Hersteller	HEXAL AG
Wirkstoff	Roflumilast
Wirkstoff Menge	0,5 mg
ATC Code	R03DX07
Preis	57,65 €
Menge	30 St
Darreichung (DAR)	FTA
Norm	N2

Medikamente Prospekt

	Roflumilast		500	AtQ-g
(H)	Eisen (III) hydroxid oxid x-Wasser	Hilfsstoff
(H)	Eisen (III) oxid	Hilfsstoff
(H)	Hypromellose	Hilfsstoff
(H)	Indigocarmin, Aluminiumsalz	Hilfsstoff
(H)	Lactose 1-Wasser	Hilfsstoff
	Lactose		192.6	mg
(H)	Macrogol 400	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]	Hilfsstoff
(H)	Maisstärke, vorverkleistert	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörungen (klassifiziert in Child-Pugh B oder C)

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Die Filmtabletten sollten jeweils zur gleichen Tageszeit mit Wasser eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Dosierung

Anfangsdosis
- Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 250 Mikrogramm Roflumilast für 28 Tage.
- Diese Anfangsdosis soll Nebenwirkungen und Therapieabbrüche durch den Patienten bei Therapiebeginn reduzieren, sie ist jedoch eine subtherapeutische Dosis. Daher sollte die Dosis von 250 Mikrogramm ausschließlich als Anfangsdosis angewendet werden.
- Diese Dosierung ist mit Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> nicht möglich. Es sind andere Präparate verfügbar.}
Erhaltungsdosis
- Nach 28-tägiger Behandlung mit der 250-Mikrogramm-Anfangsdosis müssen die Patienten auftitriert werden auf einmal täglich eine 500-Mikrogramm-Tablette Roflumilast.
- Unter Umständen ist es erforderlich, Roflumilast über einen Zeitraum von mehreren Wochen einzunehmen, bis die vollständige Wirkung eintritt.
- Roflumilast wurde in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr untersucht und ist für die Dauertherapie vorgesehen.
Besondere Patientengruppen
- Ältere Patienten
  - Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
- Eingeschränkte Nierenfunktion
  - Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
- Eingeschränkte Leberfunktion
  - Die klinischen Daten zur Anwendung von Roflumilast bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen, klassifiziert in Child-Pugh A, sind nicht ausreichend, um Aussagen über eine Dosisanpassung zu treffen.
  - Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.}
  - Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen, klassifiziert in Child-Pugh B oder C, dürfen Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> nicht einnehmen.}
- Kinder und Jugendliche
  - Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren).}

Indikation

Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> ist indiziert zur Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD (chronisch-obstruktive pulmonale Erkrankung, FEV₁ nach Anwendung eines Bronchodilatators weniger als 50% vom Soll) und chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit, begleitend zu einer bronchodilatatorischen Therapie.}

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles
- In klinischen COPD-Studien wurden bei etwa 16% der Patienten Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit 5% in der Placebogruppe. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (5,9%), Gewichtsverlust (3,4%), Übelkeit (2,9%), Bauchschmerzen (1,9%) und Kopfschmerzen (1,7%). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen verlief leicht bis moderat. Diese Nebenwirkungen traten überwiegend in den ersten Wochen der Therapie auf und klangen meist im Verlauf der weiteren Therapie ab.
Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen
- In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen anhand der MedDRA-Häufigkeits-Klassifikation dargestellt:
  - Sehr häufig (>/= 1/10)
  - Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
  - Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
  - Selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
  - Sehr selten (< 1/10.000)
  - Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
- Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Bedeutung angeordnet.
- Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Roflumilast in klinischen COPD-Studien und nach Markteinführung beobachtet wurden
  - Erkrankungen des Immunsystems
    - Gelegentlich
      - Überempfindlichkeit
    - Selten
      - Angioödeme
  - Endokrine Erkrankungen
    - Selten
      - Gynäkomastie
  - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    - Häufig
      - Gewichtsverlust, verminderter Appetit
  - Psychiatrische Erkrankungen
    - Häufig
      - Schlafstörungen
    - Gelegentlich
      - Angstzustände
    - Selten
      - Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten+ACoAOw- Depressionen, Nervosität, Panikattacke
  - Erkrankungen des Nervensystems
    - Häufig
      - Kopfschmerzen
    - Gelegentlich
      - Zittern, Schwindel, Benommenheit
    - Selten
      - Geschmacksstörungen
  - Herzerkrankungen
    - Gelegentlich
      - Palpitationen
  - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums
    - Selten
      - Infektionen des Respirationstraktes (ausgenommen Pneumonien)
  - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    - Häufig
      - Diarrh+APYAOw- Übelkeit, Bauchschmerzen
    - Gelegentlich
      - Gastritis, Erbrechen, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dyspepsie
    - Selten
      - Hämatochezie (Blut im Stuhl), Verstopfung
  - Leber- und Gallenerkrankungen
    - Selten
      - erhöhte Gamma-GT-Werte, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werte
  - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    - Gelegentlich
      - Ausschlag
    - Selten
      - Urtikaria
  - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    - Gelegentlich
      - Muskelspasmen, Muskelschwäche, Myalgie, Rückenschmerzen
    - Selten
      - erhöhte Creatin-Kinase- (CPK)-Aktivität
  - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    - Gelegentlich
      - Unwohlsein, Asthenie, Müdigkeit
  - Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
    - AKg- In klinischen Studien sowie nach Markteinführung wurden seltene Fälle von suizidalem Verhalten inklusive Suizid berichtet. Patienten und Pflegende sollten daher angehalten werden, den Arzt über solche Gedanken zu informieren.
Andere besondere Patientengruppen
- Eine höhere Inzidenz von Schlafstörungen (vor allem Schlaflosigkeit) wurde in Studie RO-2455-404-RD bei Patienten beobachtet, die >/= 75 Jahre sind, wenn diese mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden (3,9% vs. 2,3%). Die beobachtete Inzidenz war bei Patienten, die jünger als 75 Jahre waren und mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, ebenfalls erhöht (3,1% vs. 2,0%).
- Eine höhere Inzidenz von Schlafstörungen (vor allem Schlaflosigkeit) bei Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von < 60 kg wurde in Studie RO-2455-404-RD bei Patienten beobachtet, die mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden (6,0% vs. 1,7%). Die Inzidenz lag bei Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von >/= 60 kg, die mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, bei 2,5% vs. 2,2%.
Gleichzeitige Behandlung mit langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMAs)
- Verglichen mit Patienten, die gleichzeitig nur mit Roflumilast, einem inhalativen Kortikosteroid (ICS) und einem langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) behandelt wurden, wurde in Studie RO-2455-404-RD bei Patienten, die gleichzeitig mit Roflumilast, LAMA, ICS und LABA behandelt wurden, eine höhere Inzidenz von Gewichtsverlust, vermindertem Appetit, Kopfschmerzen und Depression beobachtet.
- Der Unterschied in der Inzidenz zwischen Roflumilast und Placebo war quantitativ größer bei einer gleichzeitigen Behandlung mit LAMAs für Gewichtsverlust (7,2% vs. 4,2%), verminderten Appetit (3,7% vs. 2,0%), Kopfschmerzen (2,4% vs. 1,1%) und Depression (1,4% vs. -0,3%).

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Alle Patienten sollten über die Risiken der Behandlung und die Vorsichtsmaßnahmen zur sicheren Anwendung von Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> unterrichtet werden.}
- Notfallmedikation
  - Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> ist nicht als Notfallmedikation zur Therapie des akuten Bronchospasmus indiziert.}
- Gewichtsverlust
  - In den klinischen 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 trat bei den mit Roflumilast behandelten Patienten häufiger ein Gewichtsverlust auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Nach Beendigung der Therapie mit Roflumilast erlangten die meisten dieser Patienten ihr ursprüngliches Gewicht nach 3 Monaten wieder.
  - Bei untergewichtigen Patienten sollte das Körpergewicht bei jedem Arztbesuch kontrolliert werden. Die Patienten sollten angehalten werden, ihr Gewicht in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Im Fall eines unerklärlichen und klinisch bedeutsamen Gewichtsverlustes, sollte die Therapie mit Roflumilast beendet und die Entwicklung des Körpergewichtes weiter beobachtet werden.
- Spezielle klinische Gegebenheiten
  - Aufgrund nicht ausreichender Erfahrungen sollte die Therapie mit Roflumilast bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen nicht begonnen oder eine bestehende Behandlung beendet werden: schwere immunologische Erkrankungen (z. B. HIV-Infektion, multiple Sklerose, Lupus erythematodes, progressive multifokale Leukoenzephalopathie), schwere akute Infektionskrankheiten sowie Krebserkrankungen (ausgenommen Basalzellkarzinome). Dies gilt auch für Patienten, die mit Immunsuppressiva (d. h. Methotrexat, Azathioprin, Infliximab, Etanercept oder orale Kortikosteroide zur Langzeitanwendung, ausgenommen systemische Kortikosteroide zur kurzzeitigen Anwendung) behandelt werden. Die Erfahrungen bei Patienten mit latenten Infektionen wie Tuberkulose, viraler Hepatitis, Herpesinfektion und Herpes zoster sind begrenzt.
  - Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Grad 3 oder 4) wurden nicht untersucht, deshalb wird bei diesen Patienten eine Therapie mit Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> nicht empfohlen.}
- Psychiatrische Erkrankungen
  - Eine Behandlung mit Roflumilast ist mit einem erhöhten Risiko von psychiatrischen Störungen, wie Schlafstörungen, Angstzustände, Nervosität und Depressionen, verbunden. Seltene Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten einschließlich Suizid wurden bei Patienten mit oder ohne eindeutige Anzeichen einer Depression in der Anamnese beobachtet, und zwar gewöhnlich innerhalb der ersten Wochen der Therapie. Vor Beginn oder Fortführung der Behandlung mit Roflumilast sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden, falls Patienten über bestehende oder in der Vergangenheit aufgetretene psychiatrische Symptome berichten. Gleiches gilt, falls eine begleitende Behandlung mit anderen Arzneimitteln beabsichtigt wird, die psychiatrische Störungen hervorrufen könnten. Roflumilast wird nicht empfohlen bei Patienten, die in der Anamnese suizidale Gedanken oder ein suizidales Verhalten aufgrund von Depressionen zeigten. Patienten und Pflegende sollten angehalten werden, dem Arzt Stimmungs- oder Verhaltensänderungen oder suizidale Gedanken des Patienten mitzuteilen. Sollten psychiatrische Symptome neu auftreten oder es zu einer Verschlimmerung der psychiatrischen Symptome kommen oder ein suizidales Verhalten oder ein Suizidversuch erkennbar sein, wird empfohlen, die Therapie mit Roflumilast abzubrechen.
- Andauernde Unverträglichkeit
  - Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen treten hauptsächlich während der ersten Wochen der Therapie auf und klingen meistens im Verlauf der weiteren Therapie ab. Bei einer andauernden Unverträglichkeit sollte die Therapie mit Roflumilast überprüft werden. Dies kann bei bestimmten Patientengruppen der Fall sein, die einer höheren Exposition ausgesetzt sind, z. B. Nichtraucherinnen mit dunkler Hautfarbe oder bei Patienten, die gleichzeitig mit CYP1A2/2C19/3A4-Inhibitoren (wie Fluvoxamin und Cimetidin) oder dem CYP1A2/3A4-Inhibitor Enoxacin behandelt werden.
- Körpergewicht < 60 kg
  - Die Behandlung mit Roflumilast kann zu einem erhöhten Risiko von Schlafstörungen (vor allem Schlaflosigkeit) bei Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von < 60 kg führen, da bei diesen Patienten ein höheres Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung vorliegt.
- Theophyllin
  - Es liegen keine klinischen Daten zu einer begleitenden Theophyllin-Dauertherapie vor, daher wird die begleitende Dauertherapie mit Theophyllin nicht empfohlen.
- Lactose
  - Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> nicht einnehmen.}}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.
- Der hauptsächliche Schritt der Metabolisierung von Roflumilast ist die N-Oxidation von Roflumilast zu Roflumilast-N-Oxid durch die beiden Enzyme CYP3A4 und CYP1A2. Sowohl Roflumilast als auch Roflumilast-N-Oxid zeigen eine intrinsische Phosphodiesterase-4 (PDE4)-Inhibierung. Daher wird nach der Gabe von Roflumilast das Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung als ein kombinierter Effekt von Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid angenommen.
- Interaktionsstudien mit dem CYP1A2/3A4-Inhibitor Enoxacin sowie den CYP1A2/2C19/3A4-Inhibitoren Cimetidin und Fluvoxamin zeigten ein um 25%, 47% und 59% erhöhtes Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung. Die untersuchte Dosierung von Fluvoxamin war 50 mg. Eine gleichzeitige Anwendung von Roflumilast mit diesen Wirkstoffen kann zu einer erhöhten Exposition und einer anhaltenden Unverträglichkeit führen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Roflumilast überprüft werden.
- Die gleichzeitige Anwendung des Cytochrom-P450-Enzyminduktors Rifampicin führte zu einer Reduktion des Gesamtmaßes der PDE4-Inhibierung um etwa 60%. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von starken CytochromP-450-Enzyminduktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit von Roflumilast führen. Daher wird die Behandlung mit Roflumilast bei Patienten, die starke Cytochrom P450-Enzyminduktoren erhalten, nicht empfohlen.
- Klinische Interaktionsstudien mit den CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin und Ketoconazol zeigten eine Erhöhung des Gesamtmaßes der PDE4-Inhibierung um 9%. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin führte zu einem um 8% erhöhten Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung. In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit einem oralen Kontrazeptivum (Inhaltsstoffe: Gestoden und Ethinylestradiol) war das Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung um 17% erhöht. Bei Patienten, die die oben genannten Wirkstoffe erhalten, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
- Mit inhaliertem Salbutamol, Formoterol und Budesonid sowie mit oral eingenommenem Montelukast, Digoxin, Warfarin, Sildenafil und Midazolam wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.
- Die gleichzeitige Anwendung eines Antacidums (Kombination von Aluminium- und Magnesiumhydroxid) führte zu keiner Veränderung der Resorption oder der Pharmakokinetik von Roflumilast oder seinem N-Oxid.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.}
Überdosierung
- Symptome
  - In Phase-1-Studien traten nach oraler Gabe von Einzeldosen von 2.500 Mikrogramm und einer Einzelgabe von 5.000 Mikrogramm (das 10-Fache der empfohlenen Dosis) Roflumilast die folgenden Symptome verstärkt auf:
    - Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Schwindel, Palpitationen, Benommenheit, feucht-kalte Haut sowie arterielle Hypotonie.
- Behandlung
  - Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, eine der Symptomatik angemessene medizinische Versorgung einzuleiten. Da Roflumilast zu einem großen Teil an Proteine gebunden vorliegt, ist eine Hämodialyse wenig geeignet, um Roflumilast aus dem Körper zu entfernen. Es ist nicht bekannt, ob Roflumilast durch eine Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Frauen im gebärfähigen Alter
- Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Roflum HEXAL^{ArgA8-/sup> eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Roflumilast wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.}
Schwangerschaft
- Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Roflumilast bei Schwangeren vor.
- In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Anwendung von Roflumilast während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
- An trächtigen Ratten wurde gezeigt, dass Roflumilast die Plazentaschranke passiert.
Fertilität
- In einer Studie zur humanen Spermatogenese zeigte eine Dosis von 500 Mikrogramm Roflumilast keine Effekte auf die Spermien oder die Fortpflanzungshormone während der 3-monatigen Behandlungszeit sowie der sich daran anschließenden 3-monatigen Nachbeobachtungszeit ohne Behandlung.

Stillzeithinweise

Vorliegende pharmakokinetische Daten bei Tieren zeigen, dass Roflumilast und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen. Ein Risiko für das mit der Brust gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Roflumilast sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Einschleichend dosieren.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Roflum HEXAL 500µg Filmtab (30 St)