Signifor 10mg (1 St)

Hersteller Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Wirkstoff Pasireotid
Wirkstoff Menge 10 mg
ATC Code H01CB05
Preis 3272,34 €
Menge 1 St
Darreichung (DAR) TRS
Norm N1
Signifor 10mg (1 St)

Medikamente Prospekt

Pasireotid10mg
(H)Carmellose, NatriumsalzHilfsstoff
(H)MannitolHilfsstoff
(H)Poloxamer 188Hilfsstoff
(H)Polyglactin (50:50)Hilfsstoff
(H)Polyglactin (50-60:40-50)Hilfsstoff
(H)Wasser, für InjektionszweckeHilfsstoff
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)



  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C).

Art der Anwendung



  • SigniforArgA8-/sup> wird als tiefe intramuskuläre Injektion von geschultem medizinischem Fachpersonal angewendet. Die SigniforArgA8-/sup> Suspension darf erst unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden.
  • Die Injektionsstelle für die wiederholten intramuskulären Injektionen sollte zwischen dem linken und dem rechten Gesäßmuskel abgewechselt werden.
  • Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
    • Die Rekonstitution von SigniforArgA8-/sup> beinhaltet zwei kritische Schritte. Bei Nichtbeachten der entsprechenden Anweisungen wird die Injektion möglicherweise nicht korrekt gegeben.
      • Das Injektionsset muss Raumtemperatur haben. Das Injektionsset aus dem Kühlschrank nehmen und vor der Rekonstitution mindestens 30 Minuten, aber nicht länger als 24 Stunden, bei Raumtemperatur stehen lassen.
      • Nach Zusatz des Lösungsmittels die Durchstechflasche leicht schwenken, für mindestens 30 Sekunden, bis sich eine gleichförmige Suspension gebildet hat.
    • Inhalt des Injektionssets:
      • a Eine Durchstechflasche mit Pulver
      • b Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel
      • c Ein Durchstechflaschen-Adapter für die Rekonstitution des Arzneimittels
      • d Eine Sicherheitsinjektionsnadel (20G × 1,5 Zoll)
    • Die nachfolgenden Anweisungen sind sorgfältig zu befolgen, um die ordnungsgemäße Rekonstitution von SigniforArgA8-/sup> Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension vor der tiefen intramuskulären Injektion sicherzustellen.
    • Die SigniforArgA8-/sup>-Suspension darf erst unmittelbar vor der Gabe hergestellt werden.
    • SigniforArgA8-/sup> darf nur von geschultem medizinischem Fachpersonal gegeben werden.
    • Bei der Herstellung von SigniforArgA8-/sup> zur tiefen intramuskulären Injektion befolgen Sie bitte folgende Anweisungen:
      • 1. Das SigniforArgA8-/sup> Injektionsset aus der Kühllagerung nehmen. ACHTUNG: Es ist unbedingt erforderlich, dass das Injektionsset Raumtemperatur erreicht hat, bevor mit der Rekonstitution begonnen wird!- Das Injektionsset vor der Rekonstitution mindestens 30 Minuten, aber nicht länger als 24 Stunden, bei Raumtemperatur stehen lassen. Wenn das Injektionsset nicht innerhalb von 24 Stunden verwendet wird, kann es wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
      • 2. Den Kunststoff-Schnappdeckel von der Durchstechflasche abnehmen und den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer reinigen.
      • 3. Den Foliendeckel von der verblisterten Schale mit dem Durchstechflaschen-Adapter abziehen, aber den Adapter NICHT aus seiner Verpackung nehmen.
      • 4. Die Verpackung mit dem Durchstechflaschen-Adapter festhaltend den Durchstechflaschen-Adapter auf die Durchstechflasche aufsetzen und ganz nach unten drücken, bis er mit einem hörbaren ,Klick+ACY-quot, einrastet.
      • 5. Die Verpackung senkrecht nach oben vom Durchstechflaschen-Adapter abziehen.
      • 6. Die Kappe von der mit dem Lösungsmittel gefüllten Fertigspritze abziehen und die Spritze auf den Durchstechflaschen-Adapter schrauben.
      • 7. Den Kolben der Fertigspritze langsam ganz nach unten drücken, um das Lösungsmittel vollständig in die Durchstechflasche zu überführen.
      • 8. ACHTUNG: Den Kolben nach unten gedrückt halten und die Durchstechflasche mindestens 30 Sekunden leicht schwenken, bis das Pulver vollständig suspendiert ist. Falls das Pulver nicht vollständig suspendiert ist, die Durchstechflasche erneut 30 Sekunden lang leicht schwenken.
      • 9. Spritze und Durchstechflasche umdrehen, langsam den Kolben herausziehen und den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze aufziehen.
      • 10. Die Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter abschrauben.
      • 11. Die Sicherheitsinjektionsnadel auf die Spritze schrauben.
      • 12. Die Schutzhülle gerade von der Nadel abziehen. Zur Vermeidung einer Sedimentbildung kann die Spritze leicht geschwenkt werden, um die Gleichförmigkeit der Suspension zu erhalten. Die Spritze leicht antippen, um etwaige sichtbare Luftblasen zu entfernen und aus der Spritze zu drücken. Das rekonstituierte SigniforArgA8-/sup> ist nun zur sofortigen Gabe bereit.
      • 13. SigniforArgA8-/sup> darf nur als tiefe intramuskuläre Injektion gegeben werden. Die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer reinigen. Die Nadel zur Gänze in einem 90-Grad-Winkel zur Hautoberfläche in den rechten oder linken M. gluteus einführen. Den Kolben langsam zurückziehen, um zu prüfen, ob ein Blutgefäß getroffen wurde (wenn ein Blutgefäß getroffen wurde, an einer anderen Stelle einstechen). Den Kolben langsam nach unten drücken, bis die Spritze leer ist. Die Nadel aus der Injektionsstelle zurückziehen und den Sicherheitsschutz aktivieren.
      • 14. Den Sicherheitsschutz über der Nadel auf eine der beiden folgenden Arten aktivieren:
        • entweder den klappbaren Teil des Sicherheitsschutzes auf eine feste Oberfläche drücken
        • oder das Scharnier mit dem Finger nach vorne schieben
      • Ein hörbares ,Klick+ACY-quot, bestätigt die korrekte Aktivierung. Die Spritze sofort in einem Spritzenbehältnis entsorgen.
  • Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Dosierung



