Viacorind 7mg/5mg/2.5mg (30 St)

• Viacorind 7mg/5mg/2.5mg (30 St) [39,61 €]
• Viacorind 7mg/5mg/2.5mg (100 St) [86,81 €]

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Perindopril, Amlodipin und Indapamid
• Überempfindlichkeit gegen ACE-Hemmer, Dihydropyridinderivate oder andere Sulfonamidderivate
• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
• hepatische Enzephalopathie oder schwere Leberfunktionsstörung
• Hypokaliämie
• Angioödem in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorausgegangenen ACE-Hemmer-Therapie
• hereditäres oder idiopathisches Angioödem
• 2. und 3. Schwangerschaftstrimester
• Stillzeit
• schwere Hypotonie
• Schock, einschließlich kardiogener Schock
• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. hochgradige Aortenstenose)
• hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt
• gleichzeitige Anwendung von Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min / 1,73 m²)
• gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril / Valsartan
• extrakorporale Behandlungen, bei denen Blut mit negativ geladenen Oberflächen in Kontakt kommt
• signifikante bilaterale Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere

Art der Anwendung

• Filmtabletten zum Einnehmen
• Einnahme vorzugsweise morgens und vor einer Mahlzeit

Dosierung

• Substitutionstherapie zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen
  • 1 Filmtablette (4,75 mg Perindopril plus 5 mg Amlodipin plus 2,5 mg Indapamid) / Tag, vorzugsweise morgens und vor einer Mahlzeit
  • Fixdosiskombination nicht als Initialtherapie geeignet
    • Dosisänderungen sollten, falls erforderlich, mit den Einzelsubstanzen erfolgen

Dosisanpassung

• Niereninsuffizienz
  • regelmäßige Kontrolle von Kreatinin und Kalium empfohlen
  • schwer (Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min.)
    • Anwendung kontraindiziert
• Leberinsuffizienz
  • schwer
    • Anwendung kontraindiziert
• ältere Patienten
  • Behandlung möglich, wenn die Nierenfunktion normal oder nur geringfügig eingeschränkt ist
  • regelmäßige Kontrolle von Kreatinin und Kalium empfohlen
• Kinder und Jugendliche
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • keine Daten

Indikation

• Substitutionstherapie zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen, welche bereits mit einer Fixdosiskombination aus Perindopril / Amlodipin und mit Indapamid in denselben Dosierungen gut eingestellt sind

