Hersteller	Novartis Pharma GmbH
Wirkstoff	Midostaurin
Wirkstoff Menge	25 mg
ATC Code	L01XE39
Preis	15588,34 €
Menge	4X28 St
Darreichung (DAR)	WKA
Norm	Keine Angabe

Medikamente Prospekt

Rydapt 25mg Weichkapseln (4X28 St) [15541,13 €]

	Midostaurin		25	mg
(H)	alpha-Tocopherol	Hilfsstoff
(H)	Drucktinte	Hilfsstoff
	Carmin
	Hypromellose
	Propylenglycol
(H)	Eisen (III) oxid, gelb	Hilfsstoff
(H)	Eisen (III) oxid, rot	Hilfsstoff
(H)	Ethanol	Hilfsstoff	83	mg
(H)	Gelatine	Hilfsstoff
(H)	Glycerol	Hilfsstoff
(H)	Macrogol	Hilfsstoff
(H)	Macrogol glycerolhydroxystearat	Hilfsstoff	415	mg
(H)	Maiskeimöl glyceride	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
(H)	Wasser, gereinigt	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Einnahme von potenten CYP3A4-Induktoren, z. B Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin, Enzalutamid, Phenytoin.

Art der Anwendung

Rydapt^{ArgA8-/sup> ist zum Einnehmen.}
Die Kapseln sollten mit einem Glas Wasser im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nicht geöffnet, zerkleinert oder gekaut werden, um eine korrekte Dosierung sicherzustellen und den unangenehmen Geschmack des Kapselinhalts zu vermeiden.

Dosierung

Die Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet werden.}
Vor der Einnahme von Midostaurin muss für AML-Patienten eine FLT3-Mutation (als interne Tandemduplikation [ITD] oder in der Tyrosinkinasedomäne [TKD]) mit einem validierten Test bestätigt werden.
Dosierung
- Rydapt^{ArgA8-/sup> sollte zweimal täglich in Abständen von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden. Die Kapseln sollten zusammen mit Nahrung eingenommen werden.}
- Prophylaktische Antiemetika sollten in Übereinstimmung mit der nationalen medizinischen Praxis und nach Verträglichkeit für den Patienten gegeben werden.
- AML
  - Die empfohlene Dosis von Rydapt^{ArgA8-/sup> beträgt 50 mg oral zweimal täglich.}
  - Rydapt^{ArgA8-/sup> wird an den Tagen 8 bis 21 der Induktions- und Konsolidierungs-Chemotherapiezyklen und anschließend bei Patienten in kompletter Remission jeden Tag als Monotherapie zur Erhaltung bis zum Rezidiv oder bis zu 12 Zyklen von jeweils 28 Tagen gegeben. Bei Patienten, die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT, stem cell transplant) erhalten, sollte Rydapt^{ArgA8-/sup> 48 Stunden vor der Konditionierungstherapie für die SCT abgesetzt werden.}}
  - Dosisanpassungen bei AML
    - Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit AML sind in Tabelle 1 angegeben.}
    - Tabelle 1 Empfehlungen zur Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch von Rydapt^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit AMLInduktion, Konsolidierung und ErhaltungstherapiePulmonale Infiltrate Grad 3/4Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> für den Rest des Zyklus unterbrechen. Die Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> mit derselben Dosis wieder aufnehmen, sobald sich die Infiltrate auf Grad}}
      Andere nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3/4Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> unterbrechen bis sich die Toxizitäten, für die zumindest ein möglicher Zusammenhang mit Rydapt^{ArgA8-/sup> vermutet wird, auf Grad ArgA8-/sup> wieder aufnehmen.}}
      QTc-Intervall > 470 ms und
      Für den Rest des Zyklus Rydapt^{ArgA8-/sup> auf 50 mg einmal täglich reduzieren. Die Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> mit der Anfangsdosis beim nächsten Zyklus wieder aufnehmen, wenn sich das QTc-Intervall zu Beginn dieses Zyklus auf ArgA8-/sup> 50 mg einmal täglich weiterbehandeln.}}
      QTc-Intervall > 500 msRydapt^{ArgA8-/sup> für den Rest des Zyklus absetzen oder unterbrechen. Wenn sich der QTc-Wert auf ArgA8-/sup> mit der Anfangsdosis wieder aufnehmen. Wenn sich das QTc-Intervall bei Beginn des nächsten Zyklus nicht verbessert hat, Rydapt^{ArgA8-/sup> während dieses Zyklus nicht anwenden. Rydapt^{ArgA8-/sup> kann für so viele Zyklen abgesetzt bleiben, die notwendig sind bis sich der QTc-Wert verbessert.}}}}
    - Nur Erhaltungstherapie
      - Neutropenie Grad 4 (ANC < 0,5 × 10⁹/l)
        Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> unterbrechen, bis ANC >/= 1,0 × 10⁹/l, dann Behandlung mit 50 mg zweimal täglich wieder aufnehmen.}
        Bei anhaltender Neutropenie (ANC < 1,0 × 10⁹/l) für mehr als 2 Wochen und dem Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydapt^{ArgA8-/sup>, ist die Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> abzubrechen.}}
      - Anhaltende Toxizitäten Grad 1/2
        Bei anhaltenden Toxizitäten der Grade 1 oder 2, die die Patienten für unakzeptabel halten, kann eine Unterbrechung von bis zu 28 Tagen veranlasst werden.
