Tysabri 300mg 20mg/ml (1 St)

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Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Natalizumab
• progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte Patienten (einschließlich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder durch frühere Therapien immungeschwächt sind)
• Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs)
• bekannte, aktive Malignome mit Ausnahme von Patienten mit Basaliom

Art der Anwendung

• zur i.v. Infusion über ca. 1 h
• Konzentration der Infusionslösung nach Verdünnung: 2,6 mg Natalizumab / ml
• Patienten während der Infusion und 1 h über das Ende der Infusion hinaus auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion hin beobachten
• keine Bolus-Injektionen
• Einleitung und kontinuierliche Überwachung der Therapie muss durch einen in der Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten (Facharzt) in Zentren mit raschem Zugang zu einem MRT erfolgen
• Patienten muss ein spezieller Patientenpass ausgehändigt werden und sie müssen über Risiken des Arzneimittels aufgeklärt werden
• nach 2-jähriger Behandlung
  • erneute Aufklärung der Patienten über Risiken, insbes. über erhöhtes Risiko einer Progressiven Multifokalen Leukenzephalopathie (PML)
  • Patienten zusammen mit ihren Pflegepersonen über erste Anzeichen einer PML und deren Symptome in Kenntnis setzen
• Zugang zu MRT sowie entsprechende Ressourcen für Management von Überempfindlichkeitsreaktionen muss zur Verfügung stehen
• Arzt muss sich vor Einleitung der Therapie vergewissern, dass Patienten nicht mehr immungeschwächt
  • manche Patienten haben möglicherweise zuvor Immunsuppressiva (z.B. Mitoxantron, Cyclophosphamid, Azathioprin) erhalten
  • diese Arzneimittel können zu anhaltender Immunsuppression führen, auch wenn Gabe bereits beendet wurde
• Hinweise zur Verdünnung siehe Fachinformation!

Dosierung

Basiseinheit: 1 ml Konzentrat enthält 20 mg Natalizumab (rekombinanter humanisierter Anti-alpha4-Integrin-Antikörper aus muriner Zelllinie), nach Verdünnung enthält 1 ml Infusionslösung etwa 2,6 mg Natalizumab.

• hochaktive, schubförmig remittierend verlaufende Multiple Sklerose (MS)
  • Erwachsene
    • 300 mg Natalizumab 1mal / 4 Wochen i.v.
    • Behandlungsdauer
      • wenn nach 6-monatiger Behandlung noch keinerlei Hinweise auf Behandlungserfolg: Fortsetzung der Therapie sorgfältig überdenken
      • Fortsetzung der Therapie > 2 Jahre nur nach erneuter Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht ziehen
        • erneute Information des Patienten über Risikofaktoren für Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) wie Dauer der Behandlung, Anwendung von Immunsuppressiva vor der Anwendung dieses Arzneimittels und Vorliegen von anti-John Cunningham Virus (JCV)-Antikörpern
    • Wirksamkeit einer Wiederaufnahme der Therapie nicht ermittelt
  • ältere Patienten (> 65 Jahre)
    • Anwendung nicht empfohlen (keine Daten)
  • Nieren- und Leberfunktionsstörungen
    • keine Studien
    • Dosisanpassung nicht erforderlich (gem. Eliminationsmechanismus und Erkenntnissen zur Populationspharmakokinetik)
  • Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
    • begrenzte Daten, eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden

Indikation

• krankheitsmodifizierende Monotherapie bei Erwachsenen mit hochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) bei
  • Patienten mit hochaktiver Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit vollständigem und angemessenem Zyklus mit mind. 1 krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) oder
  • Patienten mit rasch fortschreitender schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose
    • definiert durch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in 1 Jahr
    • und mit mind. 1 Gadolinium-anreichernden Läsion in der MRT des Gehirns oder mit signifikanter Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Harnwegsinfektionen
    • Nasopharyngitis
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Herpes-Infektion, einschl.