  • Akromegalie
    • Die empfohlene Anfangsdosierung bei der Behandlung der Akromegalie beträgt 40 mg Pasireotid alle 4 Wochen.
    • Bei Patienten, bei denen nach dreimonatiger Behandlung mit SigniforArgA8-/sup> mit 40 mg die Wachstumshormon(GH)- und insulinähnlichen Wachstumsfaktoren(IGF, insulin-like growth factor)-1-Plasmaspiegel nicht vollständig kontrolliert sind, kann die Dosis auf maximal 60 mg erhöht werden.
    • Zum Management von vermuteten Nebenwirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1 < unteres Limit der Norm) kann eine vorübergehende Dosisreduktion von SigniforArgA8-/sup> erforderlich sein. Die Dosis kann entweder vorübergehend oder dauerhaft reduziert werden.
  • Morbus Cushing
    • Die empfohlene Anfangsdosierung bei der Behandlung des Morbus Cushing beträgt 10 mg Pasireotid als tiefe intramuskuläre Injektion alle 4 Wochen.
    • Der Patient sollte nach dem ersten Behandlungsmonat und danach in regelmäßigen Abständen hinsichtlich des klinischen Ansprechens untersucht werden. Die Dosis kann je nach Ansprechen und Verträglichkeit alle 2 bis 4 Monate titriert werden. Die maximale Dosis von SigniforArgA8-/sup> bei Morbus Cushing beträgt 40 mg alle 4 Wochen. Wenn kein klinisches Ansprechen zu beobachten ist, ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
    • Zum Management von vermuteten Nebenwirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (Kortisolspiegel < untere Grenze des Normbereichs) kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. eine Beendigung der Behandlung mit SigniforArgA8-/sup> erforderlich sein.
  • Wechsel von der subkutanen zur intramuskulären Darreichungsform bei Morbus Cushing
    • Es gibt keine klinischen Daten über den Wechsel von der subkutanen zur intramuskulären Darreichungsform von Pasireotid. Sollte ein solcher Wechsel erforderlich sein, beträgt die empfohlene Dosierung für die Behandlung des Morbus Cushing 10 mg Pasireotid als tiefe intramuskuläre Injektion alle 4 Wochen. Der Patient sollte hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung und die Verträglichkeit überwacht werden.
    • Es können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein.
  • Vergessene Dosis
    • Wenn eine Dosis SigniforArgA8-/sup> vergessen wurde, ist die vergessene Injektion so bald wie möglich nachzuholen. Die nächste Anwendung sollte dann 4 Wochen nach dieser Gabe geplant werden, um das normale Schema von einer Dosis alle 4 Wochen zu gewährleisten.
  • Besondere Bevölkerungsgruppen
    • Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
      • Die vorliegenden Daten zur Anwendung von SigniforArgA8-/sup> bei Patienten über 65 Jahre sind begrenzt. Es liegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
    • Eingeschränkte Nierenfunktion
      • Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Eingeschränkte Leberfunktion
      • Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
      • Akromegalie: Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit Akromegalie und mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) beträgt 20 mg alle 4 Wochen. Die höchste empfohlene Dosis für diese Patienten beträgt 40 mg alle 4 Wochen.
      • Morbus Cushing: Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit Morbus Cushing und mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) beträgt 10 mg alle 4 Wochen. Die höchste empfohlene Dosis für diese Patienten beträgt 20 mg alle 4 Wochen.
      • SigniforArgA8-/sup> darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) nicht angewendet werden.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von SigniforArgA8-/sup> bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Indikation