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• in Verbindung mit Perindopril
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Rhinitis
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Eosinophilie
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Agranulozytose
      • Panzytopenie
      • Leukopenie
      • Neutropenie
      • hämolytische Anämie
      • Thrombozytopenie
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Hypoglykämie
      • Hyperkaliämie, reversibel beim Absetzen
      • Hyponatriämie
  • Psychiatrische Erkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Stimmungsschwankungen (einschließlich Angst)
      • Schlafstörungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Verwirrtheit
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Schwindel (v.a. zu Behandlungsbeginn)
      • Kopfschmerzen (v.a. zu Behandlungsbeginn)
      • Parästhesie
      • Geschmacksstörungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Schläfrigkeit (v.a. zu Behandlungsbeginn)
      • Synkope
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Schlaganfall, möglicherweise als Folgeerscheinung einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten
  • Augenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Sehverschlechterung
  • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Tinnitus
      • Vertigo
  • Herzerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Palpitationen
      • Tachykardie
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Angina pectoris
      • Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)
      • Myokardinfarkt, möglicherweise als Folgeerscheinung einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten
  • Gefässerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hypotonie (und Folgeerscheinungen einer Hypotonie)
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Vaskulitis
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Husten
      • Dyspnoe
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Bronchospasmen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • eosinophile Pneumonie
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • abdominale Schmerzen
      • Verstopfung
      • Diarrh+APY
      • Dyspepsie
      • Übelkeit
      • Erbrechen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Mundtrockenheit
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Pankreatitis
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Hepatitis, entweder zytolytisch oder cholestatisch
  • Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Pruritus
      • Ausschlag
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Urtikaria
      • Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes
      • Hyperhidrosis
      • Lichtempfindlichkeitsreaktion
      • Pemphigoid
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Verschlimmerung einer Psoriasis
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Erythema multiforme
  • Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Muskelspasmen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Arthralgie
      • Myalgie
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Nierenversagen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • akutes Nierenversagen
  • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • erektile Dysfunktion
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Asthenie
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • periphere +ANY-deme
      • Thoraxschmerzen
      • Unwohlsein
      • Fieber
  • Untersuchungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Blutharnstoff erhöht
      • Kreatinin im Blut erhöht
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Bilirubin im Blut erhöht
      • Leberenzymwerte erhöht
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt
  • Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Stürze
• in Verbindung mit Amlodipin
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Rhinitis
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Leukopenie
      • Thrombozytopenie
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Überempfindlichkeit
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Hyperglykämie
  • Psychiatrische Erkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Schlaflosigkeit
      • Stimmungsschwankungen (einschließlich Angst)
      • Depression
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Verwirrtheit
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Schwindel (v.a. zu Behandlungsbeginn)
      • Kopfschmerzen (v.a. zu Behandlungsbeginn)
      • Schläfrigkeit (v.a. zu Behandlungsbeginn)
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Parästhesie
      • Hypästhesie
      • Geschmacksstörungen
      • Tremor
      • Synkope
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Hypertonie
      • periphere Neuopathie
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • extrapyramidale Störungen (extrapyramidales Syndrom)
  • Augenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Sehverschlechterung
      • Doppeltsehen
  • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Tinnitus
  • Herzerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Palpitationen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Myokardinfarkt, möglicherweise als Folgeerscheinung einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten
  • Gefässerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Flush
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Hypotonie (und Folgeerscheinungen einer Hypotonie)
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Vaskulitis
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Dyspnoe
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Husten
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • abdominale Schmerzen
      • Verstopfung
      • Diarrh+APY
      • Dyspepsie
      • Übelkeit
      • veränderte Darmentleerungsgewohnheiten
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Erbrechen
      • Mundtrockenheit
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Gingivahyperplasie
      • Pankreatitis
      • Gastritis
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Hepatitis, entweder zytolytisch oder cholestatisch
      • Ikterus
  • Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pruritus
      • Ausschlag
      • Exanthem
      • Urtikaria
      • Alopezie
      • Purpura
      • Hautverfärbung
      • Hyperhidrosis
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes
      • Lichtempfindlichkeitsreaktion
      • Erythema multiforme
      • Stevens-Johnson-Syndrom
      • exfoliative Dermatitis
      • Quincke-+ANY-dem
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • toxische epidermale Nekrolyse
  • Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Muskelspasmen
      • Gelenkschwellung
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Arthralgie
      • Myalgie
      • Rückenschmerzen
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Störungen beim Wasserlassen
      • Nykturie
      • Pollakisurie
  • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • erektile Dysfunktion
      • Gynäkomastie
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • A1g-deme
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Asthenie
      • Ermüdung
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Thoraxschmerzen
      • Schmerzen
      • Unwohlsein
  • Untersuchungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Gewicht erhöht
      • Gewicht erniedrigt
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Leberenzymwerte erhöht
• in Verbindung mit Indapamid
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Agranulozytose
      • aplastische Anämie
      • Leukopenie
      • hämolytische Anämie
      • Thrombozytopenie
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Überempfindlichkeit
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Hyperkalzämie
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Hyponatriämie
      • Hyperglykämie
      • Abfall des Kaliumplasmaspiegels mit Hypokaliämie, besonders schwerwiegend bei bestimmten Risikogruppen
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Kopfschmerzen (v.a. zu Behandlungsbeginn)
      • Parästhesie
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Synkope
  • Augenerkrankungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Sehverschlechterung
      • Myopie
      • verschwommenes Sehen
  • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Vertigo
  • Herzerkrankungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Torsade de pointes (potentiell tödlich verlaufend)
  • Gefässerkrankungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Hypotonie (und Folgeerscheinungen einer Hypotonie)
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Erbrechen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Verstopfung
      • Übelkeit
      • Mundtrockenheit
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Pankreatitis
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • veränderte Leberfunktion
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Hepatitis, entweder zytolytisch oder cholestatisch
      • Möglichkeit des Auftretens einer hepatischen Enzephalopathie im Falle einer Leberinsuffizienz
  • Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • makulopapulöser Ausschlag
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Purpura
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Urtikaria
      • Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes
      • Stevens-Johnson-Syndrom
      • toxische epidermale Nekrolyse
  • Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Möglichkeit einer Exazerbation eines vorbestehenden akuten systemischen Lupus erythematodes
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Nierenversagen
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Ermüdung
  • Untersuchungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Leberenzymwerte erhöht
      • Verlängerung des QT-Intervalls im EKG
      • Harnsäure im Blut erhöht