    - ANC: Absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count)
ASM, SM-AHN und MCL
- Die empfohlene Anfangsdosis von Rydapt^{ArgA8-/sup> beträgt 100 mg oral zweimal täglich.}
- Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
- Dosisanpassungen bei ASM, SM-AHN und MCL
  - Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit ASM, SM-AHN und MCL sind in Tabelle 2 angegeben.}
  - Tabelle 2 Empfehlungen zur Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch von Rydapt^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit ASM, SM-AHN und MCLEine ANC < 1,0 × 10⁹/l, zurückzuführen auf Rydapt^{ArgA8-/sup>, bei Patienten ohne MCL, oder eine ANC niedriger als 0,5 × 10⁹/l, zurückzuführen auf Rydapt^{ArgA8-/sup>, bei Patienten, die bei Behandlungsbeginn einen Wert für ANC von 0,5 - 1,5 × 10⁹/l hattenBehandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> unterbrechen, bis ANC >/= 1,0 × 10⁹/l, dann Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> 50 mg zweimal täglich wieder aufnehmen. Bei guter Verträglichkeit auf 100 mg zweimal täglich erhöhen.}}
    Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> abbrechen, wenn die niedrige ANC länger als 21 Tage besteht und ein Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydapt^{ArgA8-/sup> besteht.}}}}
    Eine Thrombozytenzahl niedriger als 50 × 10⁹/l, zurückzuführen auf Rydapt^{ArgA8-/sup>, bei Patienten ohne MCL, oder eine Thrombozytenzahl niedriger als 25 × 10⁹/l, zurückzuführen auf Rydapt^{ArgA8-/sup>, bei Patienten, die bei Behandlungsbeginn eine Thrombozytenzahl von 25 - 75 × 10⁹/l hattenBehandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> unterbrechen, bis Thrombozytenzahl höher oder gleich 50 × 10⁹/l ist, dann Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> 50 mg zweimal täglich wieder aufnehmen. Bei guter Verträglichkeit auf 100 mg zweimal täglich erhöhen.}}
    Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> abbrechen, wenn die niedrige Thrombozytenzahl länger als 21 Tage besteht und ein Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydapt^{ArgA8-/sup> besteht.}}}}
    Hämoglobin niedriger als 8 g/dl, zurückzuführen auf Rydapt^{ArgA8-/sup>, bei Patienten ohne MCL, oder eine lebensbedrohliche Anämie, zurückzuführen auf Rydapt^{ArgA8-/sup>, bei Patienten, die bei Behandlungsbeginn einen Hämoglobinwert von 8 - 10 g/dl hattenBehandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> unterbrechen, bis Hämoglobin höher oder gleich 8 g/dl ist, dann Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> 50 mg zweimal täglich wieder aufnehmen. Bei guter Verträglichkeit auf 100 mg zweimal täglich erhöhen.}}
    Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> abbrechen, wenn niedriges Hämoglobin länger als 21 Tage besteht und ein Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydapt^{ArgA8-/sup> besteht.}}}}
    Grad 3/4-Übelkeit und/oder Erbrechen trotz optimaler antiemetischer TherapieBehandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> 3 Tage (6 Dosen) unterbrechen, dann Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> 50 mg zweimal täglich wieder aufnehmen. Bei guter Verträglichkeit schrittweise auf 100 mg zweimal täglich erhöhen.}}
    Andere nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3/4Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> unterbrechen, bis sich das Ereignis auf Grad ArgA8-/sup> 50 mg zweimal täglich wieder aufnehmen. Bei guter Verträglichkeit auf 100 mg zweimal täglich erhöhen.}
    Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> abbrechen, wenn sich die Toxizität nicht innerhalb von 21 Tagen auf Grad ArgA8-/sup> erneut auftritt.}
    ANC: Absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count)
    CTCAE-Schweregrad (Common Terminology Criteria for Adverse Events): Grad 1 = leichte Symptome, Grad 2 = mäßige Symptome, Grad 3 = schwere Symptome, Grad 4 = lebensbedrohliche Symptome.}
Versäumte Dosis
- Wird eine Dosis ausgelassen, sollte der Patient die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit einnehmen.
