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Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil
• Patienten, die bereits eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil aufgrund von Nierentoxizität abgesetzt haben, unabhängig von der Entwicklung der Nierenfunktion nach dem Absetzen
• gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert sind
  • daher keine gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Folgenden einschließt, aber nicht auf diese beschränkt sind
    • Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin
    • Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin
    • Ergotaminderivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin
    • Wirkstoffe zur Verbesserung der gastrointestinalen Motilität: Cisaprid
    • HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin
    • Neuroleptika/Antipsychotika: Pimozid, Lurasidon
    • PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
    • Sedativa/Hypnotika: oral angewendetes Midazolam, Triazolam
• gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (aufgrund des potentiellen Verlusts des virologischen Ansprechens und der möglichen Resistenzentwicklung)
  • daher keine gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Folgenden einschließt, aber nicht auf diese beschränkt sind
    • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
    • Antimykobakterielle Wirkstoffe: Rifampicin
    • Pflanzliche Präparate: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat, einem P-Glykoprotein(P-gp)-Substrat

Art der Anwendung

• Einnahme 1mal / Tag - unzerkaut und nicht zerteilt - zum Essen
  

Dosierung

• Behandlung der Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1)
  • Erwachsene und Jugendliche im Alter >/= 12 Jahre und >/= 35 kg Körpergewicht
    • 1 Tablette (150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil) 1mal / Tag
    • vergessene Einnahme:
      • AJg-lt,/= 18 Stunden: Einnahme so bald wie möglich zum Essen nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen
      • AJg-gt, 18 Stunden: versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen
    • Erbrechen nach der Einnahme:
      • Erbrechen innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme: eine weitere Tablette einnehmen

Dosisanpassung

• Ältere Patienten > 65 Jahre
  • Anwendung mit Vorsicht, keine Daten die eine Dosierungsempfehlung erlauben
• Nierenfunktionsstörung
  • vor der Therapieeinleitung
    • Kreatinin-Clearance < 70 ml / Min: Therapie mit dem Kombinations-Arzneimittel nicht einleiten
    • Kreatinin-Clearance < 90 ml / Min: Therapie mit dem Kombinations-Arzneimittel nicht einleiten, außer es ist nach Beurteilung aller verfügbaren Behandlungsoptionen die bevorzugte Behandlung für den jeweiligen Patienten
  • während der Therapie:
    • Abfall der Kreatinin-Clearance < 50 ml / Min.: Therapie absetzen
    • Abfall der Kreatinin-Clearance < 70 ml / Min.: Absetzen der Therapie empfohlen, wenn jedoch der potentielle Nutzen dieser Kombination antiretroviraler Wirkstoffe die möglichen Risiken bei Fortsetzung der Therapie für den jeweiligen Patienten überwiegt, ist ein Absetzen der Therapie nicht erforderlich
  • Kinder und Jugendliche < 18 Jahre mit Nierenfunktionsstörung
    • Anwendung nicht empfohlen
• Leberfunktionsstörung
  • leichte (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelgradige (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Anwendung nicht empfohlen (keine Daten)
  • wenn Therapie bei Patienten, die mit HIV und dem Hepatitis-B-Virus (HBV) koinfiziert sind, abgestezt wird
    • diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwachen
• Kinder < 12 Jahre oder Körpergewicht < 35 kg
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen

Indikation

• Behandlung der Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) bei Erwachsenen >/= 18 Jahre
  • die nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder
  • bei denen HIV-1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermaßen mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe des Arzneimittels assoziiert sind
• Behandlung einer HIV-1-Infektion bei Jugendlichen 12 - < 18 Jahren und einem Körpergewicht >/= 35 kg
  • die mit einem HIV-1 infiziert sind, bei dem keine Mutationen bekannt sind, welche mit einer Resistenz gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe des Arzneimittels einhergehen,
  • und bei denen Toxizitäten aufgetreten sind, die die Anwendung anderer Behandlungsregimes ausschließen, welche kein Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) enthalten