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Lichtempfindlichkeit
  • Berichte über Lichtempfindlichkeitsreaktionen bei Anwendung von Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen
  • wenn während der Behandlung Lichtempfindlichkeitsreaktionen auftreten
    • Behandlung abbrechen
    • wird weitere Verabreichung des Diuretikums für notwendig erachtet
      • der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzte Hautareale schützen
• Überempfindlichkeit / Angioödem
  • in seltenen Fällen Berichte über ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril behandelt wurden
    • kann zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten
  • in solchen Fällen unverzügliches Absetzen des Arzneimittels und sorgfältige Überwachung des Patienten, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind
  • bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen beschränkt waren, war der Verlauf i. A. ohne Behandlung rückläufig, wobei Antihistaminika zur Linderung der Symptome hilfreich waren
  • in Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein
    • wenn Zunge, Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Atemwegsobstruktion besteht, müssen sofort die entsprechenden Notfallmaßnahmen ergriffen werden
      • kann die Verabreichung von Adrenalin beinhalten und/oder Maßnahmen zur Atemwegssicherung
      • bis zum vollständigen und anhaltenden Abklingen der Symptome muss der Patient unter strenger medizinischer Überwachung bleiben
  • bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, kann ein erhöhtes Risiko eines Angioödems bei der Anwendung bestehen
  • selten wurde von einem intestinalen Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten berichtet
    • diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen)
    • in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C1-Esterase-Spiegel waren normal
    • das Angioödem wurde mit Untersuchungsmethoden einschließlich abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert
    • die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab
    • ein intestinales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden
  • aufgrund des erhöhten Risikos eines Angioödems ist die Kombination von Perindopril mit Sacubitril / Valsartan kontraindiziert
    • die Behandlung mit Sacubitril / Valsartan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Perindopril / Amlodipin / Indapamid-Dosis begonnen werden
    • nach Absetzen der Behandlung mit Sacubitril / Valsartan darf die Therapie mit Perindopril / Amlodipin / Indapamid erst 36 Stunden nach der letzten Sacubitril / Valsartan-Dosis begonnen werden
    • die gleichzeitige Anwendung anderer NEP (Neprilysin)-Inhibitoren (z. B. Racecadotril) mit ACE-Hemmern kann ebenso das Risiko eines Angioödems erhöhen
      • daher ist bei Patienten, die Perindopril / Amlodipin / Indapamid einnehmen, vor Beginn einer Behandlung mit NEP-Inhibitoren (z. B. Racecadotril) eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich
  • gleichzeitige Anwendung von mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus)
    • erhöhtes Risiko für ein Angioödem (z. B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Beeinträchtigung der Atemfunktion)
• anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierung
  • bei Anwendung von ACE-Hemmern während einer Desensibilisierungsbehandlung (z.B. gegen Insektengifte) traten anaphylaktoide Reaktionen auf
  • bei diesen Patienten konnten diese Reaktionen durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vermieden werden, traten aber bei versehentlicher erneuter Einnahme wieder auf
• Neutropenie / Agranulozytose / Thrombozytopenie / Anämie
  • Neutropenie / Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet
  • bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere komplizierende Faktoren tritt eine Neutropenie nur selten auf
  • Perindopril / Amlodipin / Indapamid sollte bei Patienten mit folgenden komplizierenden Faktoren nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, v.a., wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht
    • kollagenöse vaskuläre Erkrankungen
    • immunsuppressive Therapie
    • Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid
    • Kombination dieser komplizierenden Faktoren
  • manche dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen
    • wenn Perindopril / Amlodipin / Indapamid bei solchen Patienten angewendet wird
      • regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl
      • Patienten müssen instruiert werden, jegliche Anzeichen einer Infektion (z. B. Halsentzündung, Fieber) zu melden
• duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
  • Belege dafür vorhanden, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht
    • duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren deshalb nicht empfohlen
    • wenn Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird
      • nur unter Aufsicht eines Spezialisten
      • nur unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck
  • ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden
• primärer Hyperaldosteronismus
  • Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren i. A. nicht auf Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System hemmen
    • daher wird die Verwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen
• Schwangerschaft
  • Behandlung mit Perindopril / Amlodipin / Indapamid sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden
  • bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen
    • es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern wird als zwingend erforderlich erachtet
  • sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Perindopril / Amlodipin / Indapamid sofort beendet und, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl_Kr < 30 ml/min) kontraindiziert
