Tafinlar 50mg (1X120 St)

Hersteller Cc-Pharma GmbH
Wirkstoff Dabrafenib
Wirkstoff Menge 50 mg
ATC Code L01XE23
Preis 3808,31 €
Menge 1X120 St
Darreichung (DAR) HKP
Norm N3
Tafinlar 50mg (1X120 St)

Medikamente Prospekt

Dabrafenib50mg
(H)Cellulose, mikrokristallinHilfsstoff
(H)DrucktinteHilfsstoff
Eisen (II,III) oxid
Propylenglycol
Schellack
(H)Eisen (III) oxidHilfsstoff
(H)HypromelloseHilfsstoff
(H)Magnesium stearatHilfsstoff
(H)Silicium dioxid, hochdispersHilfsstoff
(H)Titan dioxidHilfsstoff
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Dabrafenib - peroral

  • Überempfindlichkeit gegen Dabrafenib

Art der Anwendung



  • Einnahme der Kapseln als Ganzes mit Wasser
  • Kapseln nicht zerkauen, öffnen oder mit Nahrung oder Flüssigkeiten mischen
  • Einnahme immer zur gleichen Zeit mit einem Abstand von ungefähr 12 Stunden zwischen beiden Dosen
  • Einnahme der Hartkapseln mind. 1 Stunde vor oder mind. 2 Stunden nach einer Mahlzeit
  • Kombinationstherapie
    • tägliche Trametinib-Dosis jeden Tag zur gleichen Zeit, zusammen mit der morgendlichen oder abendlichen Dabrafenib-Dosis
  • Erbrechen nach Einnahme
    • keine weitere Dosis, nächste Dosis wie geplant einnehmen
  • für Hinweise zur Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib siehe Fachinformation von Trametinib

Dosierung



  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom, zur adjuvantiven Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nachvollständiger Resektion und Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation
    • allgemein
      • vor Behandlungsbeginn muss BRAF-V600-Mutation durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein
      • Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Melanom vom BRAF-Wildtyp oder NSCLC vom BRAF Wildtyp ist nicht belegt
        • daher Anwendung nicht empfohlen
      • Behandlung nur von einem qualifizierten, in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt
    • Monotherapie
      • 150 mg Dabrafenib 2mal / Tag
    • Kombinationstherapie
      • 150 mg Dabrafenib 2mal / Tag plus 2 mg Trametinib 1mal / Tag
    • Behandlungsdauer
      • Behandlung so lange weiterführen, bis Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder inakzeptable Toxizitäten auftreten
    • vergessene Dosen
      • Dabrafenib
        • Zeit bis zur nächsten Dosis < 6 Stunden: Dosis nicht mehr einnehmen
      • Trametinib
        • Zeit bis zur nächsten Dosis > 12 Stunden: Dosis nachholen

