Tagrisso 80mg Filmtablette (30 St)

• Tagrisso 40 mg (30 St) [6000,73 €]
• Tagrisso 80 mg (30 St) [6000,73 €]

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Osimertinib
• gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut

Art der Anwendung

• zum Einnehmen
• Tablette im Ganzen mit Wasser schlucken
• Tablette nicht zerdrücken, zerkauen oder teilen
• Patienten, die die Tablette nicht schlucken können
  • Tablette unzerkleinert in 50 ml stillem Wasser (ohne Kohlensäure) unter Rühren dispergieren
  • Flüssigkeit danach sofort trinken
  • Glas erneut zur Hälfte mit Wasser füllen und sofort austrinken
  • keine andere Flüssigkeit als stilles Wasser verwenden
• Gabe über Nasen-Magen-Sonde
  • Tablette in 15 ml stillem Wasser (ohne Kohlensäure) dispergieren
  • mit 15 ml stillem Wasser Arzneimittelreste ausspülen
  • d.h. 30 ml Flüssigkeit werden nach Angaben des Herstellers mit den entsprechenden Wasserspülungen über die Nasen-Magen-Sonde gegeben
  • Gabe der Dispersion und der Arzneimittelreste innerhalb 30 Minuten nach dem Dispergieren der Tablette

Dosierung

• Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-T790M-mutationspositivem NSCLC
  • Beginn der Behandlung durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt
  • vor Behandlungsbeginn EGFR-Mutationsstatus in Tumor- und Plasmaproben mittels validiertem Testverfahren bestimmen
  • Dosierung
    • 80 mg Osimertinib 1mal / Tag
  • Behandlungsdauer
    • bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität
  • Auslassen der Dosis
    • AJg-lt, 12 Stunden nach üblichem Einnahmezeitpunkt: Dosis sofort nachholen
    • AJg-gt, 12 Stunden nach üblichem Einnahmezeitpunkt: keine nachträgliche Einnahme
  • Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
    • Lunge
      • ILD/Pneumonitis
        • dauerhaftes Absetzen
    • Herz
      • QTc-Intervall > 500 ms in mind. 2 separaten EKGs
        • Behandlungsunterbrechung, bis QTc-Intervall < 481 ms liegt oder auf QTc-Ausgangswert zurückgekehrt ist (wenn dieser >/= 481 ms war)
        • anschließend Wiederaufnahme mit 40 mg 1mal / Tag
      • Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen/Symptomatik einer schwerwiegenden Arrhythmie
        • dauerhaftes Absetzen
    • Andere
      • Nebenwirkung >/= Grad 3
        • Behandlungsunterbrechung bis zu 3 Wochen
      • Verbesserung der Nebenwirkung nach 3 wöchiger Behandlungsunterbrechung auf Grad 0 - 2
        • Wiederaufnahme mit gleicher (80 mg) oder verringerter Dosis (40 mg)
      • keiner Verbesserung der Nebenwirkung (>/= Grad 3) nach 3 wöchiger Behandlungsunterbrechung
        • dauerhaftes Absetzen
  • keine Dosisanpassung aufgrund des Alters, Körpergewichts, Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus erforderlich
  • eingeschränkte Leberfunktion
    • leicht (Gesamt-Bilirubin ULN oder Gesamt-Bilirubin > dem 1- und 1,5-fachen des ULN und beliebiger AST-Wert)
      • keine Dosisanpassung erforderlich
      • Anwendung jedoch mit Vorsicht
    • mittel (Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1,5- und 3-fachen des ULN und beliebiger AST-Wert)
      • keine Dosisanpassung erforderlich
      • Anwendung jedoch mit Vorsicht
    • schwer
      • Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht
      • Anwendung nicht empfohlen
  • eingeschränkte Nierenfunktion
    • leicht, mittel, schwer
      • keine Dosisanpassung empfohlen
    • schwer
      • nur begrenzt Daten vorhanden
      • Vorsicht bei der Anwendung
    • terminale Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (CrCl) < 15 ml/min), Dialysepatienten
      • Anwendung nicht untersucht
      • Vorsicht bei der Anwendung
  • Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen, keine Daten

Indikation

• Monotherapie zur
  • Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)
  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-T790M-mutationspositivem NSCLC