  • zur normalen ärztlichen Praxis sollte eine regelmäßige Kontrolle von Kreatinin und Kalium gehören
  • bei einigen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere wurden unter ACEHemmern Erhöhungen des Serumharnstoff- und Kreatininspiegels beobachtet, die üblicherweise nach Therapieende reversibel sind
    • ein solches Risiko besteht v.a. bei Patienten mit Niereninsuffizienz
  • bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz
  • bei einigen Bluthochdruckpatienten ohne vorbestehende manifeste Nierengefäßerkrankung kam es zu einem leichten und vorübergehenden Anstieg des Serumharnstoffs und des Serum-Kreatinins, v.a. wenn Perindopril gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde
    • tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenschädigung auf
  • Amlodipin kann bei Patienten mit Nierenversagen in normaler Dosierung angewendet werden
    • Veränderungen der Plasmakonzentration von Amlodipin korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung
    • Amlodipin ist nicht dialysierbar
  • Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur bei normaler bzw. höchstens geringfügig eingeschränkter Nierenfunktion (Plasmakreatininspiegel < 25 mg/l bzw. < 220 +ALU-mol/l bei einem Erwachsenen) voll wirksam
    • bei älteren Patienten ist dieser Plasmakreatininspiegel nach Alter, Gewicht und Geschlecht des jeweiligen Patienten entsprechend anzupassen
    • Hypovolämie, hervorgerufen durch diuretikabedingten Wasser- und Natriumverlust zu Therapiebeginn, führt zu einer Verminderung der glomerulären Filtration
      • dadurch kann es zu einem Anstieg des Harnstoffspiegels im Blut und des Plasmakreatininspiegels kommen
      • diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz bleibt bei Nierengesunden ohne Folgen, kann eine vorbestehende Niereninsuffizienz aber verschlechtern
• Nierentransplantation
  • keine Erfahrungen zur Anwendung bei Patienten kurz nach Nierentransplantation
  • Behandlung nicht empfohlen
• renovaskuläre Hypertonie
  • erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden
  • Behandlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Risikofaktor sein
  • Verlust der renalen Funktion kann auch unter nur geringfügigen Änderungen des Serum-Kreatininspiegels auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nierenarterienstenose
• eingeschränkte Leberfunktion
  • unter Behandlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen kann es zu einer hepatischen Enzephalopathie kommen, insbesondere wenn der Elektrolythaushalt gestört ist
    • in diesem Fall ist Perindopril / Amlodipin / Indapamid sofort abzusetzen
  • selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt, sich zu einer schweren hepatischen Nekrose entwickelt und (manchmal) zum Tod führt
    • Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt
  • die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verlängert und die AUC-Werte sind höher
  • Patienten, die unter der Therapie eine Gelbsucht entwickeln, deutlich erhöhte Leberenzymwerte zeigen oder bei denen es zu einer hepatischen Enzephalopathie kommt
    • Perindopril / Amlodipin / Indapamid absetzen
    • entsprechende medizinische Nachsorge notwendig
• ältere Patienten
  • Nierenfunktion sowie Kaliumspiegel sollten vor Behandlungsbeginn überprüft werden
  • zur normalen ärztlichen Praxis sollte eine regelmäßige Kontrolle von Kalium und Kreatinin gehören
• Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
  • hypertensive Krise
    • Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin konnten nicht bestätigt werden
  • Herzinsuffizienz
    • bei Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten
    • Perindopril / Amlodipin / Indapamid sollte bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden
      • Amlodipin kann das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse und das Mortalitätsrisiko erhöhen
  • Hypotonie sowie Wasser- und Natriumverlust
    • ACE-Hemmer können einen Blutdruckabfall verursachen
    • symptomatische Hypotonie wird selten bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie beobachtet, sondern tritt eher bei Patienten mit reduziertem Plasmavolumen, verursacht z.B. durch Diuretika, kochsalzarme Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen oder bei solchen mit schwerer, Renin-abhängiger Hypertonie auf
    • bei Patienten mit hohem Risiko für symptomatische Hypotonie während der Behandlung engmaschige Kontrolle von
      • Blutdruck
      • Nierenfunktion
      • Serumkaliumspiegel
    • Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen zerebrovaskulären Zwischenfall auslösen kann
    • bei Auftreten einer Hypotonie
      • Patient in Rückenlage bringen
      • wenn nötig, eine isotonische Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) (intravenöse Infusion) verabreichen
      • eine vorübergehend auftretende Hypotonie ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, deren Gabe gewöhnlich problemlos erfolgen kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumenexpansion wieder erhöht hat
    • Natriumplasmaspiegel ist vor Therapiebeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung zu kontrollieren
      • da ein Abfall des Natriumplasmaspiegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle unverzichtbar
        • bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leberzirrhose sind noch engmaschigere Kontrollen durchzuführen
      • grundsätzlich kann es unter jeder Diuretikatherapie zu einer Hyponatriämie mit bisweilen sehr ernsten Folgen kommen
      • Hyponatriämie in Verbindung mit einer Hypovolämie kann für eine Dehydratation und orthostatische Hypotonie verantwortlich sein