  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit Akromegalie, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist oder nicht kurativ war und die unter der Behandlung mit einem anderen Somatostatin-Analogon unzureichend kontrolliert sind.
  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist oder bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen ist.
  • Die Stärke mit 60 mg Pasireotid ist nur zur Behandlung der Akromegalie anzuwenden.

Nebenwirkungen



  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Das Sicherheitsprofil für Pasireotid zur intramuskulären Anwendung stimmt mit dem der Klasse der Somatostatin-Analoga überein, mit Ausnahme der bei intramuskulärer Anwendung von Pasireotid beobachteten höhergradigen und häufiger auftretenden Hyperglykämie. Das Sicherheitsprofil von Pasireotid zur intramuskulären Anwendung war zwischen den Anwendungsgebieten Akromegalie und Morbus Cushing weitgehend vergleichbar.
    • Akromegalie
      • Bei Akromegalie erfolgte die Beurteilung der Sicherheit anhand von 491 Patienten, die im Rahmen von Studien der Phase I, II und III Pasireotid erhielten (419 Patienten erhielten Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und 72 Patienten erhielten Pasireotid zur subkutanen Anwendung). Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit >/= 1/10) in den gepoolten Sicherheitsdaten aus den Phase-III-Studien C2305 und C2402 waren (in absteigender Reihenfolge): Diarrhö (am häufigsten in Studie C2305), Cholelithiasis, Hyperglykämie (am häufigsten in Studie C2402) und Diabetes mellitus. Nebenwirkungen nach Grad 3 und 4 entsprechend der ,common toxicity criteria+ACY-quot, (CTC) standen meist mit einer Hyperglykämie in Zusammenhang.
    • Morbus Cushing
      • Bei Morbus Cushing erfolgte die Beurteilung der Sicherheit der intramuskulären Darreichungsform anhand von 150 Patienten, die in der Phase-III-Studie G2304 Pasireotid erhielten (mediane Expositionsdauer: 57 Wochen). Nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von entweder 10 mg oder 30 mg Pasireotid mit der Möglichkeit einer Auftitration auf eine maximale Dosis von 40 mg alle 28 Tage. Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit >/= 1/10) in der Phase-III-Studie G2304 waren Hyperglykämie, Diarrhoe, Cholelithiasis und Diabetes mellitus. Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen waren bei der höheren Anfangsdosis von 30 mg tendenziell größer, dies war aber nicht bei allen Nebenwirkungen der Fall.
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • Die in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen umfassen Ereignisse, die in den pivotalen Studien mit der intramuskulären Darreichungsform bei Patienten mit Akromegalie und Patienten mit Morbus Cushing berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind gemäß dem MedDRA-Organklassensystem aufgeführt. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit geordnet. Innerhalb der Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet. Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100).
    • Tabelle 1: Nebenwirkungen bei intramuskulärer Anwendung von Pasireotid nach bevorzugtem Begriff
      • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
        • Häufig
          • Anämie
      • Endokrine Erkrankungen
        • Häufig
          • Nebenniereninsuffizienz+ACo
      • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
        • Sehr häufig
          • Hyperglykämie, Diabetes mellitus
        • Häufig
          • Diabetes mellitus Typ 2, verminderte Glucosetoleranz, verminderter Appetit
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Häufig
          • Kopfschmerzen, Schwindel
      • Herzerkrankungen
        • Häufig
          • Sinusbradykardie+ACo-, QT-Verlängerung
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
        • Sehr häufig
          • Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen+ACo
        • Häufig
          • Aufgeblähter Bauch, Erbrechen
      • Leber- und Gallenerkrankungen
        • Sehr häufig
          • Cholelithiasis
        • Häufig
          • Cholezystitis+ACo-, Cholestase
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
        • Häufig
          • Alopezie, Pruritus
      • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
        • Sehr häufig
          • Erschöpfung+ACo
        • Häufig
          • Reaktionen an der Injektionsstelle+ACo
