro und Cmax-Werten im Plasma in vivo könnten die Pazopanib-Metaboliten GSK1268992 und GSK1268997 zum Netto-Hemmeffekt von Pazopanib auf BCRP beitragen. Weiterhin kann eine Hemmung von BCRP und P-gp durch Pazopanib im Magen-Darm-Trakt nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist erforderlich, wenn Pazopanib gemeinsam mit anderen oral einzunehmenden BCRP- und P-gp-Substraten gegeben wird.
      • In vitro hemmte Pazopanib das menschliche Transport-Polypeptid für organische Anionen (OATP1B1). Ein Einfluss von Pazopanib auf die Pharmakokinetik von OATP1B1-Substraten (z. B. Statine, siehe unten ,Wirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Pazopanib und Simvastatin+ACY-quot,) kann nicht ausgeschlossen werden.
      • Pazopanib ist in vitro ein Inhibitor des Uridindiphosphoglucuronosyltransferase-Enzyms 1A1 (UGT1A1). Der aktive Metabolit von Irinotecan, SN-38, ist ein Substrat für OATP1B1 und UGT1A1. Die gemeinsame Gabe von 400 mg Pazopanib einmal täglich mit 250 mg/m2 Cetuximab und 150 mg/m2 Irinotecan führte zu einem ungefähr 20%igen Anstieg in der systemischen Exposition von SN-38. Pazopanib könnte bei Probanden mit UGT1A1+ACo-28-Polymorphismus eine größere Wirkung auf die Disposition von SN-38 relativ zu Probanden mit dem Wildtyp-Allel haben. Der UGT1A1-Genotyp ist jedoch nicht immer für die Wirkung von Pazopanib auf die SN-38-Disposition vorhersagekräftig. Vorsicht ist geboten, wenn Pazopanib gemeinsam mit UGT1A1-Substraten gegeben wird.
    • Wirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Pazopanib und Simvastatin
      • Eine gleichzeitige Anwendung von Pazopanib und Simvastatin erhöht die Häufigkeit von ALAT (GPT)-Erhöhungen. Die Ergebnisse einer Metaanalyse von gepoolten Daten aus klinischen Studien mit Pazopanib zeigen, dass von ALAT (GPT)-Werten > 3 x ULN (obere Grenze des Normalwerts) bei 126/895 (14%) der Patienten, die keine Statine einnahmen, berichtet wurde, im Vergleich zu 11/41 (27%) der Patienten, die gleichzeitig Simvastatin einnahmen (p = 0,038). Wenn ein Patient, der gleichzeitig Simvastatin erhält, ALAT (GPT)-Erhöhungen entwickelt, sollten die Dosierungsrichtlinien für Pazopanib beachtet und Simvastatin abgesetzt werden. Darüber hinaus sollte eine gleichzeitige Anwendung von Pazopanib und anderen Statinen mit Vorsicht erfolgen, da derzeit keine ausreichenden Daten verfügbar sind, um deren Einfluss auf die ALAT (GPT)-Werte abschätzen zu können. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Pazopanib die Pharmakokinetik anderer Statine (z. B. Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin) beeinflusst.
    • Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Pazopanib
      • Eine Gabe von Pazopanib zu Mahlzeiten mit einem hohen oder niedrigen Fettanteil führte zu einer ungefähr 2-fachen Erhöhung der AUC- und Cmax-Werte. Daher sollte Pazopanib entweder mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
    • Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens anheben
      • Die gemeinsame Gabe von Pazopanib mit Esomeprazol verringert die Bioverfügbarkeit von Pazopanib um ungefähr 40% (AUC und Cmax). Eine gemeinsame Gabe von Pazopanib mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magensafts anheben, sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung eines Protonenpumpeninhibitors (PPI) medizinisch erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Pazopanib-Dosis auf nüchternen Magen einmal täglich am Abend zusammen mit dem PPI einzunehmen. Falls die gleichzeitige Anwendung eines H2-Rezeptorantagonisten medizinisch erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Pazopanib-Dosis auf nüchternen Magen einmal täglich mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Einnahme des H2-Rezeptorantagonisten einzunehmen. Pazopanib sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Gabe kurzwirksamer Antazida eingenommen werden. Die Empfehlungen, wie PPIs und H2-Rezeptorantagonisten gleichzeitig einzunehmen sind, basieren auf Überlegungen zur Physiologie.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • VotrientArgA8-/sup> hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Auf Basis der Pharmakologie von Pazopanib ist ein nachteiliger Effekt auf solche Aktivitäten nicht zu erwarten. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Pazopanib sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten vermeiden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich schwindlig, müde oder kraftlos fühlen.
  • Überdosierung
    • Pazopanib wurde in Dosen bis zu 2000 mg in klinischen Studien geprüft. Fatigue (dosislimitierende Toxizität) vom Grad 3 und Bluthochdruck vom Grad 3 wurden jeweils bei 1 von 3 Patienten, die Dosen von 2000 mg beziehungsweise 1000 mg täglich erhalten hatten, beobachtet.
    • Es gibt kein spezifisches Gegenmittel bei einer Überdosierung mit Pazopanib, daher sollte die Behandlung einer Überdosierung unterstützende Allgemeinmaßnahmen beinhalten.
  • Kontraindikation (relativ)



    keine Informationen vorhanden

    Schwangerschaftshinweise



    • Schwangerschaft/Verhütung bei Männern und Frauen
      • Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Pazopanib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
      • Pazopanib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Pazopanib aufgrund des klinischen Zustandes der Patientin erforderlich ist. Falls Pazopanib während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn eine Patientin unter Pazopanib schwanger wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
      • Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und mindestens 2 Wochen nach der letzten Pazopanib-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode zu verwenden und während der Behandlung mit Pazopanib eine Schwangerschaft zu vermeiden.
      • Männliche Patienten (einschließlich vasektomierter Patienten) sollten während der Einnahme von Pazopanib und mindestens 2 Wochen nach der letzten Pazopanib-Dosis beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden, um eine potenzielle Arzneimittelexposition von Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter zu vermeiden.
    • Fertilität
      • Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die männliche oder weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Pazopanib beeinträchtigt sein kann.

    Stillzeithinweise



    • Die Sicherheit einer Anwendung von Pazopanib in der Stillzeit ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt ob Pazopanib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine tierexperimentellen Daten zum Übergang von Pazopanib in die Muttermilch vor. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Pazopanib sollte nicht gestillt werden.

    Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

    Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

    Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

    Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

    Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

    Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

    Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

    Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

    Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

     

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