        • der damit einhergehende Verlust von Chloridionen kann sekundär zu einer kompensatorischen metabolischen Alkalose führen
        • Inzidenz und Schweregrad hierfür sind jedoch gering
  • Aorten- und Mitralklappenstenose / hypertrophe Kardiomyopathie
    • ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Abflussbehinderung aus dem linken Ventrikel, wie z.B. Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie, mit Vorsicht gegeben werden
  • ethnische Unterschiede
    • ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger angioneurotische +ANY-deme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe
    • es besteht die Möglichkeit, dass ACE-Hemmer den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger senken als bei Patienten anderer Hautfarbe, möglicherweise weil die Prävalenz eines niedrigen Reninspiegels bei Bluthochdruckpatienten schwarzer Hautfarbe höher ist
  • Husten
    • das Auftreten von Husten wurde in Zusammenhang mit ACE-Hemmern beobachtet
    • charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie
    • bei der Differentialdiagnose eines Hustens sollte ein ACE-Hemmer-induzierter Husten daher in Betracht gezogen werden
  • chirurgischer Eingriff / Anästhesie
    • bei Patienten, die einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen werden oder im Rahmen einer Anästhesie mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Perindopril die Bildung von Angiotensin II infolge einer kompensatorischen Renin-Freisetzung hemmen
    • die Behandlung mit Perindopril / Amlodipin / Indapamid sollte einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abgesetzt werden
    • eine Hypotonie, die auf einen derartigen Mechanismus zurückgeführt wird, kann durch Volumenexpansion behoben werden
  • Diabetiker
    • bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel während des 1. Therapiemonates mit Perindopril / Amlodipin / Indapamid engmaschig kontrolliert werden, insbesondere bei Vorliegen einer Hypokaliämie
  • kaliumsparende Arzneimittel, Kaliumsupplemente oder kaliumhaltige Salzersatzmittel
    • Kombination von Perindopril / Amlodipin / Indapamid mit kaliumsparenden Arzneimitteln, Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln wird nicht empfohlen
  • Hyperkaliämie
    • Anstieg des Kaliumspiegels wurde bei einigen Patienten, die ACE-Hemmer einschließlich Perindopril einnahmen, beobachtet
    • Patienten mit Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind jene mit
      • Niereninsuffizienz
      • einer Verschlechterung der Nierenfunktion
      • höherem Alter (> 70 Jahre)
      • Diabetes mellitus
      • zwischenzeitlichen Vorkommnissen, besonders
        • Dehydratation
        • akute kardiale Dekompensation
        • metabolische Acidose
        • gleichzeitige Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid, alleine oder in Kombination), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln
        • oder jene Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen (z. B. Heparin, Cotrimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim / Sulfamethoxazol, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Acetylsalicylsäure >/= 3 g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht-selektive NSARs, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim)
      • die Einnahme von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann, v.a. bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen
      • eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal lebensbedrohende Arrhythmien verursachen
      • wenn die gleichzeitige Einnahme von Perindopril / Amlodipin / Indapamid und eines der oben genannten Arzneimitteln als angemessen erachtet wird, sollten diese mit Vorsicht angewandt und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden
  • Hypokaliämie
    • Kaliummangel mit Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko einer Behandlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneistoffen dar
    • das Risiko für das Auftreten einer Hypokaliämie (Kaliumplasmaspiegel < 3,4 mmol/l) ist insbesondere bei Risikogruppen zu vermeiden, d. h. bei
      • älteren Patienten
      • unterernährten und/oder mehrfach medikamentös behandelten Patienten
      • Patienten mit Leberzirrhose und +ANY-dem- bzw. Aszitesbildung
      • Patienten mit koronarer Herzkrankheit und mit Herzinsuffizienz
        • bei dieser Ausgangslage wird durch eine Hypokaliämie die Kardiotoxizität von Herzglykosiden sowie das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöht
      • Personen mit einem langen QT-Intervall, und zwar unabhängig davon, ob dieses angeboren oder iatrogen erworben ist
        • das Vorliegen einer Hypokaliämie sowie einer Bradykardie begünstigt dann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere der möglicherweise tödlich verlaufenden Torsade de pointes
    • in allen oben genannten Fällen sind häufigere Kontrollen des Kaliumplasmaspiegels erforderlich, wobei die 1. Kontrolle in der 1. Woche nach Therapiebeginn erfolgen sollte
    • eine Hypokaliämie muss korrigiert werden
  • Hyperkalzämie
    • unter einer Behandlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneistoffen kann es zu einer verminderten Calciumausscheidung im Urin sowie zu einem geringfügigen, vorübergehenden Anstieg des Calciumplasmaspiegels kommen
    • eine manifeste Hyperkalzämie kann auch aufgrund eines nicht erkannten Hyperparathyreoidismus entstanden sein
    • vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion ist die Therapie abzusetzen
  • Harnsäurespiegel
    • bei Patienten mit Hyperurikämie kann eine verstärkte Neigung zu Gichtanfällen bestehen
  • Leistungssportler
    • Leistungssportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen kann