      • Varizella-Zoster-Virus
      • Herpes-simplex-Virus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Herpes des Auges
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Herpes-Meningoenzephalitis
    • JCV Körnerzellen-Neuronopathie
    • nekrotisierende Herpesretinopathie
    • Enzephalitis und Meningitis durch Varizella-Zoster-Viren
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Überempfindlichkeit
      • über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die in Vergesellschaftung mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auftraten: Hypotonie, Hypertonie, Schmerzen in der Brust, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe und Angioödem neben gewöhnlicheren Symptomen wie Hautausschlag und Urtikaria
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • anaphylaktische Reaktion
    • Immunrekonstitutionssyndrom
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Eosinophilie
    • Thrombozytopenie
    • Immunthrombo-zytopenische Purpura (ITP)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • hämolytische Anämie
    • kernhaltige Erythrozyten
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Behandlung mit Natalizumab assoziiert mit Erhöhung der Anzahl zirkulierender Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen, Basophilen und kernhaltigen roten Blutzellen
    • geringer Abfall der Werte für Hämoglobin, Hämatokrit, rote Blutzellen
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hyperbilirubinämie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Leberverletzung
    • schwere Leberschädigungen
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erbrechen
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerz
    • Schwindelgefühl
• Augenerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akute Netzhautnekrose (engl. acute retinal necrosis, ARN)
      • einige Fälle traten bei Patienten mit Herpesinfektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) auf (z. B. Herpes-Meningitis und -Enzephalitis)
      • schwerwiegende Fälle von ARN, bei denen entweder ein oder beide Augen betroffen waren, führten bei einigen Patienten zur Erblindung
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Flush
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Arthralgie
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pruritus
    • Ausschlag
    • Uritkaria
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Angioödem
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Fieber
    • Schüttelfrost
    • Reaktion an der Infusionsstelle
    • Reaktion an der Injektionsstelle
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gesichtödem
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leberenzym erhöht
    • arzneimittelspezifischer Antikörper nachweisbar
      • persistierende Antikörper waren mit einem substanziellen Rückgang der Wirksamkeit von Natalizumab und einer erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert
        • weitere infusionsbedingte Reaktionen im Zusammenhang mit persistierenden Antikörpern waren Rigor, Übelkeit, Erbrechen und Hitzewallung („Flushing")
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • infusionsbedingte Reaktionen (wie Schwindel, Übelkeit, Urtikaria und Rigor)

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Einleitung und kontinuierliche Überwachung der Therapie muss durch einen in der Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten (Facharzt) in Zentren mit raschem Zugang zu einem MRT erfolgen
• Rückverfolgbarkeit
  • zur verbesserten Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
  • Anwendung von Natalizumab mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML, einer durch das JC-Virus hervorgerufenen opportunistischen Infektion, in Zusammenhang gebracht, die tödlich verlaufen oder zu einer schweren Behinderung führen kann
    • aufgrund dieses erhöhten Risikos für die Entwicklung einer PML sind Vorteile und Risiken einer Behandlung, nach Rücksprache des Spezialisten (Facharzt) mit dem jeweiligen Patienten, neu zu überdenken
  • regelmäßige Kontrolluntersuchungen während der gesamten Behandlungszeit notwendig