      • Untersuchungen
        • Häufig
          • Glykosyliertes Hämoglobin erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Blutzucker erhöht, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Lipase erhöht
        • Gelegentlich
          • Amylase erhöht, Prothrombinzeit verlängert
      • AKg- Zusammengefasste Begriffe: Nebenniereninsuffizienz beinhaltet Nebenniereninsuffizienz und Kortisol im Blut erniedrigt. Sinusbradykardie beinhaltet Bradykardie und Sinusbradykardie. Bauchschmerzen beinhaltet Abdominalschmerz und Oberbauchschmerz. Reaktionen an der Injektionsstelle beinhaltet Schmerzen an der Injektionsstelle, Knötchen an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, juckende Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle. Cholezystitis beinhaltet akute Cholezystitis und chronische Cholezystitis. Erschöpfung beinhaltet Erschöpfung und Asthenie.
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Störungen des Glucosestoffwechsels
      • Akromegalie
        • Bei Patienten mit Akromegalie war ein erhöhter Nüchternblutzuckerspiegel die am häufigsten berichtete Abweichung eines Laborwerts mit Schweregrad 3/4 in den beiden Phase-III-Studien. In Studie C2305 traten erhöhte Nüchternblut zuckerwerte (FPG) vom Schweregrad 3 bei 9,7% bzw. 0,6% und vom Schweregrad 4 bei 0,6% bzw. 0% der mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung bzw. mit Octreotid zur intramuskulären Anwendung behandelten Akromegalie-Patienten auf. In Studie C2402 traten erhöhte Nüchternblutzuckerwerte vom Schweregrad 3 bei 14,3% bzw. 17,7% der mit 40 bzw. 60 mg Pasireotid zur intramuskulären Anwendung behandelten Akromegalie-Patienten auf und bei keinem Patienten in der aktiven Kontrollgruppe. Zwei Fälle von hyperglykämischen Notfällen (diabetische Ketoazidose und diabetisches hyperglykämisches Koma) wurden bei nicht vorbehandelten Patienten nach einer Dosiserhöhung von Pasireotid auf 60 mg berichtet. Ein Patient hatte eine unbehandelte Hyperglykämie und HbA1c > 8% vor der Behandlung mit Pasireotid und der andere Patient eine unbehandelte Hyperglykämie mit einem Nüchternblutzuckerwert von 359 mg/dl, In beiden Studien wurden die maximalen mittleren FPG- und HbA1c-Spiegel innerhalb der ersten drei Monate der Behandlung mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung erreicht.
        • Bei nicht vorbehandelten Patienten (Studie C2305) war der mittlere absolute Anstieg der FPG- und HbA1c-Werte zu den meisten Zeitpunkten für alle mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung behandelten Patienten (unabhängig von den Ausgangswerten) vergleichbar.
        • In den zwei pivotalen Studien an Akromegalie-Patienten waren Schweregrad und Häufigkeit einer Hyperglykämie unter SigniforArgA8-/sup> zur intramuskulären Anwendung höher als in der aktiven Kontrollgruppe (Octreotid intramuskulär oder Lanreotid als tief subkutane Injektion). In einer gepoolten Analyse der beiden pivotalen Studien betrug die Gesamtinzidenz der Hyperglykämie-bedingten Nebenwirkungen für SigniforArgA8-/sup> zur intramuskulären Anwendung 58,6% (alle Schweregrade) und 9,9% (CTC-Grad 3 und 4) im Vergleich zu 18,0% (alle Schweregrade) und 1,1% (CTC-Grad 3 und 4) für die aktive Kontrollgruppe. In der pivotalen Studie an Patienten, die mit einem anderen Somatostatin-Analogon unzureichend kontrolliert waren, betrug der Anteil der nicht mit Antidiabetika vorbehandelten Patienten, bei denen während der Studie eine antidiabetische Therapie begonnen werden musste, in den Gruppen mit SigniforArgA8-/sup> 40 mg bzw. 60 mg 17,5% bzw. 16,1% gegenüber 1,5% in der aktiven Kontrollgruppe.
        • In der pivotalen Studie an Patienten, die zuvor keine medikamentöse Behandlung erhalten hatten, war der Anteil der Patienten, bei denen während der Studie eine antidiabetische Therapie begonnen werden musste, in der Signifor-Gruppe 36% gegenüber 4,4% in der aktiven Kontrollgruppe.
      • Morbus Cushing