- Kommt es während der Behandlung zum Erbrechen, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis Rydapt^{ArgA8-/sup> einnehmen, sondern die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit einnehmen.}
Besondere Patientengruppen
- Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  - Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gibt begrenzte Erfahrung mit Midostaurin bei AML-Patienten im Alter von 60 - 70 Jahren und keine Erfahrung bei AML-Patienten über 70 Jahren. Bei Patienten im Alter von >/= 60 Jahre sollte Rydapt^{ArgA8-/sup> nur bei Patienten eingesetzt werden, die für eine intensive Induktions-Chemotherapie geeignet sind und einen ausreichenden Performance-Status und keine signifikanten Komorbiditäten aufweisen.}
- Nierenfunktionsstörung
  - Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt und für Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium liegen keine Daten vor.
- Leberfunktionsstörung
  - Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist keine Studie abgeschlossen worden.
- Akute Promyelozytenleukämie
  - Rydapt^{ArgA8-/sup> wurde bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.}
- Kinder und Jugendliche
  - Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt^{ArgA8-/sup> bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 der Fachinformation beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.}

Indikation

Rydapt^{ArgA8-/sup> wird angewendet:bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine FLT3-Mutation aufweisen, in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und anschließend als Rydapt^{ArgA8-/sup>-Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei Patienten in kompletter Remission+ADs}
als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL).}

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- AML
  - Die Beurteilung der Sicherheit von Rydapt^{ArgA8-/sup> (50 mg zweimal täglich) bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML basiert auf einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie mit 717 Patienten. Insgesamt betrug die mediane Dauer der Exposition 42 Tage (Spannweite 2 bis 576 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Rydapt^{ArgA8-/sup> plus Standard-Chemotherapie gegenüber 34 Tage (Spannweite 1 bis 465 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Für die 205 Patienten (120 im Rydapt^{ArgA8-/sup>-Arm und 85 im Placebo-Arm), die eine Erhaltungstherapie erhielten, betrug die mediane Dauer der Exposition während der Erhaltungstherapie in beiden Armen 11 Monate (16 bis 520 Tage für Patienten im Rydapt^{ArgA8-/sup>-Arm und 22 bis 381 Tage im Placebo-Arm).}}}}
  - Die häufigsten Nebenwirkungen im Rydapt^{ArgA8-/sup>-Arm waren febrile Neutropenie (83,4%), Übelkeit (83,4%), Dermatitis exfoliativa (61,6%), Erbrechen (60,7%), Kopfschmerzen (45,9%), Petechien (35,8%) und Pyrexie (34,5%). Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3/4 waren febrile Neutropenie (83,5%), Lymphopenie (20,0%), durch medizinische Geräte verursachte Infektion (15,7%), Dermatitis exfoliativa (13,6%), Hyperglykämie (7,0%) und Übelkeit (5,8%).}
  - Die häufigsten Anomalien von Laborwerten waren verringertes Hämoglobin (97,3%), verringerte ANC (86,7%), erhöhte ALT (84,2%), erhöhte AST (73,9%) und Hypokaliämie (61,7%). Die häufigsten Anomalien von Laborwerten mit Grad 3/4 waren verringerte ANC (85,8%), verringertes Hämoglobin (78,5%), erhöhte ALT (19,4%) und Hypokaliämie (13,9%).
  - Schwerwiegende Nebenwirkungen traten mit ähnlichen Raten bei Patienten im Rydapt^{ArgA8-/sup>-Arm und im Placebo-Arm auf. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung in beiden Armen war febrile Neutropenie (16%).}
  - Ein Abbruch der Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung erfolgte bei 3,1% der Patienten im Rydapt^{ArgA8-/sup>-Arm gegenüber 1,3% im Placebo-Arm. Die häufigste Nebenwirkung mit Grad 3/4, die zum Abbruch im Rydapt^{ArgA8-/sup>-Arm führte, war Dermatitis exfoliativa (1,2%).}}
  - Sicherheitsprofil in der Phase der Erhaltungstherapie
    - Tabelle 3 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt^{ArgA8-/sup> oder Placebo) separat ausgewertet, wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von Nebenwirkungen beobachtet. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer als während der Induktions- und Konsolidierungsphase. Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen waren jedoch während der Phase der Erhaltungstherapie im Rydapt^{ArgA8-/sup>-Arm höher als im Placebo-Arm. Zu Nebenwirkungen, die während der Erhaltungstherapie häufiger im Midostaurin-Arm als im Placebo-Arm auftraten, zählten: Übelkeit (46,4% versus 17,9%), Hyperglykämie (20,2% versus 12,5%), Erbrechen (19% versus 5,4%) und QT-Verlängerung (11,9% versus 5,4%).}}
    - Die meisten berichteten hämatologischen Anomalien traten in der Induktions- und Konsolidierungsphase auf, als die Patienten Rydapt^{ArgA8-/sup> oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie erhielten. Die am häufigsten berichteten hämatologischen Anomalien mit Grad 3/4 bei Patienten in der Phase der Erhaltungstherapie mit Rydapt^{ArgA8-/sup> waren eine verringerte ANC (20,8% versus 18,8%) und Leukopenie (7,5% versus 5,9%).}}
    - Die in der Phase der Erhaltungstherapie berichteten Nebenwirkungen führten zum Abbruch der Behandlung bei 1,2% der Patienten im Rydapt^{ArgA8-/sup>-Arm und bei keinem Patienten im Placebo-Arm.}
- ASM, SM-AHN und MCL
  - Die Sicherheit von Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) als Monotherapie bei Patienten mit ASM, SM-AHN und MCL wurde an 142 Patienten in zwei einarmigen, offenen, multizentrischen Studien beurteilt. Die mediane Dauer der Rydapt^{ArgA8-/sup>-Exposition betrug 11,4 Monate (Spannweite: 0 bis 81 Monate).}}
  - Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (82%), Erbrechen (68%), Diarrhö (51%), peripheres +ANY-dem (35%) und Fatigue (31%). Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3/4 waren Fatigue (8,5%), Sepsis (7,7%), Pneumonie (7%), febrile Neutropenie (7%) und Diarrhö (6,3%). Die häufigsten nicht-hämatologischen Anomalien von Laborwerten waren Hyperglykämie (93,7%), erhöhtes Gesamtbilirubin (40,1%), erhöhte Lipase (39,4%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) (33,8%) und erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (33,1%), während die häufigsten hämatologischen Anomalien von Laborwerten eine verringerte absolute Lymphozytenzahl (73,2%) und eine verringerte ANC (58,5%) waren. Die häufigsten Grad 3/4-Anomalien von Laborwerten waren eine verringerte absolute Lymphozytenzahl (45,8%), eine verringerte ANC (26,8%), Hyperglykämie (19%) und erhöhte Lipase (17,6%).
  - Änderungen der Dosis (Unterbrechung oder Anpassung) aufgrund von Nebenwirkungen erfolgten bei 31% der Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Änderung der Dosis führten (Inzidenz >/= 5%), waren Übelkeit und Erbrechen.
  - Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, traten bei 9,2% der Patienten auf, wobei es sich am häufigsten (Inzidenz >/= 1%) um febrile Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen und Pleuraerguss handelte.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
- Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA aufgelistet.
- Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention (CIOMS III): sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
- Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
- AML
  - In Tabelle 3 sind die Häufigkeiten der Nebenwirkungen aus der Phase III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML aufgeführt.
  - Tabelle 3 Nebenwirkungen, die in der klinischen Studie zu AML beobachtet wurden
    - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      - Durch medizinische Geräte verursachte Infektion
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 24+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 15,7+ACU}
      - Infektion der oberen Atemwege
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 5,2+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,6+ACU}
      - Neutropenische Sepsis
        Gelegentlich
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 0,9+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 3,5+ACU}
    - Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      - Febrile Neutropenie
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 83,4+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 83,5+ACU}
      - Petechien
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 35,8+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 1,2+ACU}
      - Lymphopenie
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 16,6+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 20+ACU}
    - Erkrankungen des Immunsystems
      - Überempfindlichkeit
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 15,7+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,6+ACU}
    - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      - Hyperurikämie
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 8,3+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,6+ACU}
    - Psychiatrische Erkrankungen
      - Schlaflosigkeit
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 12,2+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0+ACU}
    - Erkrankungen des Nervensystems
      - Kopfschmerzen
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 45,9+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 2,6+ACU}
      - Synkope
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 5,2+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 4,6+ACU}
      - Tremor
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 3,9+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0+ACU}
    - Augenerkrankungen
      - Lidödem
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 3,1+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0+ACU}
    - Herzerkrankungen
      - Hypotonie
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 14,4+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 5,5+ACU}
      - Sinustachykardie
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 9,6+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 1,2+ACU}
      - Hypertonie
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 7,9+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 2,3+ACU}
      - Perikarderguss
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 3,5+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,6+ACU}
    - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      - Epistaxis
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 27,5+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 2,6+ACU}
      - Kehlkopfschmerzen
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 11,8+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,6+ACU}
      - Dyspnoe
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 10,9+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 5,5+ACU}
      - Pleuraerguss
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 5,7+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,9+ACU}
      - Nasopharyngitis
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 8,7+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0+ACU}
      - Akutes Atemnotsyndrom
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 2,2+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 2,3+ACU}
    - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      - Übelkeit
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 83,4+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 5,8+ACU}
      - Erbrechen
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 60,7+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 2,9+ACU}
      - Stomatitis
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 21,8+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 3,5+ACU}
      - Schmerzen im oberen Bauchbereich
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 16,6+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0+ACU}
      - Hämorrhoiden
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 15,3+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 1,4+ACU}
      - Anorektale Beschwerden
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 7+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,9+ACU}
      - Bauchbeschwerden
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 3,5+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0+ACU}
    - Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      - Dermatitis exfoliativa
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 61,6+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 13,6+ACU}
      - Hyperhidrose
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 14,4+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0+ACU}
      - Trockene Haut
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 7+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0+ACU}
      - Keratitis
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 6,6+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,3+ACU}
    - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      - Rückenschmerzen
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 21,8+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 1,4+ACU}
      - Arthralgie
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 14+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,3+ACU}
      - Knochenschmerzen
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 9,6+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 1,4+ACU}
      - Schmerzen in einer Extremität
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 9,6+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 1,4+ACU}
      - Nackenschmerzen
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 7,9+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,6+ACU}
    - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      - Pyrexie
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 34,5+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 3,2+ACU}
      - Katheter-bedingte Thrombose
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 3,5+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 2+ACU}
    - Untersuchungen
      - Verringertes Hämoglobin+ACo
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 97,3+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 78,5+ACU}
      - Verringerte ANC+ACo