  • Patienten und Pflegeperson müssen über erste Anzeichen und Symptome einer PML in Kenntnis gesetzt werden
  • JCV Körnerzellen-Neuronopathie
    • das JC-Virus kann darüberhinaus eine JCV Körnerzellen-Neuronopathie (engl. granule cell neuronopathy; GCN) verursachen
    • Fälle von JCV Körnerzellen-Neuronopathie bei mit Natalizumab behandelten Patienten berichtet
    • Symptome einer JCV-GCN können denen einer PML ähneln (d.h. Kleinhirnsyndrom)
  • folgende Faktoren erhöhen Risiko für die Entwicklung einer PML
    • Vorliegen von Anti-JCV-Antikörpern
    • Behandlungsdauer, insbesondere bei langfristiger Behandlung über 2 Jahre hinaus
      • nach 2 Jahren sind alle Patienten erneut über das Risiko der Entwicklung einer PML unter dem Arzneimittel aufzuklären
    • Behandlung mit Immunsuppressiva vor der Natalizumab-Anwendung
  • Anti-JCV-Antikörper
    • Anti-JCV-Antikörper-positive Patienten tragen im Vergleich zu anti-JCV-Antikörper-negativen Patienten ein erhöhtes Risiko für PML
      • Patienten, die mit allen drei Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML behaftet sind ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung einer PML, d.h. Patienten die
        • anti-JCV-Antikörper-positiv sind
        • und eine Anwendung dieses Arzneimittels über 2 Jahre hinaus erhalten haben
        • und zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden
    • bei mit Natalizumab behandelten Patienten, die positiv auf Anti-JCV-Antikörper getestet und nicht mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, korreliert die Höhe des Anti-JCV-Antikörper-Titers (Index) mit dem Risiko für die Entwicklung einer PML
  • Dosierungsintervall
    • Annahme, dass ein im Vergleich zum zugelassenen Dosierungsintervall verlängertes Natalizumab-Dosierungsintervall (durchschnittlich etwa 6 Wochen) bei anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten mit einem geringeren Risiko für PML einhergeht
    • Vorsicht bei Anwendung eines verlängerten Dosierungsintervalls, da die Wirksamkeit eines verlängerten Dosierungsintervalls nicht erwiesen und das damit verbundene Nutzen-Risiko-Verhältnis derzeit nicht bekannt ist
    • weitere Informationen siehe „Arzt-Information und Management-Leitlinien"
  • Patienten mit erhöhtem Risiko sollten nur dann weiter mit Natalizumab behandelt werden, wenn Nutzen die Risiken überwiegt
    • weitere Informationen zur PML-Risikoeinschätzung in verschiedenen Patientenuntergruppen siehe „Arzt-Information und Management-Leitlinien"
• Anti-JCV-Antikörper-Tests
  • Test auf Anti-JCV-Antikörper aufschlussreich für die Ermittlung des Risikoniveaus der Behandlung
    • vor Behandlungsbeginn oder bei Patienten, die Natalizumab bei unbekanntem Antikörper-Status erhalten, Test auf Anti-JCV-Antikörper im Serum empfohlen
  • auch bei negativem Anti-JCV-Antikörper-Test tragen Patienten nach wie vor ein PML-Risiko
    • Gründe hierfür können beispielsweise eine neu erworbene JCV-Infektion, Schwankungen im Antikörper-Status oder falsch-negative Testergebnisse sein
  • empfohlen, anti-JCV-Antikörper-negative Patienten alle 6 Monate erneut zu testen
  • empfohlen, Patienten, die nicht mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden und einen niedrigen Antikörper-Index aufweisen, nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren regelmäßig alle 6 Monate erneut hinsichtlich der Höhe des Antikörper-Index zu testen
  • Anti-JCV-Antikörper-Assay (ELISA) jedoch nicht für die Diagnose einer PML geeignet
  • Anwendung einer Plasmapherese/eines Plasmaaustauschs (plasma exchange, PLEX) oder von intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann eine aussagekräftige Interpretation des Anti-JCV-Antikörper-Tests im Serum beeinflussen
    • während eines Zeitraums von zwei Wochen nach einem PLEX sollte bei Patienten keine Testung auf Anti-JCV-Antikörper durchgeführt werden, da durch dieses Verfahren die Antikörper aus dem Serum entfernt werden
    • außerdem sollten Patienten auch für einen Zeitraum von 6 Monaten nach dem Erhalt von IVIg (6 Monate entsprechen dem 5 fachen der Halbwertszeit von Immunglobulinen) nicht auf Anti-JCV-Antikörper getestet werden
  • die Tests auf Anti-JCV-Antikörper im Serum sollten mit einem CE-gekennzeichneten IVD mit dem entsprechenden vorgesehenen Verwendungszweck durchgeführt werden
    • wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD zur Verfügung steht, sollte ein Test auf Anti-JCV-Antikörper im Serum mit einem alternativen validierten Test durchgeführt werden
  • Zusatzinformationen zu den Anti-JCV-Antikörper-Tests siehe „Arzt-Information und Management-Leitlinien"
• MRT-Untersuchung auf PML
  • vor Beginn der Behandlung sollte eine aktuelle MRT-Aufnahme vorliegen (gewöhnlich nicht älter als 3 Monate), die als Vergleichsaufnahme herangezogen werden kann
    • solte mind. 1mal / Jahr wiederholt werden
  • häufigere MRT-Untersuchungen (z.B. alle 3 - 6 Monate) mittels verkürztem Protokoll bei Patienten mit erhöhtem PML-Risiko in Betracht ziehen:
    • Patienten, die alle 3 Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML aufweisen (d.h. anti-JCV-Antikörper positiv sind und länger als 2 Jahre eine Behandlung mit diesem Arzneimittel erhalten haben und zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden)
    • oder Patienten mit hohem anti-JCV-Antikörper-Index und Natalizumab-Behandlungsdauer > 2 Jahre und ohne vorangegange Immunsuppressiva-Therapie
  • Patienten mit Natalizumab-Behandlungsdauer > 2 Jahre und deren Indexwerte niedrig sind (anti-JCV-Antikörper-Index < 0,9)
    • niedriges PML-Risiko nach derzeitiger Datenlage
  • Patienten mit Natalizumab-Behandlungsdauer > 2 Jahre und bei hohen Indexwerten (anti-JCV-Antikörper-Index > 1,5)
    • erheblich erhöhtes PML-Risiko
    • Zusatzinformationen siehe „Arzt-Information und Management-Leitlinien"
  • die Indexgrenzwerte für ein niedriges / hohes PML-Risiko hängen von dem jeweils verwendeten speziellen Anti-JCV-Antikörper-Test ab
    • Zusatzinformationen zu den Anti-JCV-Antikörper-Tests: siehe „Arzt-Information und Management-Leitlinien"
  • keine Studien zu Wirksamkeit und Sicherheit von Natalizumab bei Umstellung von Patienten von krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs) mit immunsuppressiver Wirkung auf Natalizumab durchgeführt
    • nicht bekannt, ob bei umgestellten Patienten erhöhtes PML-Risiko besteht
    • diese Patienten daher engmaschiger überwachen (d.h. ähnlich häufig wie Patienten, die von Immunsuppressiva auf Natalizumab umgestellt werden)
  • bei Auftreten neuer neurologischer Symptome und / oder Zeichen neuer Hirnläsionen im MRT, PML stets als Differentialdiagnose beachten
    • basierend auf MRT-Befunden und positivem Nachweis von JCV-DNA im Liquor Fälle asymptomatischer PML berichtet
  • Ärzte sind angehalten, Zusatzinformationen zum Management des PML-Risikos bei mit Natalizumab behandelten Patienten den „Arzt- Information und Management-Leitlinien" zu entnehmen
  • falls Verdacht auf PML oder JCV-GCN besteht
    • muss Natalizumab-Gabe so lange ausgesetzt werden, bis PML ausgeschlossen werden kann
    • behandelnde Arzt sollte den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf neurologische Dysfunktion hindeuten, und falls ja, ob Symptome typisch für MS sind oder möglicherweise auf PML oder JCV-GCN hinweisen
    • bei Zweifeln sind weitergehende Untersuchungen erwägen, einschl. einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel (zum Abgleich mit dem MRT-Befund, der vor Behandlungsbeginn als Vergleichsaufnahme erhoben wurde), Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen, wie in „Arzt Information und Management-Leitlinien" beschrieben
  • sobald PML und / oder JCV-GCN ausgeschlossen wurde (ggf. durch Wiederholung der klinischen, bildgebenden und / oder Laboruntersuchungen, wenn der klinische Verdacht bestehen bleibt)
    • kann Natalizumab-Gabe wieder aufgenommen werden
  • Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf PML oder JCV-GCN hindeuten, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive, psychiatrische Symptome oder Zeichen eines Kleinhirnsyndroms)
  • Patienten empfehlen, ihren Partner oder Pfleger über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt
  • Berichte über das Auftreten einer PML nach dem Absetzen von Natalizumab bei Patienten vorliegend, bei denen es zum Zeitpunkt des Absetzens keine Hinweise auf PML gab
    • Patienten und Ärzte sollten daher auch nach Absetzen von Natalizumab für ca. weitere 6 Monate Überwachungsprotokoll wie beschrieben fortführen und auf neue Anzeichen oder Symptome achten, die möglicherweise auf PML hindeuten
  • entwickelt ein Patient eine PML oder JCV-GCN
    • dauerhaftes Absetzen von Natalizumab erforderlich
  • nach Wiederherstellung der Immunabwehr bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde ein besserer Behandlungserfolg beobachtet
  • auf Grundlage einer retrospektiven Analyse der mit Natalizumab behandelten Patienten seit der Zulassung konnte im Hinblick auf das 2-Jahres-Überleben nach der PML-Diagnose kein Unterschied zwischen Patienten, bei denen ein PLEX durchgeführt bzw. nicht durchgeführt wurde, beobachtet werden
    • weitere Anmerkungen zum Management einer PML siehe „Arzt-Information und Management-Leitlinien"
• PML und IRIS (inflammatorisches Immunrekonstitutionssyndrom)
  • IRIS tritt bei fast allen mit Natalizumab behandelten PML-Patienten nach Absetzen oder Elimination des Arzneimittels auf
    • wird angenommen, dass IRIS infolge der Wiederherstellung der Immunfunktion bei Patienten mit PML auftritt, was zu schwerwiegenden neurologischen Komplikationen führen und tödlich verlaufen kann
  • Überwachung einer IRIS-Entwicklung sollte erfolgen und geeignete Behandlung der damit einhergehenden entzündlichen Reaktion während der Genesung von der PML eingeleitet werden
    • weitere Informationen siehe „Arzt-Information und Management-Leitlinien"
• Infektionen, einschl. sonstiger opportunistischer Infektionen
  • Berichte über sonstige opportunistische Infektionen unter der Anwendung von Natalizumab
    • vorwiegend bei Patienten mit Morbus Crohn, bei immungeschwächten Patienten oder bei Patienten mit relevanter Komorbidität
    • erhöhtes Risiko für sonstige opportunistische Infektionen bei Patienten ohne diese Komorbiditäten kann derzeit jedoch nicht ausgeschlossen werden
    • opportunistische Infektionen auch bei MS-Patienten unter Natalizumab-Monotherapie festgestellt
  • Natalizumab erhöht das Risiko, eine durch die Herpes-simplex- und Varicella-Zoster-Viren hervorgerufene Enzephalitis und Meningitis zu entwickeln
    • schwerwiegende, lebensgefährliche und bisweilen tödlich verlaufende Fälle nach dem Inverkehrbringen bei mit Natalizumab behandelten Multiple Sklerose-Patienten berichtet
    • tritt Herpes-Enzephalitis oder -Meningitis auf, Natalizumab absetzen und eine entsprechende Behandlung von Herpes-Enzephalitis oder -Meningitis vornehmen
  • akute Netzhautnekrose (engl. acute retinal necrosis; ARN)
    • seltene, fulminant verlaufende Virusinfektion der Retina, die durch Viren aus der Herpes-Familie verursacht wird (z.B. Varizella-Zoster-Virus)
    • ARN wurde bei mit Natalizumab behandelten Patienten beobachtet
    • Erkrankung kann potenziell zur Erblindung führen
    • Patienten, die mit Symptomen an den Augen vorstellig werden, wie reduzierter Sehschärfe, Augenrötung oder Augenschmerzen, sollten zu einer Netzhaut-Untersuchung im Bezug auf ARN überwiesen werden
      • sollte eine ARN diagnostiziert werden, Absetzen von Natalizumab bei diesen Patienten in Erwägung ziehen
  • verordnender Arzt sollte sich über die Möglichkeit von sonstigen opportunistischen Infektionen während Natalizumab-Therapie bewusst sein und diese in die Differentialdiagnose von Infektionen, die bei einem mit Natalizumab behandelten Patienten auftreten, mit einbeziehen
    • wird eine opportunistische Infektion vermutet, Gabe von Natalizumab so lange aussetzen, bis diese durch weitere Untersuchungen ausgeschlossen werden kann
  • wenn ein mit Natalizumab behandelter Patient eine opportunistische Infektion entwickelt, muss die Gabe des Arzneimittels dauerhaft abgesetzt werden
• fachliche Unterstützung
  • alle Ärzte, die Natalizumab verordnen, müssen mit dem Schulungsmaterial „Arzt-Information und Management- Leitlinien" vertraut sein
  • Arzt muss Nutzen und Risiken der Natalizumab-Therapie mit dem Patienten besprechen und ihm einen Patientenpass aushändigen
  • Patienten anweisen, ihren Arzt darüber zu informieren, dass sie mit Natalizumab behandelt werden, sollte es bei ihnen zu einer Infektion kommen
  • Patienten auf die Wichtigkeit der fortlaufenden Anwendung aufmerksam machen, v.a. in den ersten Behandlungsmonaten
• Überempfindlichkeit
  • Natalizumab mit Überempfindlichkeitsreaktionen einschl. schwerer systemischer Reaktionen assoziiert
    • Reaktionen traten in der Regel während der Infusion oder bis zu 1 Stunde nach Abschluss der Anwendung auf
    • größtes Risiko einer Überempfindlichkeit bei den ersten Infusionen sowie bei Patienten, die Natalizumab nach anfänglich kurzen Behandlung (1 oder 2 Infusionen) und längeren behandlungsfreien Zeitraum (3 Monate oder mehr) erneut erhielten
  • dennoch bei jeder Infusion Überempfindlichkeitsreaktion in Betracht ziehen
  • Patienten während der Anwendung und nach Abschluss der Anwendung noch 1 Stunde darüber hinaus beobachten
    • entsprechende Ressourcen für das Management von Überempfindlichkeitsreaktionen sollten zur Verfügung stehen
  • bei den ersten Symptomen oder Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion Verabreichung abbrechen und entsprechende Gegenmaßnahmen ergreifen
  • Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion müssen dauerhaft von einer Behandlung mit Natalizumab ausgeschlossen werden
  • subkutane Verabreichung
    • nur begrenzte Daten für die subkutane Formulierung in einer Natalizumab-naiven Patientenpopulation vorliegend
• gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva
  • Sicherheit und Wirksamkeit von Natalizumab in Kombination mit anderen Immunsuppressiva und antineoplastischen Therapien nicht ausreichend belegt
    • begleitende Gabe dieser Wirkstoffe kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und stellt daher eine Gegenanzeige dar
  • in klinischen MS-Studien der Phase III war eine gleichzeitige Behandlung von Schüben mit einer kurzzeitigen Corticosteroidgabe nicht mit einer erhöhten Infektionsrate assoziiert
    • kurzzeitige Corticosteroidgaben können zusammen mit Natalizumab angewendet werden
• Vorbehandlung mit immunsupprimierenden oder immunmodulatorischen Therapien
  • bei Patienten, die mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, besteht erhöhtes PML-Risiko
  • keine Studien bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit von Natalizumab bei der Umstellung von Patienten von krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs) mit immunsuppressiver Wirkung auf Natalizumab durchgeführt
    • nicht bekannt, ob bei Patienten, die von diesen Therapien auf Natalizumab umgestellt werden, ein erhöhtes PML-Risiko besteht
    • diese Patienten sollten deshalb engmaschiger überwacht werden (d.h. ähnlich häufig wie Patienten, die von Immunsuppressiva auf Natalizumab umgestellt werden; siehe MRT-Untersuchung auf PML)
  • bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass dem Immunsystem ausreichend Zeit gegeben wird, um sich wieder zu erholen
    • der behandelnde Arzt muss jeweils im Einzelfall beurteilen, ob Hinweise auf einen immungeschwächten Status vorliegen, bevor er mit der Gabe von Natalizumab beginnt
  • bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) auf Natalizumab müssen die Halbwertszeit und das Wirkprinzip der bisherigen Therapie berücksichtigt werden, um einerseits eine additive Immunwirkung zu vermeiden und andererseits das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren
    • vor Behandlungsbeginn wird ein großes Blutbild (Complete Blood Count, CBC, einschl. Lymphozyten) empfohlen, um sicherzustellen, dass sich Immunwirkungen der Vortherapie (d.h. Zytopenie) zurückgebildet haben
  • Umstellung auf Natalizumab ausgehend von
    • Interferon beta oder Glatirameracetat
      • Patienten können direkt auf Natalizumab umgestellt werden, sofern keine Anzeichen für relevante behandlungsbedingte Auffälligkeiten, wie z. B. eine Neutropenie oder Lymphopenie, vorliegen
    • Dimethylfumarat
      • bei der Umstellung von Dimethylfumarat sollte die Auswaschphase so gestaltet sein, dass sich die Lymphozytenwerte vor Behandlungsbeginn mit Natalizumab erholen können
    • Fingolimod
      • nach Absetzen von Fingolimod normalisieren sich die Lymphozytenwerte innerhalb von 1 bis 2 Monaten nach Beendigung der Therapie allmählich wieder
      • Auswaschphase so gestalten, dass Lymphozytenwerte sich vor Behandlungsbeginn mit Natalizumab erholen können
    • Teriflunomid
      • Teriflunomid wird langsam aus dem Plasma eliminiert
        • ohne ein Verfahren zur beschleunigten Elimination kann die Plasmaclearance von Teriflunomid mehrere Monate bis zu 2 Jahre dauern
      • beschleunigtes Eliminationsverfahren, wie in der Fachinformation von Teriflunomid beschrieben, empfohlen, andernfalls sollte die Auswaschphase mind. 3,5 Monate betragen
      • bei der Umstellung von Patienten von Teriflunomid auf Natalizumab Vorsicht im Hinblick auf mögliche gleichzeitige Immunwirkungen
    • Alemtuzumab
      • Alemtuzumab besitzt ausgeprägte und lang anhaltende immunsupprimierende Wirkungen
      • da tatsächliche Dauer dieser Wirkungen nicht bekannt ist, wird die Einleitung einer Behandlung mit Natalizumab nach Vorbehandlung mit Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt im Einzelfall eindeutig die Risiken
• Immunogenität
  • Verschlechterung der Erkrankung oder infusionsbedingte Ereignisse können auf die Bildung von Antikörpern gegen Natalizumab hindeuten
    • bei derartigen Fällen sollte das Vorhandensein von Antikörpern untersucht werden, und die Behandlung sollte abgesetzt werden, falls diese in einem Bestätigungstest nach mind. 6 Wochen positiv bleiben, da persistierende Antikörper mit einer erheblich verminderten Wirksamkeit von Natalizumab und einer erhöhten Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehen
  • bei Patienten, die eine anfänglich kurze Behandlung mit Natalizumab erhalten und anschließend einen längeren behandlungsfreien Zeitraum eingelegt haben, besteht bei neuerlicher Aufnahme der Behandlung ein höheres Risiko für die Bildung von Antikörpern gegen Natalizumab und / oder Überempfindlichkeitreaktionen
    • daher sollte das Vorhandensein von Antikörpern untersucht und, falls diese in einem Bestätigungstest nach mind. 6 Wochen positiv bleiben, der Patient nicht weiter mit Natalizumab behandelt werden
• Leberbezogene Ereignisse
  • nach Markteinführung schwere Nebenwirkungen in Form von Leberschädigungen berichtet
    • Leberschädigungen können jederzeit während der Behandlung auftreten, auch bereits nach der ersten Dosis
    • in einigen Fällen trat die Reaktion bei der Wiederaufnahme der Therapie mit Natalizumab erneut auf
  • bei einigen Patienten mit einer Vorgeschichte von abnormalen Leberwerten trat eine Verschlechterung dieser Werte während der Behandlung mit Natalizumab auf
  • Patienten sind in angemessener Weise auf Einschränkungen der Leberfunktion zu beobachten
  • außerdem Patienten anweisen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung auftreten, beispielsweise Gelbsucht oder Erbrechen
  • bei signifikanter Leberschädigung Natalizumab absetzen
• Thrombozytopenie
  • Thrombozytopenie, einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura (ITP), im Zusammenhang mit der Behandlung mit Natalizumab berichtet
  • Verzögerungen bei der Diagnose und Behandlung von Thrombozytopenie können zu schweren und lebensbedrohlichen Folgeerkrankungen führen
  • Patienten anweisen, unverzüglich ihren Arzt zu informieren, wenn sie irgendwelche Anzeichen von ungewöhnlichen oder anhaltenden Blutungen, Petechien oder spontanen blauen Flecken beobachten
  • wird Thrombozytopenie festgestellt, Absetzen von Natalizumab in Betracht ziehen
• Beendigung der Natalizumab-Therapie
  • wenn entschieden wird, die Behandlung mit Natalizumab zu beenden, muss sich der behandelnde Arzt darüber im Klaren sein, dass Natalizumab noch im Blut vorhanden ist und bis zu etwa 12 Wochen nach der letztmaligen Gabe noch pharmakodynamische Wirkungen (z.B. eine erhöhte Lymphozytenzahl) zeigt
  • Einleitung anderer Therapien in dieser Zeit wird zwangsläufig mit einer begleitenden Exposition gegenüber Natalizumab verbunden sein
    • bei Arzneimitteln wie Interferon und Glatirameracetat war eine begleitende Exposition über diesen Zeitraum in klinischen Studien nicht mit Sicherheitsrisiken assoziiert
  • keine Informationen für MS-Patienten im Hinblick auf die begleitende Exposition gegenüber Immunsuppressiva vorliegend
  • Einsatz dieser Arzneimittel kurz nach dem Absetzen von Natalizumab kann einen additiven immunsupprimierenden Effekt zur Folge haben
    • sollte in jedem Einzelfall individuell abgewogen werden, ggf. könnte eine Washout-Phase von Natalizumab angebracht sein
  • kurzzeitige Steroidgaben zur Behandlung von Schüben waren in den klinischen Prüfungen nicht mit häufigeren Infektionen assoziiert

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Natalizumab sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist
  • wenn eine Frau während der Behandlung mit Natalizumab schwanger wird, sollte das Absetzen von Natalizumab in Erwägung gezogen werden
• nach der Markteinführung wurde bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Natalizumab exponiert waren, über Fälle von Thrombozytopenie und Anämie berichtet
  • bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Natalizumab exponiert waren, Überwachung der Thrombozytenzahlen und des Hämoglobins empfohlen
• Daten aus klinischen Studien, ein prospektives Schwangerschaftsregister, Fälle aus der Anwendungspraxis und die vorhandene Literatur weisen nicht auf einen Effekt einer Natalizumab-Exposition auf den Ausgang einer Schwangerschaft hin
• es gibt keine adäquaten und kontrollierten Studien zur Anwendung von Natalizumab bei schwangeren Frauen
• das abgeschlossene prospektive Natalizumab-Schwangerschaftsregister umfasste 355 Schwangerschaften mit verwertbarem Ausgang
  • es gab 316 Lebendgeburten, von denen bei 29 Geburtsfehler gemeldet wurden
  • 16 von diesen 29 wurden als schwere Fehlbildungen eingestuft
  • Fehlbildungsrate entspricht den Raten anderer Schwangerschaftsregister mit Beteiligung von MS-Patienten
  • es gibt keine Anzeichen für ein spezifisches Muster von Geburtsfehlern unter Natalizumab
• in der Literatur wird über Fälle von vorübergehender, leichter bis mittelgradiger Thrombozytopenie und Anämie bei Säuglingen berichtet, deren Mütter im 3. Schwangerschaftstrimester Natalizumab ausgesetzt waren
  • Neugeborene, deren Mütter während des 3. Schwangerschaftstrimesters dem Arzneimittel ausgesetzt waren, auf potentielle hämatologische Anomalien hin überwachen
• tierexperimentelle Studien
  • zeigten Reproduktionstoxizität
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • wenn eine Frau unter der Anwendung von Natalizumab schwanger wird, sollte das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden
  • Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich der Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte den klinischen Zustand der Patientin und das mögliche Wiederkehren der Krankheitsaktivität nach Absetzen des Arzneimittels miteinbeziehen
• Fertilität
  • Auswirkungen auf die menschliche Fertilität durch Natalizumab werden als unwahrscheinlich erachtet, solange die maximal empfohlene Dosis eingehalten wird
  • in einer Studie wurde eine Abnahme der Fertilität bei weiblichen Meerschweinchen in Dosierungen beobachtet, die über der beim Menschen zum Einsatz kommenden Dosis lagen
  • kein Einfluss auf männliche Fertilität

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Stillen soll während der Behandlung mit Natalizumab unterbrochen werden
• Natalizumab wird in die Muttermilch ausgeschieden
• nicht bekannt ob Natalizumab Auswirkungen auf Neugeborene / Kinder hat

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Für das selektierte Präparat existieren Therapiehinweise gem. §92 Abs. 2 Satz 7 SGB V in Verbindung mit §17 der Arzneimittelrichtlinie (AM-RL) zur wirtschaftlichen Verordnungsweise von Arzneimitteln (vgl. hierzu Anlage IV zum Abschnitt H der Arzneimittelrichtlinie). Beschluss vom: 16.10.2009 In Kraft getreten am: 10.04.2009 Letzte Änderung der AM-RL Anlage IV in Kraft getreten am: 21.12.2016 Den relevanten Abschnitt der Arzneimittelrichtlinie können Sie im originalen Wortlaut über folgenden Hyperlink einsehen.