Dosisanpassung

  • bei Auftreten von Nebenwirkungen: ggf. vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder Behandlungsabbruch erforderlich
    • empfohlene Dosisreduktionen für Dabrafenib (in Mono- oder Kombinationstherapie)
      • Anfangsdosis
        • 150 mg 2mal / Tag
      • erste Dosis-Reduktion
        • 100 mg 2mal / Tag
      • zweite Dosis-Reduktion
        • 75 mg 2mal / Tag
      • dritte Dosis-Reduktion
        • 50 mg 2mal / Tag
      • Dosisreduktion < 50 mg 2mal / Tag: nicht empfohlen, weder für Monotherapie noch in Kombination mit Trametinib
    • empfohlene Dosisreduktionen für Trametinib (in Kombinationstherapie)
      • Anfangsdosis
        • 2 mg 1mal / Tag
      • erste Dosis-Reduktion
        • 1,5 mg 1mal / Tag
      • zweite Dosis-Reduktion
        • 1 mg 1mal / Tag
      • dritte Dosis-Reduktion
        • 1 mg 1mal / Tag
      • Dosisreduktion < 1 mg / Tag: nicht empfohlen
    • Dosisanpassungsschema für Dabrafenib (als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib), basierend auf dem Grad der unerwünschten Ereignisse (adverse event, AE)
      • Grad 1 oder Grad 2 (tolerierbar)
        • Fortsetzung der Behandlung und Überwachung des Patienten, wie klinisch angezeigt
      • Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad 3
        • Unterbrechung der Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0 bis 1 verbessert hat, und Wiederaufnahme der Therapie mit um eine Stufe reduzierter Dosis
      • Grad 4
        • Dauerhafter Behandlungsabbruch oder Unterbrechung der Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0 bis 1 verbessert hat, und Wiederaufnahme der Therapie mit um eine Stufe reduzierter Dosis
    • Nebenwirkungen ,kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)+ACY-quot, oder ,Auftreten neuer primärer Melanome+ACY-quot,
      • keine Dosisreduktionen oder Unterbrechungen empfohlen
  • bei Auftreten behandlungsbedingter Toxizitäten unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib sollte Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden
  • Ausnahmen bezüglich Dosisanpassungen bei ausgewählten Nebenwirkungen (bei denen nur die Dosis eines der beiden Arzneimittel reduziert werden muss)
    • Pyrexie (Anstieg der Körpertemperatur auf >/= 38,5 +ALA-C)
      • Monotherapie
        • Therapieunterbrechung
      • Kombinationstherapie
        • Therapieunterbrechung von Dabrafenib
        • keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich
      • Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin untersuchen
      • Behandlung mit Antipyretika ggf. Kortikosteroide einleiten
      • nach Abklingen des Fiebers, Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabrafenib zusammen mit geeigneter Prophylaxe
      • Wiederaufnahme entweder mit gleicher Dosierung oder um eine Stufe reduzierte Dosis, falls Fieber wieder auftritt
    • Uveitis
      • solange Augenentzündung mit wirksamen Lokaltherapien unter Kontrolle gehalten wird:
        • keine Dosisanpassung erforderlich
      • kein Ansprechen auf Lokaltherapie:
        • Dabrafenib bis Abklingen der Augenentzündung absetzen, danach mit um 1 Stufe reduzierte Dosis fortfahren
      • keine Dosisanpassung von Trametinib bei Kombination mit Dabrafenib erforderlich
    • nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation
      • Monotherapie
        • Nutzen-Risiko-Abwägung einer Weiterbehandlung mit Dabrafenib erstellen
      • Kombinationstherapie
        • Nutzen-Risiko-Abwägung einer Weiterbehandlung mit Dabrafenib erstellen
        • keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich
    • linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF)/linksventrikuläre Dysfunktion
      • wenn Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegeben wird, die absolute Abnahme der LVEF > 10 % im Vergleich zum Ausgangswert beträgt und Auswurffraktion unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich (LLN) der jeweiligen Einrichtung liegt
        • keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich
        • siehe Fachinformation von Trametinib bezgl. der Dosisanpassung
    • Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]) und Ablösung des Netzhautpigmentepithels (RPED [retinal pigment epithelial detachment])
      • Kombinationstherapie
        • keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich
        • siehe Fachinformation von Trametinib bezgl. der Dosisanpassung
    • interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis
      • Kombinationstherapie
        • keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich
        • siehe Fachinformation von Trametinib bezgl. der Dosisanpassung
    • bei erfolgreicher Behandlung der Nebenwirkungen, kann im Einzelfall eine Dosis-Re-Eskalation nach dem gleichen Schema wie die De-Eskalation bei der Dosisreduktion erwogen werden
      • die Dosis sollte 150 mg 2mal / Tag nicht überschreiten
  • nicht-kaukasische Patienten
    • nur begrenzte Daten
    • Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht erwiesen
    • bei asiatischen Patienten keine Anpassung der Dosis von Dabrafenib notwendig
  • ältere Patienten > 65 Jahre
    • keine Anpassung der Initialdosis erforderlich
  • Nierenfunktionsstörungen
    • leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörungen
      • keine Dosisanpassung erforderlich
    • schwere Nierenfunktionsstörung
      • keine klinischen Daten vorhanden
      • potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung kann nicht beurteilt werden
      • Anwendung mit Vorsicht
  • Leberfunktionsstörungen
    • leichte Leberfunktionsstörungen
      • keine Dosisanpassung erforderlich
    • mäßige bis schwere Leberfunktionsstörungen
      • keine klinischen Daten vorhanden
      • potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung kann nicht beurteilt werden
      • erhöhte Exposition mit Dabrafenib möglich
      • Anwendung mit Vorsicht
  • Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht erwiesen
    • keine klin. Daten