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich
      • Pneumonitis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrh+APY
    • Stomatitis
• Augenerkrankung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Keratitis, einschließlich
      • Keratitis superficialis punctata
      • Hornhauterosion
      • Epitheldefekt der Hornhaut
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hautausschlag, einschließlich
      • Ausschlag
      • generalisierter Ausschlag
      • erythematöser Ausschlag
      • makulärer Ausschlag
      • makulopapulöser Ausschlag
      • papulöser Ausschlag
      • pustulöser Ausschlag
      • pruritischer Ausschlag
      • vesikulärer Ausschlag
      • follikulärer Ausschlag
      • Erythema
      • Follikulitis
      • Akne
      • Dermatitis
      • akneiforme Dermatitis
      • Arzneimittelausschlag
      • Hauterosion
    • trockene Haut, einschließlich
      • trockene Haut
      • Hautfissuren
      • Xerosis
      • Ekzem
      • Xeroderma
    • Paronychie, einschließlich
      • Nagelbetterkrankung
      • Nagelbettentzündung
      • Nagelbettinfektion
      • Nagelverfärbung
      • Nagelpigmentierung
      • Nagelkrankheit
      • Nageltoxizität
      • Nageldystrophie
      • Nagelinfektion
      • Nagelfurche
      • Onychoklasie
      • Onycholyse
      • Onychomadese
      • Onychomalazie
      • Paronychie
    • Pruritus, einschließlich
      • generalisierter Pruritus
      • Pruritus des Augenlids
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Stevens-JohnsonSyndrom
      • von einem Vorfall wurde in einer Studie nach Markteinführung berichtet
      • Häufigkeit wurde von den FLAURA- und AURA-Studien sowie der Studie nach Markteinführung abgeleitet (n=4.720)
• Untersuchungen (Befunde basierend auf Testergebnissen, die als Veränderung des CTCAE-Grades gemeldet wurden)
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • verminderte Thrombozytenzahl
    • verminderte Leukozytenzahl
    • verminderte Lymphozytenzahl
    • verminderte Neutrophilenzahl
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • QTc-Intervall-Verlängerung (> 500 ms)

besondere Patientengruppen

• ältere Patienten
  • in FLAURA und AURA3 (n=1.142) waren 43 % der Patienten >/= 65 Jahre, 13 % waren >/= 75 Jahre
  • im Vergleich zu jüngeren Teilnehmern (< 65 Jahre) meldeten mehr Patienten >/= 65 Jahren Nebenwirkungen, die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosissenkung) der Studienmedikationführten (13,4 % gegenüber 7,6 %)
  • Art der gemeldeten unerwünschten Ereignisse war ähnlich und unabhängig vom Alter
  • ältere Patienten meldeten mehr Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher als jüngere Patienten (13,4 % gegenüber 9,3 %)
  • zwischen diesen Teilnehmern und jüngeren Teilnehmern wurde insgesamt kein Unterschied in der Wirksamkeit festgestellt, in der Auswertung der AURA Phase-2-Studien wurde einheitliches Muster der Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse beobachtet
• geringes Körpergewicht
  • Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg), die 80 mg erhielten, berichteten häufiger unerwünschte Ereignisse des Grades >/= 3 (52 % gegenüber 35 %) und QTc-Verlängerung (14 % gegenüber 4 %) als Patienten mit höherem Körpergewicht (>/= 50 kg)