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 86,7+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 85,8+ACU}
      - Erhöhte ALT+ACo
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 84,2+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 19,4+ACU}
      - Erhöhte AST+ACo
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 73,9+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 6,4+ACU}
      - Hypokaliämie
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 61,7+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 13,9+ACU}
      - Hyperglykämie
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 20,1+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 7+ACU}
      - Hypernatriämie+ACo
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 20+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 1,2+ACU}
      - Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit
        Sehr häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 12,7+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 2,6+ACU}
      - Hyperkalzämie+ACo
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 6,7+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,6+ACU}
      - Gewichtszunahme
        Häufig
        Alle Grade, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 229¹: 6,6+ACU}
        Grade 3/4, Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemo n = 345¹: 0,6+ACU}
    - ¹ Von Studienzentren in Nordamerika wurden für 13 vorgegebene unerwünschte Ereignisse (UEs) alle Grade dokumentiert. Für alle anderen unerwünschten Ereignisse wurden nur die Grade 3 und 4 dokumentiert. Daher sind die UEs mit allen Graden nur für Patienten an nicht-nordamerikanischen Prüfzentren zusammengefasst, die UEs mit Grad 3 und 4 sind jedoch für Patienten an allen Prüfzentren zusammengefasst.
    - AKg- Die Häufigkeit basiert auf Laborwerten.
- ASM, SM-AHN und MCL
  - In Tabelle 4 sind die Nebenwirkungen basierend auf gepoolten Daten aus zwei Studien mit Patienten mit ASM, SM-AHN und MCL aufgeführt.
  - Tabelle 4 Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien zu ASM, SM-AHN und MCL beobachtet wurden
    - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      - Harnwegsinfektion
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 13+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 2,8+ACU}
      - Infektion der oberen Atemwege
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 11+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 1,4+ACU}
      - Pneumonie
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 8,5+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 7,0+ACU}
      - Sepsis
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 7,7+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 7,7+ACU}
      - Bronchitis
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 5,6+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
      - Oraler Herpes
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 4,9+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
      - Zystitis
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 4,2+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
      - Sinusitis
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 4,2+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0,7+ACU}
      - Erysipel
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 3,5+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 1,4+ACU}
      - Herpes zoster
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 3,5+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0,7+ACU}
    - Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      - Febrile Neutropenie
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 7,7+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 7,0+ACU}
    - Erkrankungen des Immunsystems
      - Überempfindlichkeit
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 2,1+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
      - Anaphylaktischer Schock
        Gelegentlich
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 0,7+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0,7+ACU}
    - Erkrankungen des Nervensystems
      - Kopfschmerzen
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 26+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 1,4+ACU}
      - Schwindelgefühl
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 13+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
      - Aufmerksamkeitsstörung
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 7+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
      - Tremor
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 6,3+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
    - Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
      - Vertigo
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 4,9+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
    - Gefäßerkrankungen
      - Hypotonie
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 9,2+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 2,1+ACU}
      - Hämatom
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 6,3+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0,7+ACU}
    - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      - Dyspnoe
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 18+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 5,6+ACU}
      - Husten
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 16+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0,7+ACU}
      - Pleuraerguss
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 13+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 4,2+ACU}
      - Epistaxis
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 12+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 2,8+ACU}
      - Oropharyngealschmerz
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 4,2+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
    - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      - Übelkeit
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 82+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 5,6+ACU}
      - Erbrechen
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 68+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 5,6+ACU}
      - Diarrh+APY
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 51+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 6,3+ACU}
      - Verstopfung
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 29+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0,7+ACU}
      - Dyspepsie
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 5,6+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
      - Gastrointestinale Blutung
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 4,2+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 3,5+ACU}
    - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      - Peripheres +ANY-dem
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 35+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 3,5+ACU}
      - Fatigue
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 31+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 8,5+ACU}
      - Pyrexie