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Aufgrund der Wirkung der Einzelkomponenten dieses Kombinationsproduktes
  • 2. und 3. Schwangerschaftstrimester: Anwendung kontraindiziert
  • 1. Schwangerschaftstrimester: Anwendung nicht empfohlen
• in Verbindung mit Perindopril
  • Anwendung von ACE-Hemmern
    • 2. und 3. Schwangerschaftstrimester: Anwendung kontraindiziert
    • 1. Schwangerschaftstrimester: Anwendung nicht empfohlen
  • keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des 1. Schwangerschaftstrimesters vorliegend
    • geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden
  • sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden
  • wird eine Schwangerschaft festgestellt
    • Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich beenden
    • wenn erforderlich, eine alternative Therapie beginnen
  • es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des 2. und 3. Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat
    • im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem 2. Schwangerschaftstrimester
      werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen
  • Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden
• in Verbindung mit Indapamid
  • bisher keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (< 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Indapamid bei Schwangeren vorliegend
  • eine längere Exposition gegenüber Thiaziden während des 3. Schwangerschaftstrimesters
    kann zu einem erniedrigten Plasmavolumen bei der Mutter sowie einem verringerten uteroplazentaren Blutfluss führen, wodurch eine feto-plazentare Ischämie und Wachstumsstörungen auftreten können
  • darüber hinaus wurden seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen nach Exposition kurz vor der Geburt berichtet
  • tierexperimentelle Studien
    • keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf
      eine Reproduktionstoxizität
• Fertilität
  • gemeinsam für Perindopril und Indapamid
    • Reproduktionstoxizitätsstudien an Ratten haben keine Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität gezeigt
    • Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen sind nicht zu erwarten
  • in Verbindung mit Amlodipin
    • bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalblockern behandelt worden waren, wurden
      reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet
    • die klinischen Daten im Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die
      Fertilität sind ungenügend
    • in einer Studie an Ratten zeigten sich Nebenwirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Anwendung während der Stillzeit kontraindiziert
  • Entscheidung darüber muss getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung zu unterbrechen ist
  • dabei soll der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden
• in Verbindung mit Perindopril
  • keine Erkenntnisse zur Anwendung von Perindopril in der Stillzeit vorliegend
    • Anwendung von Perindopril nicht empfohlen
    • alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden
• in Verbindung mit Amlodipin
  • Amlodipin wird in die Muttermilch abgegeben
    • Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wurde mit einem
      Interquartilsbereich von 3 - 7 % und maximal 15 % geschätzt
  • Wirkung von Amlodipin bei Säuglingen ist nicht bekannt
• in Verbindung mit Indapamid
  • nur ungenügende Informationen darüber, ob Indapamid oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen
  • es kann zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamid-Derivaten sowie zu einer Hypokaliämie kommen
  • Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden
  • Indapamid ist eng mit den Thiaziddiuretika verwandt, die mit einem Rückgang oder sogar einer Unterdrückung der Milchproduktionwährend der Stillzeit in Verbindung gebracht wurden

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung im 1. Trimenon der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 1. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.