Tagrisso 80 mg (30 St)

• Tagrisso 80mg Filmtablette (30 St) [6000,07 €]
• Tagrisso 40 mg (30 St) [6000,73 €]

Kontraindikation (absolut)

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Johanniskraut darf nicht zusammen mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> angewendet werden.}

Art der Anwendung

• Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen. Die Tablette soll im Ganzen mit Wasser geschluckt werden und sie sollte nicht zerdrückt, geteilt oder gekaut werden.
• TAGRISSO^{ArgA8-/sup> kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden.}
• Wenn der Patient nicht in der Lage ist, die Tablette zu schlucken, kann die Tablette zunächst in 50 ml stillem Wasser (ohne Kohlensäure) dispergiert werden. Sie wird unzerkleinert ins Wasser gegeben und es wird so lange gerührt, bis sie dispergiert ist. Die Flüssigkeit soll sofort getrunken werden. Um sicherzustellen, dass kein Rest zurückbleibt, sollte das Glas erneut zur Hälfte mit Wasser gefüllt und sofort ausgetrunken werden. Es sollten darüber hinaus keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden.
• Wenn das Arzneimittel über eine Nasen-Magen-Sonde gegeben werden muss, wird genauso wie oben beschrieben vorgegangen, aber mit 15 ml für die anfängliche Dispersion und 15 ml für das Ausspülen der Arzneimittelreste. Die resultierenden 30 ml Flüssigkeit sollten über die Nasen-Magen-Sonde nach Angaben des Herstellers mit den entsprechenden Wasserspülungen gegeben werden. Die Gabe der Dispersion und der Arzneimittelreste sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen, nachdem die Tabletten ins Wasser gegeben wurden.

Dosierung

• Eine Behandlung mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt initiiert werden.}
• Wird die Anwendung von TAGRISSO^{ArgA8-/sup> in Betracht gezogen, muss der EGFR-Mutationsstatus in Tumor- oder Plasmaproben mittels eines validierten Testverfahrens bestimmt werden.}
• Die empfohlene Dosierung beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• Falls eine TAGRISSO^{ArgA8-/sup>-Dosis ausgelassen wird, sollte die Einnahme nachgeholt werden, es sei denn, bis zur nächsten Dosis bleiben weniger als 12 Stunden.}
• TAGRISSO^{ArgA8-/sup> kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden.}
• Dosisanpassungen
  • Eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion kann aufgrund individueller Sicherheits- und Verträglichkeitsaspekte erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, sollte die Dosis auf 40 mg einmal täglich reduziert werden.
  • Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Nebenwirkungen und Toxizitäten, siehe Tabelle 1.
  • Tabelle 1. Empfehlungen zu Dosisanpassungen von TAGRISSOArgA8-/sup>
    • Lunge
      • Nebenwirkung^a: ILD/Pneumonitis
        • Dosisanpassung:
          • Absetzen von TAGRISSO^ArgA8-/sup>
    • Herz
      • Nebenwirkung^a: QTc-Intervall über 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs
        • Dosisanpassung:
          • Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup>, bis das QTc-Intervall unter 481 ms liegt oder auf den QTc-Ausgangswert zurückgegangen ist, falls dieser größer oder gleich 481 ms war, anschließend Wiederaufnahme der Behandlung mit verringerter Dosis (40 mg)}
      • Nebenwirkung^a: Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen/Symptomatik einer schwerwiegenden Arrhythmie
        • Dosisanpassung:
          • Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO^ArgA8-/sup>
    • Andere
      • Nebenwirkung^a: Nebenwirkung Grad 3 oder höher
        • Dosisanpassung:
          • Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> für bis zu 3 Wochen}
      • Nebenwirkung^a: Falls eine Nebenwirkung Grad 3 oder höher sich auf Grad 0 - 2 verbessert, nachdem TAGRISSOArgA8-/sup> für bis zu 3 Wochen abgesetzt wurde
        • Dosisanpassung:
          • Behandlung mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> kann mit derselben Dosis (80 mg) oder einer niedrigeren Dosis (40 mg) wiederaufgenommen werden}
      • Nebenwirkung^a: Eine Nebenwirkung Grad 3 oder höher, die sich nicht auf Grad 0 - 2 verbessert, nachdem TAGRISSOArgA8-/sup> für bis zu 3 Wochen abgesetzt wurde
        • Dosisanpassung:
          • Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO^ArgA8-/sup>
    • ^a Hinweis: Einstufung klinischer unerwünschter Ereignisse gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Allgemeine Terminologiekriterien von Unerwünschten Ereignissen), Version 4.0, des National Cancer Institute (NCI, US-amerikanisches Krebsforschungszentrum).
    • EKGs: Elektrokardiogramme, QTc: frequenzkorrigiertes QT-Intervall
• Besondere Patientengruppen
  • Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters, Körpergewichts, Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus des Patienten ist nicht erforderlich.
• Eingeschränkte Leberfunktion
  • Basierend auf klinischen Studien sind bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh A) oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) keine Dosisanpassungen erforderlich. Ebenso wird, basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse, bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin ULN oder Gesamt-Bilirubin > dem 1- bis 1,5-fachen des ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittlerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1,5- und 3-fachen des ULN und beliebiger AST-Wert) keine Dosisanpassung empfohlen.
  • Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen.
• Eingeschränkte Nierenfunktion
  • Basierend auf klinischen Studien und einer populationsbezogenen PK-Analyse sind bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassungen erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CrCl) unter 15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen.
• Kinder und Jugendliche
  • Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO^{ArgA8-/sup> bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.}

Indikation

• TAGRISSOArgA8-/sup> ist als Monotherapie angezeigt zur:
  • Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR).
  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-T790M-mutationspositivem NSCLC.

Nebenwirkungen

• Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  • Studien an Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC
    • Die unten aufgeführten Daten spiegeln die TAGRISSO^{ArgA8-/sup>-Exposition von 1.142 Patienten mit EGFR-mutationspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom wider. Diese Patienten erhielten TAGRISSOArgA8-/sup> in einer Dosierung von 80 mg täglich in zwei randomisierten Phase-3-Studien (FLAURA, Erstlinientherapie, und AURA3, nur Zweitlinientherapie), zwei einarmigen Studien (AURAex und AURA2, Zweitlinien- oder höhere Therapielinie) und einer Phase-1-Studie (AURA1, Erstlinien- oder höhere Therapielinie). Die meisten Nebenwirkungen wiesen einen Schweregrad von 1 oder 2 auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) waren Diarrhö (49%) und Ausschlag (47%). Nebenwirkungen des Grades 3 und 4 traten in beiden Studien zusammengenommen bei 9,7% bzw. 0,9% der Patienten auf. Bei 2,1% der Patienten, die einmal täglich TAGRISSOArgA8-/sup> 80 mg erhielten, wurde die Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert. 4,3% der Therapien wurden aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.}
    • Patienten mit einer ILD in der Anamnese, einer arzneimittelinduzierten ILD, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Patienten mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalien beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z. B. QTc-Intervall größer als 470 ms), wurden aus den Studien ausgeschlossen. Die LVEF der Patienten wurde beim Screening und danach alle 12 Wochen gemessen.
• Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
  • Die Nebenwirkungen sind den Häufigkeitskategorien in Tabelle 2 zugeordnet, nach Möglichkeit basierend auf der Häufigkeit von vergleichbaren Reports unerwünschter Ereignisse, die aus einem gepoolten Datensatz von 1.142 EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten stammen, die TAGRISSO^{ArgA8-/sup> in einer Dosis von 80 mg täglich in den Studien FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1 erhielten.}
  • Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt. Für jede Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für die einzelnen Nebenwirkungen auf der Konvention CIOMS III und ist wie folgt definiert: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  • Ergebnisse zur Sicherheit in den einarmigen Phase-2-Studien AURAex und AURA2 stimmten im Allgemeinen mit denjenigen überein, die im TAGRISSO^{ArgA8-/sup>-Arm von AURA3 gemessen wurden. Es wurde keine zusätzliche oder unerwartete Toxizität beobachtet, und die unerwünschten Ereignisse stimmten in Art, Schweregrad und Häufigkeit überein.}
  • Tabelle 2. Nebenwirkungen berichtet in der FLAURA- und den AURA-Studien^a
    • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      • Interstitielle Lungenerkrankung^c
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Häufig (3,9%)^d
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 1,5+ACU
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • Diarrh+APY
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Sehr häufig (49%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 1,2+ACU
      • Stomatitis
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Sehr häufig (20%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 0,2+ACU
    • Augenerkrankungen
      • Keratitis^e
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Gelegentlich (0,7%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 0,1+ACU
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • Hautausschlag^f
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Sehr häufig (47%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 0,9+ACU
      • Trockene Haut^g
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Sehr häufig (33%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 0,1+ACU
      • Paronychie^h
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Sehr häufig (31%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 0,3+ACU
      • Pruritusⁱ
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Sehr häufig (17%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 0,1+ACU
      • Erythema multiforme^j
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Gelegentlich (0,35 %)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 0
      • Stevens-Johnson-Syndrom^k
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Selten (0,02%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: -
    • Untersuchungen
      • QTc-Intervall-Verlängerung^l
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Gelegentlich (0,9%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: -
    • (Befunde basierend auf Testergebnissen, die als Veränderung des CTCAE-Grades gemeldet wurden)
      • Verminderte Thrombozytenzahl^m
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Sehr häufig (54%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 1,6+ACU
      • Verminderte Leukozytenzahl^m
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Sehr häufig (68%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 1,5+ACU
      • Verminderte Lymphozytenzahl^m
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Sehr häufig (67%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 7,2+ACU
      • Verminderte Neutrophilenzahl^m
        • CIOMS-Kategorie/Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade)^b: Sehr häufig (35%)
        • Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE-Grades 3 oder höher: 4,1+ACU
    • ^a Kumulative Daten aus der FLAURA-Studie und den AURA-Studien (AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1), zusammengefasst sind nur Ereignisse bei Patienten, die mindestens eine TAGRISSO^{ArgA8-/sup>-Dosis als randomisierte Behandlung erhalten haben.}
    • ^b Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0.
    • ^c Einschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis.
    • ^d 5 Ereignisse des CTCAE-Schweregrades 5 (tödlich) wurden berichtet.
    • ^e Einschließlich aller unter dem Oberbegriff gemeldeten Fälle: Keratitis, Keratitis superficialis punctata, Hornhauterosion, Epitheldefekt der Hornhaut.
    • ^f Einschließlich aller unter dem Oberbegriff Hautausschlag gemeldeten UE: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, follikulärer Ausschlag, Erythema, Follikulitis, Akne, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Arzneimittelausschlag, Hauterosion.
    • ^g Einschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Trockene Haut, Hautfissuren, Xerosis, Ekzem, Xeroderma.
    • ^h Einschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Nagelbetterkrankung, Nagelbettentzündung, Nagelbettinfektion, Nagelverfärbung, Nagelpigmentierung, Nagelkrankheit, Nageltoxizität, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Nagelfurche, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadese, Onychomalazie, Paronychie.
    • ⁱ Einschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Pruritus, generalisierter Pruritus, Pruritus des Augenlids.
    • ^j Für vier der 1.142 Patienten in den AURA- und FLAURA-Studien wurde Erythema multiforme berichtet. Nach Markteinführung sind ebenfalls Fälle von Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Fälle aus einer Anwendungsbeobachtung (n = 3.578).
    • ^k Von einem Vorfall wurde in einer Studie nach Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit wurde von den FLAURA- und AURA-Studien sowie der Studie nach Markteinführung abgeleitet (n = 4.720).
    • ^l Stellt die Inzidenz der Patienten mit QTcF-Verlängerung > 500 ms dar.
    • ^m Stellt die Häufigkeit der Laborwertveränderungen dar, nicht die der gemeldeten unerwünschten Ereignisse.
• Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
  • Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
    • In der FLAURA- und den AURA-Studien betrug die ILD-Inzidenz 10,4% bei Patienten japanischer Herkunft, 1,8% bei Patienten nicht-japanischer asiatischer Herkunft und 2,8% bei nicht-asiatischen Patienten. Die mediane Zeit bis zum Eintritt einer ILD oder ILD-ähnlicher Nebenwirkungen betrug 85 Tage.
  • Verlängerung des QTc-Intervalls
    • Von den 1.142 Patienten, die in der FLAURA- und den AURA-Studien mit 80 mg TAGRISSO^{ArgA8-/sup> behandelt wurden, kam es bei 0,9% der Patienten (n = 10) zu einer QTc-Zeit über 500 ms und 3,6% der Patienten (n = 41) wiesen einen QTc-Anstieg von über 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auf. Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSOArgA8-/sup> prognostizierte eine konzentrationsabhängige Erhöhung der QTc-Verlängerung. In der FLAURA- oder den AURA-Studien wurden keine QTc-bedingten Arrhythmien berichtet.}
  • Gastrointestinale Effekte
    • Diarrhö wurde in der FLAURA- und den AURA-Studien bei 49% der Patienten berichtet, von denen 39% Grad-1-Ereignisse, 8,0% Grad 2 und 1,2% Grad-3-Ereignisse waren, Ereignisse der Grade 4 oder 5 wurden nicht berichtet. Dosisreduktion war bei 0,2% der Patienten und Unterbrechung der Dosierung war bei 1,4% der Patienten erforderlich. Ein Ereignis (0,1%) führte zum Abbruch der Therapie. In der FLAURA- und der AURA3-Studie betrug für Ereignisse des Grades 2 die mittlere Zeit bis zum Auftreten jeweils 19 bzw. 22 Tage und die mittlere Dauer jeweils 19 Tage bzw. 6 Tage.
  • Hämatologische Ereignisse
    • In der frühen Phase der Behandlung mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> wurde eine Verringerung der Medianwerte von Leukozyten, Lymphozyten, Neutrophile und Thrombozyten festgestellt, die sich mit der Zeit stabilisierten und im weiteren Verlauf oberhalb der unteren Grenze des Normwerts blieben. Die unerwünschten Ereignisse Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie wurden berichtet. Der Schweregrad war in den meisten Fällen leicht bis mäßig, und die Dosierung musste nicht unterbrochen werden.}
  • Ältere Patienten
    • In FLAURA und AURA3 (n = 1.142) waren 43% der Patienten 65 Jahre und älter, 13% waren 75 Jahre und älter. Im Vergleich zu jüngeren Teilnehmern (< 65 Jahre) meldeten mehr Patienten >/= 65 Jahren Nebenwirkungen, die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosissenkung) der Studienmedikation führten (13,4% gegenüber 7,6%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Ereignisse war ähnlich und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher als jüngere Patienten (13,4% gegenüber 9,3%). Zwischen diesen Teilnehmern und jüngeren Teilnehmern wurde insgesamt kein Unterschied in der Wirksamkeit festgestellt. In der Auswertung der AURA Phase-2-Studien wurde ein einheitliches Muster der Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse beobachtet.
  • Geringes Körpergewicht
    • Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg), die TAGRISSO^{ArgA8-/sup> 80 mg erhielten, berichteten häufiger unerwünschte Ereignisse des Grades >/= 3 (52% gegenüber 35%) und QTc-Verlängerung (14% gegenüber 4%) als Patienten mit einem höheren Körpergewicht (>/= 50 kg).}