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 27+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 4,2+ACU}
      - Asthenie
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 4,9+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0,7+ACU}
      - Schüttelfrost
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 4,9+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
      - A1g-dem
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 4,2+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0,7+ACU}
    - Untersuchungen
      - Hyperglykämie (nicht nüchtern)+ACo
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 93,7+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 19,0+ACU}
      - Verringerte absolute Lymphozytenzahl+ACo
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 73,2+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 45,8+ACU}
      - Verringerte ANC+ACo
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 58,5+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 26,8+ACU}
      - Erhöhtes Gesamtbilirubin+ACo
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 40,1+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 4,9+ACU}
      - Erhöhte Lipase+ACo
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 39,4+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 17,6+ACU}
      - Erhöhte AST+ACo
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 33,8+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 2,8+ACU}
      - Erhöhte ALT+ACo
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 33,1+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 3,5+ACU}
      - Erhöhte Amylase+ACo
        Sehr häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 20,4+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 7,0+ACU}
      - Gewichtszunahme
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 5,6+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 2,8+ACU}
    - Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
      - Quetschung
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 6,3+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0+ACU}
      - Sturz
        Häufig
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Alle Grade: 4,2+ACU}
        Rydapt^{ArgA8-/sup> (100 mg zweimal täglich) N = 142, Grade 3/4: 0,7+ACU}
    - AKg- Die Häufigkeit basiert auf Laborwerten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  - Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö wurden bei Patienten mit AML, ASM, SM-AHN und MCL beobachtet. Bei Patienten mit ASM, SM-AHN und MCL führten diese Ereignisse bei 26% der Patienten zu Dosisanpassung oder -unterbrechung und bei 4,2% der Patienten zum Abbruch der Behandlung.
  - Die meisten der Ereignisse traten in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf und waren mit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut zu beherrschen.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Neutropenie und Infektionen
  - Neutropenie ist bei Patienten aufgetreten, die Rydapt^{ArgA8-/sup> als Monotherapie und in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten. Schwere Neutropenie (ANC < 0,5 × 10⁹/l) war im Allgemeinen reversibel, wenn Rydapt^{ArgA8-/sup> in den Studien zu ASM, SM-AHN und MCL bis zur Erholung ausgesetzt oder abgesetzt wurde. Die Zahl der weißen Blutkörperchen (white blood cell counts, WBCs) sollte regelmäßig überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.}}
  - Bei Patienten, die eine unerklärliche schwere Neutropenie entwickeln, sollte die Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> unterbrochen werden, bis ANC >/= 1,0 × 10⁹/l beträgt, wie in den Tabellen 1 und 2 in der Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot, empfohlen.}
  - Die Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> ist bei Patienten abzubrechen, die eine wiederkehrende oder lange anhaltende schwere Neutropenie entwickeln, wenn ein Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydapt^{ArgA8-/sup> besteht.}}
  - Jede aktive schwere Infektion sollte vor Beginn der Rydapt^{ArgA8-/sup>-Monotherapie unter Kontrolle sein. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion, einschließlich jeglicher durch medizinische Geräte verursachter Infektionen, überwacht werden. Wird eine Infektion diagnostiziert, sollte rasch eine geeignete Behandlung eingeleitet und wenn nötig die Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> abgebrochen werden.}}
- Kardiale Dysfunktion
  - Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei den Studien zu ASM, SM-AHN und MCL sind Fälle von kardialer Dysfunktion, wie kongestive Herzinsuffizienz (congestive heart failure, CHF) (teilweise mit Todesfolge) und vorrübergehende verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), aufgetreten. In der randomiserten AML-Studie wurde kein Unterschied hinsichtlich der CHF zwischen den Behandlungsarmen Rydapt^{ArgA8-/sup> +- Chemotherapie und Placebo +- Chemotherapie beobachtet. Bei Risikopatienten sollte Rydapt^{ArgA8-/sup> mit Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, indem die LVEF, falls klinisch indiziert, bestimmt wird (bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung).}}
  - Eine erhöhte Häufigkeit von QTc-Verlängerung wurde bei mit Midostaurin behandelten Patienten beobachtet, wogegen eine mechanistische Erklärung für diese Bobachtung nicht gefunden werden konnte. Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit dem Risiko für eine QTc-Verlängerung (z. B. aufgrund von Begleitmedikationen und/oder Elektrolytstörungen). Messungen der QT-Intervalle mittels EKG sollten erwogen werden, wenn Rydapt^{ArgA8-/sup> zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern können.}
- Lungentoxizität
  - Unter Rydapt^{ArgA8-/sup>-Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie sind interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) und Pneumonitis, in einigen Fällen mit Todesfolge, aufgetreten. Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf ILD oder Pneumonitis hindeuten, und Rydapt^{ArgA8-/sup> sollte bei Patienten abgesetzt werden, die pulmonale Symptome haben, welche auf ILD oder Pneumonitis hindeuten und einem NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad >/= 3 entsprechen.}}
- Embryofetale Toxizität und Stillzeit
  - Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fötus hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass sie innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> einen Schwangerschaftstest durchführen müssen und während der Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung eine wirkungsvolle Empfängnisverhütung anwenden müssen. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen zusätzlich eine Barrieremethode zur Verhütung anwenden.}}
  - Wegen möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen von Rydapt^{ArgA8-/sup> bei Säuglingen, die gestillt werden, dürfen Frauen während der Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung nicht stillen.}}
- Schwere Leberfunktionsstörung
  - Vorsicht ist angebracht, wenn eine Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Midostaurin erwogen wird. Diese Patienten sollten aufmerksam in Hinblick auf Toxizitäten überwacht werden.