        • Bei Patienten mit Morbus Cushing war ein erhöhter FPG-Spiegel die am häufigsten berichtete Abweichung eines Laborwerts mit CTC-Schweregrad 3 (14,7% der Patienten) in der Phase-III-Studie G2304. Fälle vom Schweregrad 4 wurden nicht berichtet. Die Zunahme des mittleren HbA1c war bei zu Studienbeginn normoglykämischen Patienten weniger ausgeprägt als bei Patienten mit Prädiabetes oder Diabetes. Der mittlere FPG-Spiegel stieg häufig im ersten Behandlungsmonat an, um in den folgenden Monaten wieder abzunehmen und sich zu stabilisieren. Die Anstiege der FPG- und HbA1c-Werte waren dosisabhängig, und die Werte verringerten sich im Allgemeinen nach dem Absetzen von Pasireotid zur intramuskulären Anwendung, blieben aber über dem Ausgangswert. Die Gesamt-Inzidenz an mit Hyperglykämie assoziierten Nebenwirkungen betrug 75,3% (alle Schweregrade) sowie 22,7% (Schweregrad 3 nach CTC). Die Nebenwirkungen Hyperglykämie und Diabetes mellitus führten bei 3 (2,0%) bzw. 4 (2,7%) Patienten zum Ausscheiden aus der Studie.
        • Der Anstieg der unter Pasireotid zur intramuskulären Anwendung beobachteten FPG- und HbA1c-Werte war nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.
        • Bei Patienten, die mit SigniforArgA8-/sup> behandelt werden, wird die Kontrolle des Blutzuckerspiegels empfohlen.
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • Für SigniforArgA8-/sup> wurden häufig gastrointestinale Störungen berichtet. Diese Ereignisse waren in der Regel von geringem Schweregrad, erforderten keine Intervention und besserten sich während der Fortsetzung der Behandlung. Bei Patienten mit Akromegalie waren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts bei unzureichend kontrollierten Patienten weniger häufig als bei nicht vorbehandelten Patienten.
    • Reaktionen an der Injektionsstelle
      • In den Phase-III-Studien waren Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle) meist vom Schweregrad 1 oder 2. Die Häufigkeit dieser Ereignisse war in den ersten 3 Behandlungsmonaten am höchsten. Bei den Studien zur Akromegalie waren die Ereignisse bei den mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und Octreotid zur intramuskulären Anwendung behandelten Patienten vergleichbar und bei unzureichend kontrollierten Patienten weniger häufig als bei nicht vorbehandelten Patienten.
    • QT-Verlängerung
      • In der Studie C2305 zur Akromegalie war der Anteil der Patienten mit erstmals auftretenden, deutlich verlängerten QT/QTc-Intervallen in den Gruppen mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und Octreotid zur intramuskulären Anwendung bis zum Crossover bis auf wenige abweichende Werte vergleichbar. Bei 3 bzw. 2 Patienten in der Gruppe mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung bzw. Octreotid zur intramuskulären Anwendung trat ein QTcF-Wert > 480 ms auf und bei 2 bzw. einem Patienten in diesen Gruppen betrug die QTcF-Verlängerung gegenüber Baseline > 60 ms. In Studie C2402 war der einzige erwähnenswerte Ausreißer ein QTcF-Wert > 480 ms bei einem Patienten in der Gruppe mit 40 mg Pasireotid zur intramuskulären Anwendung. In der Morbus-Cushing-Studie G2304 wurde bei 2 Patienten ein QTcF-Wert > 480 ms berichtet. In keiner der pivotalen Studien wurde ein QTcF-Wert über 500 ms beobachtet.
    • Leberenzyme
      • Es wurde über vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme bei Anwendung von Somatostatin-Analoga berichtet. Diese wurden auch bei gesunden Probanden und Patienten beobachtet, die in klinischen Studien Pasireotid erhielten. Die Erhöhungen waren meist asymptomatisch, geringgradig und bildeten sich bei fortgesetzter Behandlung zurück. In einigen Fällen wurden unter der subkutanen Darreichungsform, jedoch nicht bei Patienten, welche mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung behandelt wurden, gleichzeitige Erhöhungen der ALAT auf größer 3 × ULN und von Bilirubin auf größer 2 × ULN beobachtet. Alle beschriebenen Fälle einer gleichzeitigen Erhöhung wurden innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung identifiziert. Die Patienten erholten sich ohne klinische Folgen, und die Ergebnisse der Leberfunktionstests kehrten nach Absetzen auf den Wert vor Behandlungsbeginn zurück.
      • Die Kontrolle der Leberenzyme vor und während der Behandlung mit Signifor wird empfohlen, wie jeweils klinisch angemessen.
    • Pankreasenzyme
      • Asymptomatische Erhöhungen der Lipase und der Amylase wurden bei Patienten beobachtet, die in klinischen Studien Pasireotid erhielten. Die Erhöhungen waren meist geringgradig und bildeten sich bei fortgesetzter Behandlung zurück. Pankreatitis ist wegen des Zusammenhangs zwischen Cholelithiasis und akuter Pankreatitis eine mögliche Nebenwirkung von Somatostatin-Analoga.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen



  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Glucosestoffwechsel
      • Bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten, die mit Pasireotid behandelt wurden, wurden sehr oft Veränderungen des Blutzuckerspiegels berichtet. Hyperglykämien und, weniger häufig, Hypoglykämien wurden bei Patienten, die an klinischen Studien mit Pasireotid teilnahmen, beobachtet.
      • Bei Patienten, die eine Hyperglykämie entwickelten, schien in der Regel eine antidiabetische Therapie anzusprechen. In den klinischen Studien mit Pasireotid kam es selten zu Dosisreduktionen oder zum Absetzen von Pasireotid aufgrund einer Hyperglykämie.
      • Die Entwicklung einer Hyperglykämie scheint mit der abnehmenden Sekretion von Insulin und von Inkretinhormonen (d. h. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] und glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]) zusammenzuhängen.
      • Der glykämische Status (Nüchternblutzuckerspiegel/Hämoglobin A1c [FPG/HbA1cAXQ-) sollte vor Beginn der Behandlung mit Pasireotid ermittelt werden. Die Überwachung von FPG/HbA1c sollte während der Behandlung entsprechend anerkannter Richtlinien durchgeführt werden. Eine Selbstmessung der Blutglucose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels (FPG) sollte während der ersten drei Behandlungsmonate wöchentlich und danach entsprechend der klinischen Situation sowie während der ersten vier bis sechs Wochen nach jeder Dosiserhöhung durchgeführt werden. Zusätzlich sollte FPG noch 4 Wochen lang und HbA1c noch 3 Monate lang nach der Behandlung überwacht werden.
      • Wenn bei einem mit SigniforArgA8-/sup> behandelten Patienten eine Hyperglykämie auftritt, wird die Einleitung oder Anpassung einer antidiabetischen Therapie entsprechend der anerkannten Therapieempfehlungen zur Behandlung einer Hyperglykämie empfohlen.
      • Persistiert eine unkontrollierte Hyperglykämie trotz angemessener Behandlung, muss die angewendete Dosis SigniforArgA8-/sup> reduziert oder die Behandlung mit SigniforArgA8-/sup> beendet werden.
      • Patienten mit schlechter Blutzuckereinstellung (definiert durch HbA1c-Werte > 8% bei antidiabetischer Behandlung) haben möglicherweise ein höheres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und damit verbundene Komplikationen (z. B. Ketoazidose) zu entwickeln. Bei Patienten mit schlecht kontrollierten Blutzuckerwerten sollte das Management und die Überwachung des Diabetes vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Pasireotid intensiviert werden.
    • Leberfunktionstests
      • Leichte, vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen werden häufig bei Patienten unter Pasireotid beobachtet. Seltene Fälle einer gleichzeitigen Erhöhung der ALAT (Alaninaminotransferase) auf Werte größer als das 3-Fache des oberen Normbereichs (upper limit of normal, ULN) und von Bilirubin auf größer 2 × ULN wurden ebenfalls beobachtet. Eine Überwachung der Leberfunktion wird vor Beginn der intramuskulären Anwendung von Pasireotid und nach den ersten zwei bis drei Behandlungswochen, anschließend monatlich über drei Monate der Behandlung empfohlen. Danach sollten die Leberwerte wie klinisch angemessen kontrolliert werden.
      • Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden, bis die Werte wieder auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Die Behandlung mit Pasireotid ist zu beenden, wenn der Patient eine Gelbsucht oder andere Anzeichen für eine klinisch signifikante Leberfunktionsstörung entwickelt, im Falle einer dauerhaft erhöhten ASAT (Aspartataminotransferase) oder ALAT auf 5 × ULN oder größer oder wenn eine ALAT- oder ASAT-Erhöhung auf größer 3 × ULN gleichzeitig mit einer Bilirubinerhöhung auf größer 2 × ULN einhergeht. Nach Beendigung der Behandlung mit Pasireotid sollten die Patienten bis zur Wiederherstellung überwacht werden. Die Behandlung sollte nicht erneut aufgenommen werden, wenn die abnormen Leberwerte mit Pasireotid in Zusammenhang gebracht werden.
    • Kardiovaskuläre Ereignisse
      • Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Pasireotid wurde über Bradykardie berichtet. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten wird empfohlen, die an einer Herzkrankheit leiden und/oder Risikofaktoren für Bradykardie haben, wie z. B. in der Anamnese klinisch relevante Bradykardie oder akuter Myokardinfarkt, hochgradiger Herzblock, kongestive Herzstauungsinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern.
      • Es kann notwendig sein, die Dosierung bestimmter Arzneimittel anzupassen, z. B. Betablocker, Calciumkanalblocker oder Arzneimittel, die den Elektrolythaushalt kontrollieren.