Indikation



  • Melanom
    • als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation
  • Adjuvante Melanom-Behandlung
    • in Kombination mit Trametinib zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion
  • Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
    • in Kombination mit Trametinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Dabrafenib - peroral

Dabrafenib-Monotherapie

  • Gutartige und bösartige Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Papillom
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Plattenepithelkarzinom der Haut
      • seborrhoische Keratose
      • Akrochordon (Saitenwarze)
      • Basalzellkarzinom
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • neue primäre Melanome
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Überempfindlichkeit
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • verminderter Appetit
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hypophosphatämie
      • Hyperglykämie
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Kopfschmerzen
  • Augenerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Uveitis
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Husten
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Übelkeit
      • Erbrechen
      • Durchfall
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Verstopfung
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pankreatitis
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Hyperkeratose
      • Haarausfall
      • Hautausschlag
      • palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • trockene Haut
      • Pruritus
      • aktinische Keratose
      • Hautläsion
      • Erythem
      • Photosensitivitätsreaktion
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pannikulitis
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Arthralgie
      • Myalgie
      • Schmerzen in den Extremitäten
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Nierenversagen
      • akutes Nierenversagen
      • Nephritis
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Pyrexie
      • Fatigue
      • Schüttelfrost
      • Asthenie
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • grippeartige Erkrankung

Kombinationstherapie mit Trametinib und Dabrafenib

  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Nasopharyngitis
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Harnwegsinfekt
      • Zellulitis
      • Follikulitis
      • Nagelbettentzündung
      • pustulärer Hautausschlag
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC), inkl.
        • kutanes Plattenepithelkarzinom (SCC), SCC der Haut, SCC in situ (Morbus Bowen), Keratoakanthom
      • Papillom, inkl.
        • Papillom der Haut
      • seborrhoische Keratose
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • neues primäres Melanom, inkl.
        • malignes Melanom, metastasiertes malignes Melanom, sich oberflächlich ausbreitendes Melanom des Stadiums III
      • Akrochordon (Saitenwarze)
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Neutropenie
      • Anämie
      • Thrombozytopenie
      • Leukopenie
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Überempfindlichkeit
        • inkl. Arzneimittelüberempfindlichkeit
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • verminderter Appetit
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Dehydration
      • Hyponaträmie
      • Hypophosphatämie
      • Hyperglykämie
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Kopfschmerz
      • Schwindel
  • Augenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • verschwommenes Sehen
      • Sehstörung
      • Uveitis
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Chorioretinopathie
      • Netzhautablösung
      • periorbitales +ANY-dem
  • Herzerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • verringerte Auswurffraktion
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Bradykardie
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Myokarditis
  • Gefäßerkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Bluthochdruck
      • Hämorrhagie
        • Blutungen an verschiedenen Stellen, inkl. intrakranielle Blutungen und tödlich verlaufende Blutungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • niedriger Blutdruck
      • Lymphödem
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Husten
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Atemnot
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pneumonitis
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Bauchschmerzen
        • inkl. Oberbauch- und Unterleibsschmerzen
      • Verstopfung
      • Durchfall
      • Übelkeit
      • Erbrechen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Mundtrockenheit
      • Stomatitis
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pankreatitis
      • Kolitis
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • gastrointestinale Perforation
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • trockene Haut
      • Juckreiz
      • Hautausschlag
      • Erythem
        • inkl. generalisiertes Erythem
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • akneiforme Dermatitis
      • aktinische Keratose
      • Nachtschwei+AN8
      • Hyperkeratose
      • Haarausfall
      • palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
      • Hautläsion
      • Hyperhidrose
      • Pannikulitis
      • Hautfissuren
      • Photosensitivitätsreaktion
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Stevens-Johnson-Syndrom
      • Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen
      • Generalisierte exfoliative Dermatitis
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Arthralgie
      • Myalgie
      • Schmerzen in den Extremitäten
      • Muskelkrämpfe, inkl.
        • muskuloskelettale Steifheit
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Nierenversagen
      • Nephritis
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Fatigue
      • Schüttelfrost
      • Asthenie
      • peripheres +ANY-dem
      • Pyrexie
      • grippeartige Erkrankung
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Schleimhautentzündung
      • Gesichtsödem
  • Untersuchungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Anstieg der Alanin-Aminotransferase
      • Anstieg der Aspartat-Aminotransferase
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut
      • Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase
      • Anstieg der Kreatin-Phosphokinase im Blut