- Schwere Nierenfunktionsstörung
  - Vorsicht ist angebracht, wenn eine Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenerkrankung im Endstadium mit Midostaurin erwogen wird. Diese Patienten sollten aufmerksam in Hinblick auf Toxizitäten überwacht werden.
- Wechselwirkungen
  - Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig mit Midostaurin Arzneimittel verschrieben werden, die starke Inhibitoren von CYP3A4 sind, wie, aber nicht beschränkt auf, Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol), bestimmte antivirale Arzneimittel (z. B. Ritonavir), Makrolidantibiotika (z. B. Clarithomycin) und Nefazodon, denn diese können die Plasmakonzentration von Midostaurin erhöhen, vor allem dann, wenn die Behandlung mit Midostaurin (erneut) begonnen wird. Alternative Arzneimittel, die kein starkes Potenzial zur Hemmung von CYP3A4 haben, sollten in Betracht gezogen werden. Falls keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen existieren, sollten die Patienten engmaschig auf Toxizität im Zusammenhang mit Midostaurin überwacht werden.
- Sonstige Bestandteile
  - Rydapt^{ArgA8-/sup> enthält Macrogolglycerolhydroxystearat, das Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen kann.}
  - Eine Dosis von 100 mg Rydapt^{ArgA8-/sup> enthält circa 14 Vol.-% Ethanol, das einer Menge von 333 mg Alkohol entspricht. Das entspricht 8,4 ml Bier oder 3,5 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Alkoholkranken, Epileptikern oder Leberkranken oder bei Schwangeren und Stillenden.}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Midostaurin wird zu einem großen Teil in der Leber hauptsächlich durch die CYP3A4-Enzyme abgebaut, die durch eine Vielzahl gleichzeitig angewendeter Arzneimittel entweder induziert oder gehemmt werden können.
- Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Rydapt^{ArgA8-/sup>Arzneimittel oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von CYP3A4 möglicherweise beeinträchtigen, können sich auf die Plasmakonzentrationen von Midostaurin auswirken und daher auch auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Rydapt^ArgA8-/sup>.
  Starke CYP3A4-InduktorenDie gleichzeitige Anwendung von Rydapt^{ArgA8-/sup> mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Enzalutamid, Phenytoin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) ist kontraindiziert.}
  Starke CYP3A4-Induktoren verringern die Exposition von Midostaurin und seinen aktiven Metaboliten (CGP52421 und CGP62221). In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich) im Steady State nach einer einzigen 50 mg-Dosis Midostaurin zu einer Verringerung der C_max von Midostaurin um durchschnittlich 73% und der AUC_inf um durchschnittlich 96%. CGP62221 zeigte ein ähnliches Verhaltensmuster. Die mittlere AUC_last von CGP52421 verringerte sich um 60%.
  Starke CYP3A4-InhibitorenStarke CYP3A4-Inhibitoren können die Blutkonzentration von Midostaurin erhöhen. In einer Studie mit 36 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol im Steady State mit einer einzigen 50 mg-Dosis Midostaurin zu einer signifikanten Erhöhung der Midostaurin-Exposition (1,8-fache C_max-Erhöhung und 10-fache Erhöhung der AUC_inf) und einer 3,5-fachen Erhöhung der AUC_inf von CGP62221, wogegen die C_max der wirksamen Metaboliten (CGP62221 und CGP52421) um die Hälfte verringert wurde.
  Mit Midostaurin im Steady State (50 mg zweimal täglich über 21 Tage) und dem starken CYP3A4-Inhibitor Itraconazol im Steady State wurde bei dieser Subgruppe von Patienten (N = 7) die Exposition (C_min) von Midostaurin im Steady State um das 2,09-Fache erhöht. C_min von CGP52421 erhöhte sich um das 1,3-Fache, wogegen kein wesentlicher Einfluss auf die Exposition von CGP62221 beobachtet wurde.}
- Einfluss von Rydapt^{ArgA8-/sup> auf andere ArzneimittelMidostaurin ist in vivo kein Inhibitor von CYP3A4. Die Pharmakokinetik von Midazolam (empfindliche CYP3A4-Probe) wurde nach drei Tagen mit Midostaurin-Behandlung bei gesunden Probanden nicht beeinträchtigt.