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Neutropenie+ACo
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Anämie+ACo
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • allergische Reaktion+ACo
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypophosphatämie+ACo
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hyperglykämie+ACo
    • Hypertriglyceridämie+ACo
    • verminderter Appetit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypokaliämie+ACo
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Laktatazidose
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
    • abnorme Träume
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Suizidgedanken und Suizidversuch (bei Patienten mit vorbestehender Depression oder psychiatrischer Erkrankung)
    • Depression
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindelgefühl
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Erbrechen
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Amylase-Werte, einschließlich erhöhter Pankreas-Amylase+ACo
    • erhöhte Serum-Lipase-Werte+ACo
    • Bauchschmerzen
    • Dyspepsie
    • Obstipation
    • Völlegefühl+ACo
    • Flatulenz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pankreatitis+ACo
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Transaminasen+ACo
    • Hyperbilirubinämie+ACo
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hepatosteatose+ACo
    • Hepatitis+ACo
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hautausschlag
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • vesikulobullöser Hautausschlag+ACo
    • pustulöser Hautausschlag+ACo
    • makulopapulärer Hautausschlag+ACo
    • Pruritus+ACo
    • Urtikaria+ACo
    • Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung)+ACo
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Angioödem+ACo
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • erhöhte Kreatinkinase+ACo
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Rhabdomyolyse+ACo
    • Muskelschwäche+ACo
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Osteomalazie (gekennzeichnet durch Knochenschmerzen und selten mitursächlich für Frakturen)+ACo
    • Myopathie+ACo
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhter Kreatininwert im Blut
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nierenversagen+ACo
    • proximale renale Tubulopathie einschließlich erworbenes Fanconi-Syndrom+ACo
    • Proteinurie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akute tubuläre Nekrose+ACo
    • Nephritis (einschließlich akuter interstitieller Nephritis)+ACo
    • nephrogener Diabetes insipidus+ACo
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Asthenie+ACo
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schmerzen+ACo
    • Müdigkeit
• Hinweis zur Legende
  • AKg- = Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase 3-Studien zum Kombinationsarzneimittel beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder Erkenntnissen seit der Markteinführung für Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche
  • Studie mit Fixkombination
    • Sicherheitsbild ähnlich wie bei den Erwachsenen in einer offenen klinischen Studie
  • Studien mit Emtricitabin (vorbehandelte und nicht-vorbehandelte Kinder im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren, n = 169)
    • zusätzlich zu den bei Erwachsenen berichteten Nebenwirkungen traten Anämie (9,5%) und Hautverfärbungen (31,8%) häufiger als bei Erwachsenen auf
  • Studien mit Tenofovirdisproxil
    • die bei den mit Tenofovirdisoproxil behandelten Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit denjenigen überein, die in klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat bei Erwachsenen beobachtet werden
    • Abnahmen des BMD berichtet
      • bei HIV-1-infizierten Jugendlichen (12 - < 18 Jahre) lagen die BMD Z-Scores bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger als bei Patienten, die Placebo erhielten
      • bei HIV-1-infizierten Kindern (2 - 15 Jahre) lagen BMD Z-Scores bei Patienten, deren Behandlung auf Tenofovirdisoproxil umgestellt wurde, niedriger als bei Patienten, bei denen das Behandlungsregime mit Stavudin oder Zidovudin beibehalten wurde
      • in Studie GS-US-104-0352 wurden 89 Kinder und Jugendliche mit einem medianen Alter von 7 Jahren (Bereich 2 - 15 Jahre) für medianen Zeitraum von 313 Wochen mit Tenofovirdisoproxil behandelt
        • 4 der 89 Patienten brachen Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, die dem Bild einer proximalen Tubulopathie entsprachen
        • 7 Patienten hatten geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und 90 ml/min/1,73 m²
          • von diesen erlitten 2 Patienten während der Behandlung eine klinisch bedeutsame Abnahme der geschätzten GFR, die sich nach Absetzen von Tenofovirdisoproxil besserte
• HIV-infizierte Patienten mit HBV-Koinfektion
  • bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion traten nach Beendigung der Behandlung klinische und laborchemische Zeichen einer Hepatitis auf