besondere Patientengruppen

  • ältere Patienten
    • von Gesamtzahl der Patienten in der integrierten Sicherheitspopulation unter Dabrafenib-Monotherapie (n = 578) waren 22 % >/= 65 Jahre und 6 % >/= 75 Jahre
    • im Vergleich zu jüngeren Studienteilnehmern (< 65 Jahre) erlitten mehr ältere Studienteilnehmer Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen der Studienmedikation (22 % vs 12 %) oder Unterbrechungen (3 9% vs 27 %) führten
    • zusätzlich traten bei älteren Patienten mehr schwerwiegende Nebenwirkungen auf im Vergleich zu jüngeren Patienten (41 % vs 22 %)
    • insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Studienteilnehmern beobachtet
    • in der integrierten Sicherheitspopulation von Patienten unter Behandlung mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib (n = 1076) waren 265 Patienten (25 %) mindestens 65 Jahre und 62 Patienten (6 %) >/= 75 Jahre alt
    • Anteil an Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftraten, war in allen klinischen Studien bei Patienten < 65 Jahre vergleichbar mit Patienten >/= 65 Jahre
    • Patienten im Alter >/= 65 Jahre hatten höhere Wahrscheinlichkeit, schwerwiegende Nebenwirkungen zu bekommen sowie Nebenwirkungen zu erleiden, die zu dauerhaftem Absetzen des Arzneimittels, Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung führen können, als Patienten < 65 Jahre
  • Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei Patienten mit Hirnmetastasen
    • Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination Dabrafenib und Trametinib wurden in einer mehrkohortigen, offenen Phase-II-Studie bei Patienten mit Melanom mit BRAF-V600-Mutation und Hirnmetastasen untersucht
    • das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil scheint mit dem integrierten Sicherheitsprofil der Kombination übereinzustimmen