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
  • Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus
    • Wenn die Anwendung von TAGRISSO^{ArgA8-/sup> zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC vorgesehen ist, ist es wichtig, dass ein positiver EGFR-Mutationsstatus festgestellt wird. Dafür muss ein validierter Test durchgeführt werden, entweder unter Verwendung von Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe stammend oder von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), die aus einer Plasmaprobe gewonnen wurde.}
    • Nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus von Tumor-DNA (aus einer Gewebe- oder Plasmaprobe) dürfen verwendet werden.
    • Die Feststellung eines positiven EGFR-Mutationsstatus mittels eines Gewebe-basierten oder Plasma-basierten Tests zeigt die Eignung für eine Behandlung mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> an. Wenn ein Plasma-basierter ctDNA-Test verwendet wird und das Ergebnis negativ ist, empfiehlt es sich jedoch, nach Möglichkeit die Testung mit einem Gewebe-basierten Test anzuschließen, da die Anwendung eines Plasma-basierten Tests möglicherweise falsch-negative Ergebnisse ergibt.}
  • Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
    • Eine schwere, lebensbedrohliche oder tödliche interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bzw. ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) wurden in klinischen Studien bei Patienten beobachtet, die mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> behandelt wurden. Die meisten Fälle verbesserten sich nach einer Behandlungsunterbrechung oder gingen ganz zurück.}
    • Patienten mit einer Vorgeschichte einer ILD, einer arzneimittelinduzierten ILD, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Patienten mit Anzeichen einer aktiven ILD wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen.
    • Bei 3,9% der 1.142 Patienten, die TAGRISSO^{ArgA8-/sup> in der FLAURA- und den AURA-Studien erhielten, wurden eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) beobachtet, die bei 0,4% der Patienten tödlich verliefen. Die ILD-Inzidenz betrug bei Japanern 10,4%, bei Asiaten 1,8% und bei Patienten nicht-asiatischer Herkunft 2,8%.}
    • Um eine ILD auszuschließen, sollte eine sorgfältige Prüfung aller Patienten mit einem akuten Auftreten und/oder einer ungeklärten Verschlechterung von Atemwegssymptomen (Atemnot, Husten und Fieber) erfolgen. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte unterbrochen werden, solange das Untersuchungsergebnis dieser Symptome aussteht. Falls eine ILD diagnostiziert wird, sollte TAGRISSO^{ArgA8-/sup> abgesetzt und eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit TAGRISSOArgA8-/sup> sollte nur nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten in Betracht gezogen werden.}
  • Stevens-Johnson-Syndrom
    • Selten sind Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) im Zusammenhang mit einer TAGRISSO^{ArgA8-/sup>-Behandlung berichtet worden.}
    • Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten über Anzeichen und Symptome für SJS unterrichtet werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf SJS hindeuten, sollte die TAGRISSO^{ArgA8-/sup>-Therapie sofort unterbrochen oder abgesetzt werden.}
  • Verlängerung des QTc-Intervalls
    • Bei Patienten, die mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> behandelt werden, kommt eine Verlängerung des QTc-Intervalls vor. Eine QTc-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien (z. B. Torsade de pointes) oder plötzlichem Tod führen. In der FLAURA- oder den AURA-Studien wurden keine Arrhythmien gemeldet. Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalitäten beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z. B. QTc-Intervall größer als 470 ms), wurden aus diesen Studien ausgeschlossen.}
    • Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sollte die Anwendung von Osimertinib nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungen oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, sollte eine regelmäßige EKG- und Elektrolyt-Überwachung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einem QTc-Intervall über 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis das QTc-Intervall unter 481 ms liegt oder auf den Ausgangswert zurückgegangen ist, falls dieser größer oder gleich 481 ms war. Anschließend kann die Behandlung mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> mit verringerter Dosis wieder aufgenommen werden, wie in Tabelle 1 in Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot, beschrieben. Die Behandlung sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, bei denen es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einem der folgenden Befunde kommt: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.}
  • Veränderungen der Herzkontraktilität
    • In klinischen Studien traten Verringerungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von größer als oder gleich 10% auf, wobei ein Abfall auf weniger als 50% bei 3,9% (35/908) der mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten auftrat, bei denen eine Messung der LVEF bei Studienbeginn sowie mindestens eine Follow-up-Messung erfolgt waren. Bei Patienten mit kardiologischen Risikofaktoren und Erkrankungen mit möglichen Auswirkungen auf die LVEF sollte eine kardiologische Überwachung mit Messung der LVEF zu Beginn und während der Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung relevante kardiologische Anzeichen/Symptome entwickeln, sollte eine kardiologische Überwachung einschließlich LVEF-Messung in Betracht gezogen werden.}
  • Keratitis
    • Bei 0,7% (n = 8) der 1.142 in der FLAURA- und den AURA-Studien mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten wurde eine Keratitis gemeldet. Patienten mit akuten oder sich verschlimmernden Anzeichen und Symptomen, die eine Keratitis vermuten lassen, wie: Augenentzündung, Lakrimation, Lichtempfindlichkeit, Verschwommen Sehen, Augenschmerzen und/oder Augenrötung sollten umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden.}
  • Alter und Körpergewicht
    • Für ältere Patienten (> 65 Jahre) oder für Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg) ist das Risiko möglicherweise erhöht, ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder höher zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
  • Natrium
    • Dieses Arzneimittel enthält < 1 mmol Natrium (23 mg) pro 40-mg- oder 80-mg-Tablette, d. h. es ist nahezu ,natriumfrei+ACY-quot,.
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
  • Pharmakokinetische Wechselwirkungen
    • Starke CYP3A4-Induktoren können die Osimertinib-Exposition reduzieren. Osimertinib kann die Exposition von Substraten des Brustkrebsresistenzproteins (breast cancer resistant protein, BCRP) und des P-glycoproteins (P-gp) erhöhen.
    • Wirkstoffe, die die Konzentration von Osimertinib im Plasma erhöhen können
      • In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Phase-I-Metabolismus von Osimertinib vor allem über CYP3A4 und CYP3A5 erfolgt. Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-Inhibitor) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24% und die C_max ging um 20% zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen. Weitere katalysierende Enzyme wurden nicht identifiziert.
    • Wirkstoffe, die die Konzentration von Osimertinib im Plasma reduzieren können
      • In einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten wurde die AUC von Osimertinib im Steady state um 78% reduziert, wenn es zusammen mit Rifampicin (600 mg täglich für 21 Tage) angewendet wurde. In ähnlicher Weise wurde die Exposition des Metaboliten AZ5104 um 82% (AUC) bzw. um 78% (C_max) reduziert. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) und TAGRISSO^{ArgA8-/sup> zu vermeiden. Mäßige CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil) können ebenfalls die Osimertinib-Exposition reduzieren und sollten mit Vorsicht angewendet oder nach Möglichkeit vermieden werden. Es sind keine klinischen Daten verfügbar, um eine Dosisanpassung von TAGRISSOArgA8-/sup> zu empfehlen. Die Anwendung zusammen mit Johanniskraut ist kontraindiziert.}