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist
• sexuelle Übertragung
  • obwohl sich gezeigt hat, dass erfolgreiche Virussuppression durch antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann Restrisiko nicht ausgeschlossen werden
  • Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden
• Auswirkungen auf Nieren und Knochen bei Erwachsenen
  • Wirkung auf die Nieren
    • Emtricitabin und Tenofovir werden hauptsächlich über die Nieren durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden
    • Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschl. Fanconi-Syndrom) wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil beobachtet
    • unzureichende Daten, um bestimmen zu können, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat mit einem größeren Risiko renaler Nebenwirkungen assoziiert ist im Vergleich zu Behandlungsregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten
    • Patienten, die bereits eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil aufgrund von Nierentoxizität abgesetzt haben
      • dürfen nicht mit dem Kombinationsarzneimittel behandelt werden, unabhängig von der Entwicklung der Nierenfunktion nach dem Absetzen
  • Überwachung der Nierenfunktion
    • vor Beginn der Behandlung mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil
      • bei allen Patienten sollte die Kreatinin-Clearance berechnet und die Glukose- und Proteinkonzentration im Urin bestimmt werden
      • Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 70ml / Min.
        • Therapie sollte nicht eingeleitet werden
      • Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 90ml / Min.
        • empfohlen, dass keine Therapie eingeleitet wird, außer wenn das Arzneimittel, nach Beurteilung aller verfügbaren Behandlungsoptionen, die bevorzugte Behandlung für den jeweiligen Patienten darstellt
    • während der Behandlung mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil
      • Kreatinin-Clearance, Serumphosphat, Glukose- und Proteinkonzentration im Urin sollten alle 4 Wochen während des ersten Behandlungsjahres und danach alle 3 Monate für die Dauer der Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Therapie überwacht werden
        • Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung: häufigere Überwachung der Nierenfunktion erwägen
      • Patienten, bei denen ein gesicherter Anstieg des Serumkreatinins > 26,5 +ALU-mol/l (0,3mg/dl) gegenüber dem Ausgangswert vorliegt
        • sollten hinsichtlich der renalen Sicherheit engmaschig überwacht werden
        • Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann einen leichten Anstieg des Serumkreatinins und eine leichte Abnahme der Kreatinin-Clearance bewirken
  • Behandlung bei bestehender Nierenerkrankung
    • bei Serumphosphatspiegel < 0,48 mmol/l (1,5mg/dl) oder einer auf < 70ml / Min. erniedrigten Kreatinin-Clearance
      • Nierenfunktion sollte innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden
      • dabei ebenfalls Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin
    • Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, die während der Behandlung auf < 70 ml / Min. abfällt
      • Absetzen empfohlen
        • wenn jedoch der potentielle Nutzen dieser Kombination antiretroviraler Wirkstoffe die möglichen Risiken bei Fortsetzung der Therapie für den jeweiligen Patienten überwiegt, ist ein Absetzen der Therapie nicht erforderlich
    • wenn Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass anderer erkennbarer Grund vorliegt
      • ebenfalls Unterbrechung der Therapie erwägen
    • Patienten, bei denen Kreatinin-Clearance gesichert auf < 50 ml / Min. fällt oder bei denen der Serumphosphatspiegel auf < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) sinkt
      • Behandlung sollte abgesetzt werden (da die erforderlichen Anpassungen des Dosierungsintervalls bei Anwendung dieser Fixkombination nicht erreicht werden können)
  • Wirkung auf die Knochen
    • in Phase 3-Studie GS-US-236-0103 wurde die Knochenmineraldichte (kurz: Knochendichte) in nicht randomisierter Untergruppe von 120 Patienten (n=54 in der Verum-Gruppe, n=66 in der Gruppe mit durch Ritonavir-geboostertem Atazanavir (ATV/r) plus Emtricitabin (FTC)/Tenofovirdisoproxil) untersucht
      • mittlere prozentuale Abnahme der Knochendichte von Studienbeginn bis Woche 144 in der Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Gruppe vergleichbar mit der in der ATV/r+-FTC/Tenofovirdisoproxil-Gruppe, gemessen an der Lendenwirbelsäule (-1,43% versus -3,68%) und an der Hüfte (-2,83% versus -3,77%)
      • in Phase 3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Knochenfrakturen bei 27 Patienten (3,9%) in Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 8 Patienten (2,3%) in der Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 19 Patienten (5,4%) in ATV/r+-FTC/Tenofovirdisoproxil-Gruppe auf