      • In zwei Studien mit gesunden Freiwilligen verlängerte die subkutane Darreichungsform von Pasireotid das QT-Intervall im EKG. Die klinische Relevanz dieser Verlängerung ist nicht bekannt. In den klinischen Phase-III-Studien an Akromegalie-Patienten wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Auftreten von QT-Verlängerungen zwischen Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und den als Vergleichssubstanz untersuchten Somatostatin-Analoga festgestellt. Alle QT-bezogenen Ereignisse waren vorübergehend und klangen ohne therapeutische Intervention ab.
      • Episoden von Torsade de pointes wurden in keiner klinischen Pasireotid-Studie beobachtet.
      • Pasireotid ist bei Patienten, bei denen ein signifikantes Risiko für eine QT-Verlängerung besteht, mit Vorsicht und bei sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, z. B. bei Patienten:
        • mit kongenitalem QT-Verlängerungssyndrom+ADs
        • mit unkontrollierter oder signifikanter Herzkrankheit, einschließlich frischem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder klinisch bedeutsame Bradykardie+ADs
        • die Antiarrhythmika oder andere Substanzen einnehmen, die bekanntermaßen zu einer QT-Verlängerung führen+ADs
        • mit Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie.
      • Ein Ausgangs-EKG vor Einleitung der Behandlung mit SigniforArgA8-/sup> wird empfohlen. Eine Überwachung im Hinblick auf eine Auswirkung auf das QTc-Intervall 21 Tage nach Behandlungsbeginn und danach, wenn klinisch indiziert, ist ratsam. Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie müssen vor Behandlung mit SigniforArgA8-/sup> behoben werden und sollten während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.
    • Hypokortisolismus
      • Die Unterdrückung der ACTH(adrenokortikotropes-Hormon)-Sekretion kann bei mit SigniforArgA8-/sup> behandelten Patienten zu Hypokortisolismus führen. Es ist daher erforderlich, die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die mit einem Hypokortisolismus einhergehen (z. B. Schwäche, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyperkalämie, Hyponatriämie, Hypoglykämie), hinzuweisen und entsprechend zu überwachen. Im Falle eines nachgewiesenen Hypokortisolismus kann eine vorübergehende Ersatztherapie mit einem exogenen Steroid (Glukokortikoid) und/oder eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Signifor-Therapie erforderlich sein. Akute Abfälle der Kortisolkonzentrationen können mit einer Verringerung der Leukozytenzahl einhergehen.
    • Gallenblase und damit in Beziehung stehende Ereignisse
      • Cholelithiasis ist eine bekannte, mit der Anwendung von Somatostatin-Analoga verbundene Nebenwirkung und wurde häufig in klinischen Studien mit Pasireotid berichtet. Es wird daher zu einer Ultraschalluntersuchung der Gallenblase vor der SigniforArgA8-/sup>-Behandlung und während der Behandlung in Abständen von 6 bis 12 Monaten geraten. Gallensteine bei mit SigniforArgA8-/sup> behandelten Patienten sind weitgehend asymptomatisch. Symptomatische Steine sind entsprechend der üblichen klinischen Praxis zu behandeln.
    • Hypophysenhormone
      • Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid diejenige von Somatostatin imitiert, kann die Hemmung weiterer Hypophysenhormone außer GH und/oder IGF-1 bei Patienten mit Akromegalie und ACTH/Kortisol bei Patienten mit Morbus Cushing nicht ausgeschlossen werden. Eine Überwachung der Hypophysenfunktion (z. B. TSH/freies T4) vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit SigniforArgA8-/sup> ist daher in Erwägung zu ziehen, wenn klinisch angemessen.
    • Wirkung auf die weibliche Fertilität
      • Die therapeutische Wirkung einer Reduktion der Wachstumshormon(GH)-Spiegel und einer Normalisierung der Konzentration des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (insulin-like growth factor-1, IGF-1) bei Frauen mit Akromegalie und einer Reduktion oder Normalisierung des Kortisolspiegels bei Frauen mit Morbus Cushing könnte möglicherweise eine Wiederherstellung der Fertilität be wirken. Patientinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit SigniforArgA8-/sup> gegebenenfalls eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden.
    • Gerinnungsstörungen