    • Auswirkungen von Wirkstoffen zur Magensäurehemmung auf Osimertinib
      • In einer klinischen pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Gabe von Omeprazol nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Osimertinib-Exposition. Arzneimittel, die eine Veränderung des pH-Werts im Magen bewirken, können ohne Einschränkung gemeinsam mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> angewendet werden.}
    • Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch TAGRISSOArgA8-/sup> verändert werden können
      • In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein kompetitiver Inhibitor von BCRP-Transportern ist.
      • In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO^{ArgA8-/sup> und Rosuvastatin (sensitives BCRP-Substrat) die AUC und C_max von Rosuvastatin um 35% bzw. 72%. Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von BCRP abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben, sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit der Begleitmedikation infolge einer erhöhten Exposition unter der Behandlung mit TAGRISSOArgA8-/sup> beobachtet werden.}
      • In einer klinischen PK-Studie reduzierte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO^{ArgA8-/sup> und Simvastatin (sensitives CYP3A4-Substrat) die AUC und C_max von Simvastatin um 9% bzw. 23%. Diese Veränderungen sind gering und wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Klinische PK-Wechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten sind unwahrscheinlich. Das Risiko einer reduzierten Exposition hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen werden.}
      • In einer klinischen Pregnan-X-Rezeptor-(PXR)-Interaktionsstudie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO^{ArgA8-/sup> und Fexofenadin (P-gp-Substrat) nach einer Einmalgabe die AUC und C_max von Fexofenadin um 56% (90%-KI 35, 79) bzw. 76% (90%-KI 49, 108) und im Steady state um 27% (90%-KI 11, 46) bzw. 25% (90%-KI 6, 48). Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von P-gp abhängig ist und die eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Digoxin, Dabigatran, Aliskiren), sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit als Folge einer erhöhten Exposition des während der Behandlung mit TAGRISSOArgA8-/sup> gleichzeitig angewendeten Arzneimittels überwacht werden.}
• Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
  • TAGRISSO^{ArgA8-/sup> hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.}
• Überdosierung
  • In klinischen Studien zu TAGRISSO^{ArgA8-/sup> wurde eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einer Dosierung von bis zu 240 mg täglich ohne dosisbegrenzende Toxizitäten behandelt. In diesen Studien traten im Vergleich zur 80-mg-Dosis bei Patienten, die täglich mit TAGRISSOArgA8-/sup>-Dosen von 160 mg und 240 mg behandelt wurden, eine Zunahme in der Häufigkeit und im Schweregrad einiger typischer EGFR TKI-induzierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen auf (hauptsächlich Diarrhö und Hautausschlag). Es liegen begrenzte Erfahrungen zur versehentlichen Überdosierung beim Menschen vor. In allen Fällen handelte es sich um einzelne Ereignisse, bei denen Patienten aus Versehen eine zusätzliche Tagesdosis von TAGRISSOArgA8-/sup> einnahmen, ohne dass es zu klinischen Folgen kam.}
  • Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von TAGRISSO^{ArgA8-/sup>. Im Falle des Verdachts auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit TAGRISSOArgA8-/sup> unterbrochen und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.}

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

• Kontrazeption für Männer und Frauen
  • Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Therapie mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> zu vermeiden. Patienten sollte geraten werden, nach Abschluss der Behandlung mit diesem Arzneimittel in der darauffolgenden Zeit für eine wirksame Kontrazeption zu sorgen: Frauen mindestens 2 Monate lang und Männer mindestens 4 Monate lang. Ein Risiko durch eine reduzierte Exposition hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen werden.}
• Schwangerschaft
  • Für die Anwendung von Osimertinib bei schwangeren Frauen liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (Embryoletalität, vermindertes fetales Wachstum und Neugeborenensterblichkeit, siehe Abschnitt 5.3 der Fachinformation). Basierend auf dem Wirkmechanismus und auf präklinischen Daten könnte Osimertinib den Fötus schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. TAGRISSO^{ArgA8-/sup> sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert die Behandlung mit Osimertinib.}
• Fertilität
  • Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von TAGRISSO^{ArgA8-/sup> auf die Fertilität beim Menschen vor. Ergebnisse aus Tierstudien haben Effekte von Osimertinib an männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen sowie eine mögliche Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt.}

Stillzeithinweise

• Es ist nicht bekannt, ob Osimertinib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Es liegen unzureichende Daten zum Übergang von Osimertinib oder seiner Metaboliten in die Muttermilch bei Tieren vor. Osimertinib und seine Metabolite wurden jedoch in den gesäugten Jungtieren nachgewiesen. Das Wachstum und Überleben der Nachkommen wurde beeinträchtigt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit TAGRISSO^{ArgA8-/sup> unterbrochen werden.}

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Osimertinib