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Dabrafenib - peroral

  • Behandlung mit Dabrafenib sollte von einem qualifizierten, in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und durchgeführt werden
  • wenn Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Trametinib zu Rate gezogen werden
  • zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit der Trametinib-Behandlung siehe Fachinformation von Trametinib
  • Bestimmung des BRAF-V600-Status
    • vor der Anwendung von Dabrafenib muss bei Patienten die BRAF-V600-Mutation durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein
    • Patienten mit Melanom vom BRAF-Wildtyp oder NSCLC vom BRAF-Wildtyp
      • Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib nicht erwiesen
      • Dabrafenib sollte bei Patienten mit einem Melanom vom BRAF-Wildtyp oder NSCLC vom BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden
  • Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei Patienten mit Melanom, deren Erkrankung unter einer vorhergehenden Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt
    • nur begrenzte Daten vorliegend für die Kombination von Dabrafenib und Trametinib bei Patienten, deren Erkrankung unter einer vorhergehenden Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt
    • Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist
    • in dieser mit einem BRAF-Inhibitor vorbehandelten Population sollten andere Behandlungsoptionen vor der Behandlung mit der Kombination in Betracht gezogen werden
    • Behandlungssequenz nach Progression unter einem BRAF-Inhibitor ist nicht etabliert
  • neue maligne Erkrankungen
    • bei Gabe von Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib können neue kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen auftreten
  • kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)
    • bei mit Dabrafenib behandelten Patienten Fälle von cuSCC (einschließlich solcher, die als Keratoakanthom oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp klassifiziert wurden) beobachtet
    • in den klinischen Phase-III-Studien MEK115306 und MEK116513 bei Patienten mit metastasiertem Melanom trat cuSCC bei 10 % (22/211) der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie, bzw. bei 18 % (63/349) der Patienten, die Vemurafenib als Monotherapie erhielten, auf
    • in der integrierten Sicherheitspopulation der Patienten mit Melanom und fortgeschrittenem NSCLC trat cuSCC bei 2 % (19/1076) der Patienten auf, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten
    • mediane Zeit bis zur Erstdiagnose eines cuSCC betrug in der Studie MEK115306 223 Tage (Streubreite 56 - 510 Tage) im Kombinationsarm und 60 Tage (Streubreite 9 - 653 Tage) im Dabrafenib-Monotherapie-Arm
    • in der Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) zur adjuvanten Melanom-Therapie entwickelten 1 % (6/435) der Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten, und 1 % (5/432) der Patienten, die Placebo erhielten, ein cuSCC
    • mediane Zeit bis zum 1. Auftreten eines cuSCC betrug im Kombinationsarm der Studie zur adjuvanten Behandlung ungefähr 18 Wochen beziehungsweise 33 Wochen im Placebo-Arm
    • dermatologische Untersuchungen
      • empfohlen, dermatologische Untersuchungen vor Beginn der Therapie mit Dabrafenib, monatlich während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der Behandlung der cuSCC durchzuführen
      • Nachbeobachtung sollte für 6 Monate nach Absetzen von Dabrafenib oder bis zur Initiierung einer weiteren antineoplastischen Therapie weitergeführt werden
    • aufgetretene cuSCCs sollten mittels dermatologischer Exzision behandelt und die Dabrafenib-Behandlung ohne eine Dosisreduktion weitergeführt werden
    • Patienten sollen angewiesen werden, ihren Arzt über das Auftreten jeglicher Hautveränderungen zu informieren
  • neue primäre Melanome
    • in klinischen Studien über neu aufgetretene Fälle primärer Melanome berichtet
    • Fälle wurden in klinischen Studien beim nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom innerhalb der ersten 5 Monate der Therapie identifiziert, mittels Exzision behandelt und erforderten keine Modifikation der Behandlung
    • Überwachung auf Hautläsionen sollte, wie weiter oben für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben, erfolgen
  • nicht-kutane maligne Erkrankungen
    • In-vitro -Untersuchungen haben paradoxe Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAP Kinase)-Signalübertragung in Zellen vom BRAF-Wildtyp mit RAS-Mutationen, die BRAF-Inhibitoren ausgesetzt waren, gezeigt
      • kann zu einem erhöhten Risiko nicht-kutaner maligner Erkrankungen durch die Dabrafenib-Exposition bei Vorhandensein von RAS-Mutationen führen
    • Fälle von mit RAS assoziierten malignen Erkrankungen in klinischen Studien bei einem anderen BRAF-Inhibitor (chronische myelomonozytische Leukämie und nicht-kutanes Plattenepithelkarzinom des Kopf- und Halsbereichs) und bei Dabrafenib sowohl in Monotherapie (Pankreaskarzinom, Adenokarzinom der Gallenwege) als auch in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Trametinib (kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom) beobachtet
    • vor Beginn der Behandlung
      • Untersuchung des Kopf- und Halsbereichs mit visueller Begutachtung der Mundschleimhaut und Palpation der Lymphknoten als minimale Maßnahme, sowie CT-Aufnahme des Thorax/des Abdomens
    • während der Behandlung
      • Patienten wie klinisch geboten überwachen, einschließlich Untersuchungen des Kopf- und Halsbereichs alle 3 Monate und CT-Aufnahmen des Thorax/des Abdomens alle 6 Monate
    • rektale Untersuchungen und des Beckens
      • werden vor Beginn und am Ende der Behandlung empfohlen, oder wie klinisch indiziert
    • großes Blutbild sollte wie klinisch indiziert bestimmt werden