      • Patienten mit signifikant erhöhter Prothrombinzeit (PT) und partieller Thromboplastinzeit (PTT) sowie Patienten unter Antikoagulantien vom Cumarin- oder Heparintyp waren von klinischen Studien mit Pasireotid ausgeschlossen, da die Sicherheit einer Kombination mit solchen Antikoagulantien nicht erwiesen ist. Falls die gleichzeitige Anwendung von SigniforArgA8-/sup> zur intramuskulären Anwendung mit Antikoagulantien vom Cumarin- oder Heparintyp unvermeidbar ist, sollten die Patienten regelmäßig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter (PT und PTT) überwacht und die Dosis der Antikoagulantien entsprechend angepasst werden.
    • Nierenfunktionsstörung
      • Aufgrund der Zunahme der Exposition gegenüber dem ungebundenen Wirkstoff sollte SigniforArgA8-/sup> bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder mit terminalen Nierenversagen mit Vorsicht angewendet werden.
    • Natriumgehalt
      • Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu ,natriumfrei+ACY-quot,.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Zu erwartende pharmakokinetische Interaktionen aufgrund der Wirkungen von Pasireotid
      • Der Einfluss des P-gp-Inhibitors Verapamil auf die Pharmakokinetik von subkutan gegebenem Pasireotid wurde in einer Wechselwirkungsstudie bei gesunden Freiwilligen untersucht. Es wurde keine Änderung der Pharmakokinetik (Rate oder Ausmaß der Exposition) von Pasireotid beobachtet.
    • Zu erwartende pharmakokinetische Interaktionen mit Auswirkungen auf andere Arzneimittel
      • Pasireotid könnte die relative Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pasireotid und Ciclosporin kann eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis erforderlich sein, um therapeutische Spiegel aufrechtzuerhalten.
    • Zu erwartende pharmakodynamische Interaktionen
      • Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
        • Pasireotid sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern, wie Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Procainamid, Disopyramid), Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), bestimmte Antibiotika (Erythromycin intravenös, Pentamidin zur Injektion, Clarithromycin, Moxifloxacin), bestimmte Psychopharmaka (z. B. Chlorpromazin, Thioridazin, Fluphenazin, Pimozid, Haloperidol, Tiaprid, Amisulprid, Sertindol, Methadon), bestimmte Antihistamine (z. B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin), Arzneimittel gegen Malaria (z. B. Chloroquin, Halofantrin, Lumefantrin), bestimmte Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (Ketoconazol, außer in Shampoos).
      • Arzneimittel, die Bradykardien auslösen können
        • Eine klinische Überwachung der Herzfrequenz, vor allem zu Behandlungsbeginn, wird bei Patienten empfohlen, die Pasireotid zusammen mit Arzneimitteln erhalten, die Bradykardien auslösen können, wie Beta-Blocker (z. B. Metoprolol, Carteolol, Propranolol, Sotalol), Acetylcholinesterase-Inhibitoren (z. B. Rivastigmin, Physostigmin), bestimmte Calciumkanalblocker (z. B. Verapamil, Diltiazem, Bepridil), bestimmte Antiarrhythmika.
      • Insulin und Arzneimittel gegen Diabetes
        • Eine Dosisanpassung (Verringerung oder Erhöhung) von Insulin oder Arzneimitteln gegen Diabetes (z. B. Metformin, Liraglutid, Vildagliptin, Nateglinid) könnte erforderlich sein, wenn diese gleichzeitig mit Pasireotid gegeben werden.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • SigniforArgA8-/sup> kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie fahren oder Maschinen bedienen, falls während der Behandlung mit SigniforArgA8-/sup> Müdigkeit, Schwindel oder Kopfschmerzen auftreten.
  • Überdosierung
    • Im Falle einer Überdosierung wird, je nach klinischem Zustand des Patienten, die Einleitung einer geeigneten unterstützenden Behandlung bis zum Verschwinden der Symptome empfohlen.

Kontraindikation (relativ)



keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise



  • Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pasireotid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien, in denen Pasireotid subkutan gegeben wurde, haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Anwendung von Pasireotid während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
  • Fertilität
    • Studien mit Ratten, denen Pasireotid subkutan gegeben wurde, haben Auswirkungen auf weibliche Reproduktionsparameter gezeigt. Die klinische Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeithinweise



  • Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten zeigten bei Ratten, denen Pasireotid subkutan gegeben wurde, dass Pasireotid in die Milch übergeht. Das Stillen soll während der Behandlung mit SigniforArgA8-/sup> unterbrochen werden.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

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