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Behandlung mit Osimertinib sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt initiiert werden
• Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus
  • wird Anwendung von Osimertinib in Betracht gezogen, muss EGFR-Mutationsstatus in Tumor- oder Plasmaproben mittels eines validierten Testverfahrensbestimmt werden
  • für Anwendung zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC
    • positiver EGFR-Mutationsstatus sollte festgestellt werden
    • dafür muss validierter Test durchgeführt werden, entweder unter Verwendung von Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe stammend oder von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), die aus einer Plasmaprobe gewonnen wurde
    • nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus von Tumor-DNA (aus einer Gewebe-oder Plasmaprobe) dürfen verwendet werden
    • Feststellung eines positiven EGFR-Mutationsstatus mittels eines Gewebe-basierten oder Plasma-basierten Tests zeigt Eignung für Behandlung mit Osimertinib an
    • wenn Plasma-basierter ctDNA-Test verwendet wird und Ergebnis negativ ist
      • nach Möglichkeit anschließend Testung mit Gewebe-basierten Test, da Anwendung eines Plasma-basierten Tests möglicherweise falsch-negative Ergebnisse ergibt
• interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
  • schwere, lebensbedrohliche oder tödliche interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bzw. ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) in klinischen Studien beobachtet
    • Behandlungsunterbrechung führte in meisten Fällen zur Verbesserung oder Rückgang des Krankheitsbildes
    • Ausschluss aus klinisches Studien von Patienten mit
      • einer Vorgeschichte einer ILD
      • einer arzneimittelinduzierten ILD
      • einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte
      • Anzeichen einer aktiven ILD
  • bei 3,9 % der 1.142 Patienten, die in der FLAURA- und den AURA-Studien erhielten, wurden interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) beobachtet, die bei 0,4 % der Patienten tödlich verliefen
  • ILD-Inzidenz in Studien betrug 10,4 %, bei Asiaten 1,8 % und bei Patienten nicht-asiatischer Herkunft 2,8 +ACU
  • Prüfung von Patienten mit einem akuten Auftreten und/oder einer ungeklärten Verschlechterung von Atemwegssymptomen (Atemnot, Husten und Fieber) zum Ausschluss von ILD
    • Behandlung unterbrechen, bis Ergebnisse der Symptom-Untersuchungen vorliegen
    • wenn ILD diagnostiziert
      • dauerhaftes Absetzen von Osimertinib
      • ggf. erforderliche Behandlung einleiten
• Stevens-Johnson-Syndrom
  • selten sind Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) unter Osimertinib berichtet worden
    • vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten über Anzeichen und Symptome für SJS unterrichtet werden
    • wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf SJS hindeuten, sollte die Therapie sofort unterbrochen oder abgesetzt werden
• Verlängerung des QTc-Intervalls
  • unter der Behandlung mit Osimertinib kommt eine QTc- Verlängerung vor
  • QTc- Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien (z.B. Torsade de pointes) oder plötzlichem Tod führen
  • keine Meldung von Arrhythmien in klinischen Studien gemeldet
    • Ausschluss von Patienten mit bedeutsamen Anomalien
      • beim Herzrhytmus
      • bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe- Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z.B. QTc- Intervall > 470 ms)
  • Anwendung von Osimertinib bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom nach Möglichkeit vermeiden
  • regelmäßige EKG- und Elektrolyt- Überwachung bei Patienten:
    • mit kongestiver Herzinsuffizienz
    • mit Elektrolytstörungen
    • die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern
  • Behandlung unterbrechen bei einem QTc-Intervall > 500 ms in mind. 2 separaten EKGs
    • bis das QTc-Intervall < 481 ms liegt oder auf den Ausgangswert zurückgegangen ist, falls dieser >/= 481 ms war
    • anschließend Behandlung mit verringerter Osimertinib-Dosis (siehe Rubrik Dosierung und Dauer der Anwendung) wieder aufnehmen
  • Behandlung dauerhaft absetzten, wenn es zu einer Verlängerung des QTc- Intervalls in Kombinationen mit einem der Befunde kommt
    • Torsade de pointes
    • polymorphe ventrikuläre Tachykardie
    • Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie
• Veränderungen der Herzkontraktiliät
  • In klinischen Studien traten Verringerungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von >/= 10 % auf, wobei ein Abfall auf < als 50 % bei 3,9 % (35/908) der mit Osimertinib behandelten Patienten auftrat, bei denen eine Messung der LVEF bei Studienbeginn sowie mindestens eine Follow-up-Messung erfolgt waren
  • auf der Grundlage der verfügbaren Daten aus klinischen Studien ist es nicht möglich, einen kausalen Zusammenhang zwischen den Auswirkungen auf Veränderungen der Herzkontraktilität und Osimertinib nachzuweisen
  • bei Patienten mit kardiologischen Risikofaktoren und Erkrankungen mit möglichen Auswirkungen auf die LVEF sollte eine kardiologische Überwachung mit Messung der LVEF zu Beginn und während der Behandlung in Betracht gezogen werden
  • bei Patienten, die während der Behandlung relevante kardiologische Anzeichen/Symptome entwickeln, sollte eine kardiologische Überwachung einschließlich LVEF-Messung in Betracht gezogen werden
• Keratitis
  • bei 0,7 % (n=8) der 1.142 in der FLAURA- und den AURA-Studien wurde Keratitis gemeldet
  • Patienten mit akuten oder sich verschlimmernden Anzeichen und Symptomen, die eine Keratitis vermuten lassen, wie Augenentzündung, Lakrimation, Lichtempfindlichkeit, verschwommen Sehen, Augenschmerzen und/oder Augenrötung sollten umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden
• Alter und Körpergewicht
  • erhöhtes Risiko für die Entwicklung von einem unerwünschten Ereignis >/= Grad 3 bei
    • älteren Patienten (> 65 Jahre)
    • Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg)
  • bei diesen Patienten engmaschige Überwachung empfohlen

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Osimertinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden,
  • es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert die Behandlung mit Osimertinib
• keine oder nur begrenzte Daten für Anwendung bei schwangeren Frauen
• basierend auf Wirkmechanismus und präklinischen Daten ist eine Schädigung des Fötus nicht auszuschließen
• Kontrazeption für Männer und Frauen
  • Schwangerschaft während der Therapie mit Osimertinib vermeiden
  • wirksame Kontrazeption nach Abschluss der Behandlung in der darauffolgenden Zeit
    • Frauen mindestens 2 Monate lang
    • Männer mindestens 4 Monate lang
  • ein Risiko durch eine reduzierte Exposition hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen werden
• tierexperimentelle Studien zeigten
  • Reproduktionstoxizität
  • Embryoletalität
  • vermindertes fetales Wachstum
  • Neugeborenensterblichkeit
• Fertilität
  • keine Daten zu den Wirkungen von Osimertinib auf die Fertilität beim Menschen vorliegend
  • tierexperimentelle Studien
    • zeigen Effekte auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane
    • mögliche Beeinträchtigung der Fertilität

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Stillen sollte während der Behandlung mit Osimertinib unterbrochen werden
• Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden
• nicht bekannt, ob Osimertinib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen
• tierexperimentelle Studien
  • unzureichende Daten zum Übergang von Osimertinib in die Muttermilch bei Tieren vorliegend
  • Osimertinib und seine Metabolite wurden jedoch in den gesäugten Jungtieren nachgewiesen
  • Wachstum und Überleben der Nachkommen wurde beeinträchtigt

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Osimertinib