  Basierend auf in-vitro-Daten haben Midostaurin und/oder seine Metaboliten das Potenzial zur Hemmung der Enzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A4/5.
  Basierend auf in-vitro-Daten haben Midostaurin und/oder seine Metaboliten das Potenzial zur Induktion der Enyzme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5. Midostaurin hemmt in vitro OATP1B1, BCRP und P-Glykoprotein (P-gp). Die Kombination aus Daten zur Autoinduktion von Midostaurin in vivo nach mehrfachen Dosen und der Anstieg der Plasmaspiegel von 4ß-Hydroxycholesterol weisen darauf hin, dass Midostaurin in vivo zumindest ein moderater Induktor von CYP3A4 sein kann.
  In-vivo-Studien, um die Induktion und Hemmung von Enzymen und Transportern durch Midostaurin und seine aktiven Metaboliten zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt. Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die Substrate von CYP1A2 (z. B. Tizanidin), CYP2D6 (z. B. Codein), CYP2C8 (z. B. Paclitaxel), CYP2C9 (z. B. Warfarin), CYP2C19 (z. B. Omeprazol), CYP2E1 (z. B. Chlorzoxazon), CYP3A4/5 (z. B. Tacrolimus), CYP2B6 (z. B. Efavirenz), P-gp (z. B. Paclitaxel), BCRP (z. B. Atorvastatin) oder OATP1B1 (z. B. Digoxin) sind, sollten mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Midostaurin gegeben werden. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein, um eine optimale Exposition zu erzielen.
  Es ist derzeit nicht bekannt, ob Midostaurin die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann, weshalb Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden müssen.}
- Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
  - Bei gesunden Probanden erhöhte sich die Midostaurin-Resorption (AUC) um durchschnittlich 22%, wenn Rydapt^{ArgA8-/sup> mit einer Standardmahlzeit gegeben wurde, und um durchschnittlich 59%, wenn es zu einer fettreichen Mahlzeit gegeben wurde. Im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen wurde die Höchstkonzentration von Midostaurin (C_max) bei einer Einnahme mit einer Standardmahlzeit um 20% und bei einer Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit um 27% verringert.}
  - Es wird empfohlen, Rydapt^{ArgA8-/sup> mit Nahrung einzunehmen.}
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Rydapt^{ArgA8-/sup> hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten, die Rydapt^{ArgA8-/sup> einnehmen, wurde Schwindelgefühl und Vertigo beobachtet. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn bei einem Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beurteilt werden.}}
Überdosierung
- Berichte über Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen liegen nur in sehr begrenztem Ausmaß vor. Einzeldosen von bis zu 600 mg sind mit akzeptabler akuter Verträglichkeit gegeben worden. Beobachtete Nebenwirkungen waren Diarrhö, Schmerzen im Bauchbereich und Erbrechen.
- Es gibt kein bekanntes spezifisches Gegenmittel für Midostaurin. Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es muss eine geeignete symptomatische und unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Frauen im gebärfähigen Alter
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Rydapt^{ArgA8-/sup> im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus gezeigt hat. Sexuell aktiven Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Sie müssen während der Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> und noch mindestens 4 Monate lang nach Beendigung der Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> eine wirkungsvolle Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1% führen). Es ist derzeit nicht bekannt, ob Midostaurin die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann, weshalb Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden müssen.}}}}
Schwangerschaft
- Wird Midostaurin bei schwangeren Frauen angewendet, so kann es zur Schädigung des Fötus kommen. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen vor. Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Midostaurin eine Fetotoxizität bewirkt. Die Anwendung von Rydapt^{ArgA8-/sup> während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.}
Fertilität
- Es gibt keine Daten zu den Auswirkungen von Rydapt^{ArgA8-/sup> auf die Fertilität beim Menschen. Tierstudien mit Midostaurin zeigten eine Beeinträchtigung der Fertilität.}

Stillzeithinweise

Es ist nicht bekannt, ob Midostaurin oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Verfügbare Daten aus Tierstudien zeigten, dass Midostaurin und seine aktiven Metaboliten in die Milch von laktierenden Ratten übergehen. Es darf während der Dauer der Behandlung mit Rydapt^{ArgA8-/sup> und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Behandlungsende nicht gestillt werden.}

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Enthält 0,05-0,5 g Alkohol pro Einzelgabe. Ein potenzielles gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschädigten, Schwangeren und Kindern.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Midostaurin

Rydapt 25 mg (4X28 St)