    • in kontrollierter klinischer Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten verglich, in beiden Behandlungsgruppen leichtes Absinken der Knochendichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet
      • Absinken der Knochendichte der Wirbelsäule und Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant größer in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe, Absinken der Knochendichte der Hüfte in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer
        • allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenveränderungen über 144 Wochen
    • in anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde größtes Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete
    • Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko
      • alternative Behandlungen in Erwägung ziehen
    • Knochenveränderungen (selten mitursächlich für Frakturen) können mit proximaler renaler Tubulopathie assoziiert sein
    • bei Verdacht auf Knochenveränderungen entsprechende medizinische Beratung einholen
• Auswirkungen auf Nieren und Knochen bei Kindern und Jugendlichen
  • langfristige Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil hinsichtlich Knochen- und Nierentoxizität ungewiss
  • zudem kann Reversibilität der renalen Toxizität nicht mit Sicherheit nachgewiesen werden
  • deshalb multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung von Fall zu Fall angemessen zu beurteilen, die geeignete Überwachung während der Behandlung festzulegen (einschl. Entscheidung für Behandlungsabbruch) und Supplementierungsbedarf abzuwägen
  • Wirkung auf die Nieren
    • Nebenwirkungen auf die Nieren, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren in klinischer Studie mit Tenofovirdisoproxil berichtet (GS-US-104-0352)
  • Überwachung der Nierenfunktion
    • Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance, Glukose- und Proteinkonzentration im Urin) sollte vor Behandlungsbeginn bestimmt werden
    • Kreatinin-Clearance, Serumphosphat, Glukose- und Proteinkonzentration im Urin sollten während der Behandlung wie bei HIV-1-infizierten Erwachsenen überwacht werden
  • Behandlung bei bestehender Nierenerkrankung
    • wenn bei einem mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil behandelten Kind oder Jugendlichen eine Serumphosphat-Konzentration von < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl) bestätigt wird
      • Nierenfunktion innerhalb 1 Woche erneut überprüfen, einschl. der Konzentrationsbestimmung von Glukose und Kalium im Blut sowie Konzentration von Glukose im Urin
    • wenn renale Auffälligkeiten vermutet oder nachgewiesen werden, Nephrologe hinzuziehen, um Behandlungsunterbrechung zu erwägen
    • wenn Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass anderer erkennbarer Grund vorliegt
      • ebenfalls Unterbrechung der Therapie erwägen
    • wie bei Erwachsenen sollte auch bei Jugendlichen mit nachgewiesenem Serumkreatinin-Anstieg von > 26,5 +ALU-mol/l (0,3 mg/dl) gegenüber dem Ausgangswert die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden
  • gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln und Risiko renaler Toxizitäten
    • dieselbe Empfehlungen wie für Erwachsene (siehe unten bei Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln)
  • Nierenfunktionsstörung
    • Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörungen nicht empfohlen
    • keine Behandlung mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil beginnen
    • bei Kindern und Jugendlichen, die während der Behandlung eine Nierenfunktionsstörung entwickeln
      • Behandlung absetzen
  • Wirkung auf die Knochen
    • Tenofovirdisoproxil kann eine Abnahme der BMD bewirken
    • langfristigen Auswirkungen der mit Tenofovirdisoproxil einhergehenden BMD-Veränderungen auf Knochengesundheit und künftiges Risiko für Knochenbrüche derzeit unbekannt
    • in klinischen Studie mit HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Patienten im Alter von 12 - < 18 Jahren (N=50) wurden nach Behandlung mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil geringgradige Abnahmen der mittleren BMD Z-Scores beobachtet
    • wenn bei Kindern und Jugendlichen Auffälligkeiten an Knochen vermutet oder nachgewiesen werden
      • Endokrinologe und/oder Nephrologe hinzuziehen
• HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion
  • Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf
  • für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion (HBV) sollten Ärzte die aktuellen Therapieleitlinien für die HIV-Therapie beachten
  • bei gleichzeitiger antiviraler Therapie zur Behandlung einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation der angewendeten Arzneimittel beachten
  • Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion eingesetzt werden
  • Absetzen der Therapie bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion
    • kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein
    • Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil absetzen
      • sollten auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung sorgfältig klinisch und durch Labortests überwacht werden
      • Beginn einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein
    • Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose
      • Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann
• Lebererkrankung
  • Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Leberfunktionsstörungen nicht bestimmt
  • Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht, während die pharmakokinetischen Eigenschaften von Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovir bei Patienten mit mittelgradigen Leberfunktionsstörungen untersucht wurden
  • Leberinsuffizienz (leicht oder mittelgradig, Child-Pugh-Klassen A oder B)
    • Dosisanpassung nicht erforderlich
  • Leberinsuffizienz (schwer, Child-Pugh-Klasse C)
    • Anwendung nicht empfohlen
    • nicht untersicht
  • Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitis
    • unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Veränderungen der Leberfunktion
    • diese Patienten gemäß der üblichen Praxis überwachen
    • zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss Therapieunterbrechung oder Therapieabbruch erwogen werden
• Gewicht und metabolische Parameter
  • während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und Anstieg der Blutlipidund Blutglukosewerte auftreten
    • Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen
    • in einigen Fällen ist Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt
  • für Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf anerkannte HIV-Therapierichtlinien verwiesen
  • Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen
• Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero
  • Nukleos(t)id-Analoga können mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen
    • unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt
  • Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren
    • Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien
    • hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte)
      • meistens vorübergehend
    • einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) beobachtet
      • ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt
  • Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden
  • Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission
• Immun-Reaktivierungs-Syndrom
  • bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt
    • typischerweise solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet
    • entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
  • jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten, falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten
  • auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Basedow), die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten
    • allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten
• Opportunistische Infektionen
  • Patienten, die das Arzneimittel oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können dennoch opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln
  • weiterhin engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich
• Osteonekrose
  • obwohl multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART beobachtet
  • bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen
    • Patienten sollen Arzt aufsuchen
• Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
  • das Kombinationsarzneimittel wird als vollständiges Behandlungsregime zur Therapie der HIV-1-Infektion angewendet
    • darf daher nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden
  • darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden
    • die Tenofovirdisoproxil, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung einer Hepatitis B-Infektion eingesetzt werden
    • oder mit anderen Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten
  • gleichzeitige Anwendung mit nephrotoxischen Arzneimitteln
    • bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel, z.B. einem Aminoglykosid, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 (auch als Aldesleukin bezeichnet) sollte die Einnahme von Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil vermieden werden
      • ist die gleichzeitige Einnahme mit nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, muss Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden
    • Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung
      • unter Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet
      • bei gleichzeitiger Anwendung mit einem NSAID, Nierenfunktion angemessen kontrollieren
  • Vorschriften zur Kontrazeption
    • Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum mit mind. 30 +ALU-g Ethinylestradiol und mit Drospirenon oder Norgestimat als Gestagen oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