    • vor Gabe von Dabrafenib an Patienten mit bestehenden Karzinomen oder Karzinomen in der Vorgeschichte, die mit RAS-Mutationen assoziiert sind, sollte der Nutzen gegen die Risiken abgewogen werden
    • bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich
    • nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib sollte Überwachung auf nicht-kutane sekundäre/rezidivierende maligne Erkrankungen für bis zu weitere 6 Monate weitergeführt werden, oder bis zum Beginn einer anderen antineoplastischen Therapie
      • mit abnormalen Befunden sollte entsprechend der klinischen Praxis umgegangen werden
  • Blutungen
    • hämorrhagische Ereignisse, einschließlich größerer hämorrhagischer Ereignisse und tödlich verlaufender Blutungen, sind bei Patienten nach Einnahme von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib
      • weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib
  • Sehstörungen
    • ophthalmologische Reaktionen einschließlich Uveitis, Iridozyklitis und Iritis unter der Monotherapie mit Dabrafenib und der Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib berichtet
    • Patienten sollen während der Behandlung routinemäßig auf visuelle Anzeichen und Symptome (wie verändertes Sehvermögen, Photophobie und Augenschmerzen) hin überwacht werden
    • bei Uveitis sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen Lokaltherapien unter Kontrolle gehalten werden kann
    • wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapie anspricht, soll die Dabrafenib-Behandlung bis zum Abklingen der Augenentzündung ausgesetzt und danach in um eine Stufe reduzierter Dosis erneut aufgenommen werden
    • bei Einnahme in Kombination mit Dabrafenib ist im Falle einer Uveitis-Diagnose keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich
    • RPED und RVO können unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib auftreten
      • siehe Fachinformation von Trametinib
      • bei Einnahme in Kombination mit Trametinib ist im Falle einer RVO- oder RPED-Diagnose keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich
  • Pyrexie
    • in klinischen Studien mit Dabrafenib als Monotherapie und in Kombination mit Trametinib wurde über Fieber berichtet
      • bei 1% der Patienten in den klinischen Studien wurden unter der Dabrafenib-Monotherapie schwerwiegende nicht-infektiöse fiebrige Ereignisse identifiziert, die als Fieber, begleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oder akuter Niereninsuffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Ausgangswerten für die Nierenfunktion, definiert waren
    • diese schwerwiegenden nicht-infektiösen fiebrigen Ereignisse traten unter der Dabrafenib-Monotherapie üblicherweise innerhalb des 1. Behandlungsmonats auf
    • Patienten mit schwerwiegenden nicht-infektiösen fiebrigen Ereignissen
      • sprachen gut auf eine Therapieunterbrechung und/oder Dosisreduktion und unterstützende Maßnahmen an
    • Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der Kombinationstherapie erhöht
      • im Kombinationstherapie-Arm der Studie MEK115306 bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom wurde über Pyrexie bei 57% (119/209) der Patienten, davon bei 7% vom Grad 3, berichtet im Vergleich zu 33% (69/211) der Patienten im Dabrafenib-Monotherapie-Arm, davon bei 2% vom Grad 3
      • in der Phase-II-Studie BRF113928 bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC waren Häufigkeit und Schwere der Pyrexie unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib leicht erhöht (48+ACUAOw- 3 % vom Grad 3) im Vergleich zur Dabrafenib-Monotherapie (39+ACUAOw- 2 % vom Grad 3)
      • in der Phase-III-Studie BRF115532 zur adjuvanten Therapie des Melanoms waren Häufigkeit und Schwere der Pyrexie im Studienarm mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib höher (67+ACUAOw- 6 % der Grade 3/4) als im Placebo-Arm (15+ACUAOw- <1 % vom Grad 3)
    • bei Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten und Fieber entwickelten, war das erstmalige Auftreten von Fieber in ungefähr der Hälfte der Fälle innerhalb des ersten Behandlungsmonats zu beobachten, ungefähr ein Drittel der Patienten hatte 3 oder mehr Ereignisse
    • wenn Körpertemperatur des Patienten auf >/= 38,5 +ALA-C steigt
      • Dabrafenib-Therapie unterbrechen
      • Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin untersuchen
    • wenn das Fieber abgeklungen ist, kann Dabrafenib erneut mit einer angemessenen Prophylaxe mit nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Arzneimitteln oder Paracetamol gegeben werden
    • die Gabe oraler Corticosteroide sollte für Fälle in Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichend waren
    • wenn Fieber mit anderen ernsthaften Anzeichen und Symptomen verbunden ist
      • Dabrafenib sollte nach Abklingen des Fiebers in reduzierter Dosis gegeben werden, und wie klinisch geboten
      • bei Einnahme in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung für Trametinib erforderlich
  • Verringerung der LVEF/linksventrikuläre Dysfunktion
    • über eine Verringerung der LVEF durch Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde berichtet
      • weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib
      • bei Einnahme in Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich
  • Nierenversagen
    • Nierenversagen bei < 1% der mit Dabrafenib allein behandelten Patienten und bei
    • beobachteten Fälle waren i. A. mit Pyrexie und Dehydration assoziiert und sprachen gut auf eine Unterbrechung der Behandlung und allgemeine unterstützende Maßnahmen an
  • über granulomatöse Nephritis berichtet
  • Serum-Kreatinin-Werte der Patienten sollten während der Therapie routinemäßig überwacht werden
    • falls der Kreatinin-Wert ansteigt, sollte die Therapie mit Dabrafenib wie klinisch geboten unterbrochen werden
  • Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Wert > dem 1,5-Fachen des Normalwerts)
    • Dabrafenib nicht untersucht, daher Vorsicht bei dieser Patientengruppe
  • hepatische Ereignisse
    • über hepatische unerwünschte Ereignisse wurde in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet
    • es wird empfohlen, bei Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten, nach Beginn der Behandlung mit Trametinib die Leberfunktion alle 4 Wochen für 6 Monate zu kontrollieren
    • Leberfunktionskontrollen sollen danach wie klinisch indiziert weitergeführt werden
    • weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib
  • Bluthochdruck
    • über Blutdruckanstiege im Zusammenhang mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde bei Patienten mit oder ohne vorbestehenden Bluthochdruck berichtet
    • weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib
  • interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis
    • über Pneumonitis oder ILK wurde in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet
    • wenn Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegeben wird, kann die Dabrafenib-Therapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden
    • weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib
  • Hautausschlag
    • Hautausschlag wurde bei etwa 24% der Patienten in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib beobachtet
    • Mehrheit dieser Fälle war vom Grad 1 oder 2 und erforderte keine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion
      • weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib
  • Rhabdomyolyse
    • über Rhabdomyolyse wurde bei Patienten unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet
      • weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib
  • Pankreatitis
    • Pankreatitis bei < 1% der mit Dabrafenib als Monotherapie und in Kombination mit Trametinib behandelten Patienten in klinischen Studien beim metastasierten Melanom und bei etwa 4% der mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib behandelten Patienten in der klinischen Studie beim NSCLC berichtet
      • eines dieser Ereignisse trat am 1. Tag der Behandlung eines Melanom-Patienten mit Dabrafenib und erneut nach einer Re-Exposition mit reduzierter Dosis auf
      • in der Studie zur adjuvanten Therapie des Melanoms wurde bei < 1% (1/435) der Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten, über Pankreatitis berichtet, und bei keinem Patienten, der Placebo erhielt
    • ungeklärte Bauchschmerzen sollten umgehend untersucht werden, einschließlich einer Bestimmung der Serum-Amylase und Lipase
    • bei einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabrafenib nach einer Pankreatitis-Episode sollten Patienten engmaschig überwacht werden
  • tiefe Venenthrombose (TVT)/Lungenembolie (LE)
    • nach Gabe von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib kann eine Lungenembolie oder eine tiefe Venenthrombose auftreten
    • wenn Patienten Symptome einer Lungenembolie oder einer tiefen Venenthrombose, wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder Schwellungen der Arme oder Beine, entwickeln, müssen sie unverzüglich medizinische Hilfe einholen
    • Trametinib und Dabrafenib müssen bei lebensbedrohlichen Lungenembolien dauerhaft abgesetzt werden
  • Schwere kutane Nebenwirkungen
    • bei der Anwendung einer Dabrafenib/Trametinib-Kombinationstherapie wurde vereinzelt von schweren kutanen Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) berichtet, welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können
    • vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und engmasching auf Hautreaktionen überwacht werden
      • wenn Anzeichen und Symptome für SCARs auftreten, Therapie mit Dabrafenib und Trametinib beenden
  • gastrointestinale Störungen
    • bei Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib einnahmen, über Kolitis und gastrointestinale Perforation, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet
      • weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib
  • Wirkungen anderer Arzneimittel auf Dabrafenib
    • Dabrafenib ist Substrat von CYP2C8 und CYP3A4
      • wenn möglich sollten starke Induktoren dieser Enzyme vermieden werden, da diese Mittel die Wirksamkeit von Dabrafenib verringern können
  • Wirkungen von Dabrafenib auf andere Arzneimittel
    • Dabrafenib: Induktor von Arzneimittel-abbauenden Enzymen, kann zu einem Wirkungsverlust von vielen häufig angewandten Arzneimitteln führen
      • kritische Betrachtung des Gebrauchs von Arzneimitteln (Drug Utilisation Review, DUR) vor Beginn der Behandlung mit Dabrafenib daher unerlässlich
    • gleichzeitige Anwendung von Dabrafenib mit Arzneimitteln, die sensitive Substrate von bestimmten metabolisierenden Enzymen oder Transportproteinen sind, sollte i.A. vermieden werden, wenn eine Überwachung auf Wirksamkeit und eine Dosisanpassung nicht möglich sind
    • gleichzeitige Gabe von Dabrafenib mit Warfarin
      • kann zu einer verringerten Warfarin-Exposition führen
      • Vorsicht bei der Anwendung
      • zusätzliche INR (International Normalized Ratio )-Kontrollen erwägen, wenn Dabrafenib gleichzeitig mit Warfarin gegeben wird bzw. nach Absetzen von Dabrafenib
    • gleichzeitige Gabe von Dabrafenib mit Digoxin
      • kann zu einer verringerten Digoxin-Exposition führen
      • Vorsicht bei der Anwendung
      • zusätzliche Kontrollen erwägen, wenn Digoxin (ein Transportprotein-Substrat) gleichzeitig mit Dabrafenib gegeben wird bzw. nach Absetzen von Dabrafenib
  • Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
    (kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

    Dabrafenib - peroral

    siehe Therapiehinweise

    Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
    (kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

    Dabrafenib - peroral

    • darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus
    • eintretende Schwangerschaft unter der Behandlung
      • Patientin müss über potenzielles Risiko für den Fötus informiert werden
    • keine Erfahrungen mit der Anwendung von Dabrafenib bei Schwangeren
    • tierexperimentelle Studien
      • haben Reproduktionstoxizität gezeigt
      • ungünstige Wirkungen auf die embryofötale Entwicklung einschließlich teratogener Wirkungen
    • zur Gabe von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib siehe Fachinformation von Trametinib
    • Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen
      • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib und bis 16 Wochen nach der letzten Dosis von Trametinib bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
      • Dabrafenib kann die Wirksamkeit von oralen oder systemischen hormonellen Kontrazeptiva verringern, daher sollte eine andere effektive Verhütungsmethode angewendet werden
    • Fertilität
      • bisher keine Erfahrungen am Menschen
        • weder für die Monotherapie noch für die Kombination mit Trametinib
      • Dabrafenib kann die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen, da unerwünschte Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane im Tierversuch beobachtet wurden
      • männliche Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib einnehmen, sollten über das mögliche Risiko einer verminderten Spermiogenese, die irreversibel sein kann, informiert werden

    Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
    (kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

    Dabrafenib - peroral

    • Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Dabrafenib zu unterbrechen ist
      • dabei sowohl Nutzen des Stillens für das Kind als auch Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigen
    • nicht bekannt, ob Dabrafenib in die Muttermilch übergeht
    • da viele Arzneimittel in die Muttermilch sezerniert werden, kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden

    Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

    Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

    Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

    Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

    Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

    Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

    Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

    Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

    Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

    Dabrafenib

     

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    Warnung

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