      • Anwendung von Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, sollte vermieden werden
    • zu erwarten, dass sich Drospirenon-Plasmakonzentrationen nach gleichzeitiger Anwendung erhöhen, und aufgrund einer möglichen Hyperkaliämie wird eine klinische Überwachung empfohlen
  • Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika
    • bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir
      • erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, v.a.bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt
    • im Umfeld von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker wurde die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil nicht bestätigt
    • die möglichen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und dem Kombinationsarzneimittel müssen abgewogen werden
      • v.a. bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen
    • Patienten, die das Kombinationsarzneimittel zusammen mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhalten
      • müssen auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden
• Ältere Patienten (> 65 Jahre)
  • nur begrenzte Daten
  • Vorsicht, da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen
• Schwangerschaft
  • Behandlung mit Cobicistat und Elvitegravir während des 2. und 3. Trimenons führt zu geringeren Elvitegravir-Expositionen
  • die Cobicistat-Konzentrationen sinken ab und bieten möglicherweise keine ausreichende Verstärkung der Wirkung (,Boosting+ACY-quot,)
  • die erhebliche Reduktion der Elvitegravir-Exposition kann zu einem virologischen Versagen sowie zu einem erhöhten Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen
  • Therapie mit dem Kombinationsarzneimittel soll daher während der Schwangerschaft nicht begonnen werden
  • Frauen, die während der Therapie schwanger werden, sollen auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Therapie mit Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin plus Tenofovir soll während der Schwangerschaft nicht begonnen werden
• Frauen, die während der Therapie schwanger werden, sollen auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden
• geringere Elvitegravir- und Cobicistat-Exposition während Schwangerschaft
  • Behandlung mit Cobicistat und Elvitegravir während des 2. und 3. Trimenons führt zu geringeren Elvitegravir-Expositionen
  • die Cobicistat-Konzentrationen sinken ab und bieten möglicherweise keine ausreichende Verstärkung der Wirkung (,Boosting+ACY-quot,)
  • die erhebliche Reduktion der Elvitegravir-Exposition kann zu einem virologischen Versagen sowie zu einem erhöhten Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen
  • Therapie mit dem Kombinationsarzneimittel soll daher während der Schwangerschaft nicht begonnen werden
  • Frauen, die während der Therapie schwanger werden, sollen auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden
• bisher keine oder nur sehr begrenzte Daten (< 300 Schwangerschaftsausgänge) zur Anwendung bei Schwangeren vorliegend
• umfassende Erfahrungen an schwangeren Frauen (> 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin
• tierexperimentelle Studien mit Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil
  • keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität
• Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen
  • während der Behandlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum mit mind. 30 +ALU-g Ethinylestradiol und mit Drospirenon oder Norgestimat als Gestagen oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
    • Anwendung mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, sollte vermieden werden
    • ist zu erwarten, dass sich die Drospirenon-Plasmakonzentrationen nach gleichzeitiger Anwendung mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovir erhöhen, und aufgrund einer möglichen Hyperkaliämie wird eine klinische Überwachung empfohlen
• Fertilität
  • Daten am Menschen nicht verfügbar
  • tierexperimentelle Studien
    • keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat in Bezug auf Fertilität

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• um Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, generell empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder auf keinen Fall stillen
• Arzneimittel sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden
  • nur ungenügende Informationen darüber, ob Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat Auswirkungen auf Neugeborene / Kinder haben
• Übergang in die Muttermilch
  • nicht bekannt ob Elvitegravir oder Cobicistat beim Menschen in die Muttermilch übergehen
  • Emtricitabin und Tenofovir: Übergang in die Muttermilch
  • tierexperimentelle Studien
    • Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovir gehen in Muttermilch über

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Elvitagravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil