Hersteller	HEXAL AG
Wirkstoff	Rituximab
Wirkstoff Menge	500 mg
ATC Code	L01XC02
Preis	1773,78 €
Menge	1X50 ml
Darreichung (DAR)	IFK
Norm	N1

Medikamente Prospekt

	Rituximab	Wirt: CHO-Zellen	500	mg
(H)	Natrium chlorid	Hilfsstoff
(H)	Natrium citrat	Hilfsstoff
(H)	Natrium hydroxid	Hilfsstoff
(H)	Polysorbat 80	Hilfsstoff
(H)	Salzsäure, konzentriert	Hilfsstoff
(H)	Wasser, für Injektionszwecke	Hilfsstoff
(H)	Gesamt Natrium Ion	Zusatzangabe	263.2	mg
	Gesamt Natrium Ion		11.5	mmol
	[Basiseinheit = 50 Milliliter]

Kontraindikation (absolut)

Gegenanzeigen beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Maus-Proteine oder einen der sonstigen Bestandteile.
- Aktive, schwere Infektionen.
- Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr.
Gegenanzeigen bei rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopischer Polyangiitis und Pemphigus vulgaris
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Maus-Proteine oder einen der sonstigen Bestandteile.
- Aktive, schwere Infektionen.
- Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr.
- Schwere Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse IV) oder schwere, unkontrollierte Herzerkrankungen.

Art der Anwendung

Rixathon^{ArgA8-/sup> ist zur intravenösen Infusion bestimmt. Die zubereitete Lösung von Rixathon^{ArgA8-/sup> sollte mittels separatem Zugang als intravenöse Infusion verabreicht werden und darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolus appliziert werden.}}
Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokin-Freisetzungs-Syndroms zu überwachen. Bei Patienten, die Anzeichen von schweren Nebenwirkungen entwickeln, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Anschließend sind Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms u. a. durch geeignete Labortests sowie im Hinblick auf eine pulmonale Infiltration mit einer Röntgenaufnahme des Thorax zu untersuchen. Bei allen Patienten darf mit der Infusion erst dann erneut begonnen werden, wenn alle Symptome vollständig verschwunden sind und die Laborwerte und Röntgenbefunde wieder im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion zu Beginn mit nicht mehr als der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn die gleichen schweren Nebenwirkungen erneut auftreten, ist die Entscheidung über einen Abbruch der Behandlung von Fall zu Fall sorgfältig zu treffen.
Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Nebenwirkungen sprechen normalerweise auf eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit an.
Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Besserung der Symptomatik wieder erhöht werden.
Erste Infusion
- Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h, sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
Weitere Infusionen
- Alle Anwendungsgebiete
  - Weitere Infusionen von Rixathon^{ArgA8-/sup> können mit einer initialen Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.}
- Gültig nur für rheumatoide Arthritis
  - Alternatives, schnelleres Infusionsschema für nachfolgende Infusionen
  - Falls bei Patienten nach Erhalt der ersten oder einer weiteren Infusion mit einer Dosis von 1.000 mg Rixathon^{ArgA8-/sup> nach dem Standardinfusionsschema keine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion auftrat, können die zweite und alle weiteren Infusionen in derselben Konzentration wie die zuvor erhaltenen Infusionen erfolgen (4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml). Die Infusion wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h über die ersten 30 Minuten verabreicht und dann für die folgenden 90 Minuten auf 600 mg/h gesteigert. Wenn die schnellere Infusion gut vertragen wird, kann dieses Schema für weitere Infusionen verwendet werden.}
  - Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Arrhythmien oder schwerwiegenden Infusionsreaktionen nach einer vorangegangenen Therapie mit Biologika oder nach Gabe von Rituximab in der Vorgeschichte, sollten keine schnellere Infusion erhalten.

Dosierung

Infusionen von Rixathon^{ArgA8-/sup> sollen nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischen Fachpersonal durchgeführt werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist.}
Prämedikation und Arzneimittel zur Prophylaxe
- Vor jeder Anwendung von Rixathon^{ArgA8-/sup> sollte immer eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z. B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin) verabreicht werden.}
- Eine Prämedikation mit Glucocorticoiden sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Rixathon^{ArgA8-/sup> nicht in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie verabreicht wird, die ein Glucocorticoid enthält.}
- Um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu vermindern, werden bei Patienten mit einer CLL 48 Stunden vor Behandlungsbeginn eine Prophylaxe mit einer adäquaten Hydratation und die Gabe von Urikostatika empfohlen. Bei Patienten mit einer CLL, die eine Lymphozytenzahl von > 25 x 10⁹/l aufweisen, wird die intravenöse Gabe von 100 mg Prednison/Prednisolon kurz vor der Infusion von Rixathon^{ArgA8-/sup> empfohlen, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms zu verringern.}
- Um die Häufigkeit und den Schweregrad infusionsbedingter Reaktionen (IRR) zu verringern, sollten Patienten mit rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis (Wegenersche Granulomatose) oder mikroskopischer Polyangiitis während der Krankheitsremission oder Pemphigus vulgaris eine intravenöse Gabe von 100 mg Methylprednisolon erhalten, die 30 Minuten vor der Infusion von Rixathon^{ArgA8-/sup> beendet sein muss.}
- Bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis (Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis wird empfohlen, vor der ersten Infusion von Rixathon^{ArgA8-/sup>, Methylprednisolon intravenös über einen Zeitraum von 1 bis 3 Tagen in einer Dosierung von 1.000 mg pro Tag zu verabreichen (die letzte Dosis Methylprednisolon kann am selben Tag wie die erste Infusion von Rixathon^{ArgA8-/sup> verabreicht werden). Danach soll während und nach der 4-wöchigen Induktionstherapie mit Rixathon^{ArgA8-/sup> orales Prednison 1 mg/kg/Tag verabreicht werden (nicht mehr als 80 mg/Tag, je nach klinischer Notwendigkeit so schnell wie möglich ausschleichen).}}}
- Bei Patienten mit GPA/MPA oder PV wird während und nach der Behandlung mit Rixathon^{ArgA8-/sup>, falls erforderlich, eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie gemäß lokalen klinischen Empfehlungen empfohlen.}
Dosierung
- Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform erhält.
- Non-Hodgkin-Lymphom
  - Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
    - Kombinationstherapie
      - Für eine Induktionstherapie mit Rixathon^{ArgA8-/sup> in Kombination mit einer Chemotherapie beträgt die empfohlene Dosierung von Rixathon^{ArgA8-/sup> 375 mg/m² Körperoberfläche pro Zyklus über bis zu acht Zyklen sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären NHL.}}
      - Rixathon^{ArgA8-/sup> soll am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der intravenösen Gabe der Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.}
    - Erhaltungstherapie
      - Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom
        Die empfohlene Dosierung von Rixathon^{ArgA8-/sup> in der Erhaltungstherapie beträgt bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, 375 mg/m² Körperoberfläche einmal alle zwei Monate (Beginn 2 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 12 Infusionen).}
      - Rezidivierendes/refraktäres follikuläres Lymphom
        Die empfohlene Dosierung von Rixathon^{ArgA8-/sup> in der Erhaltungstherapie beträgt für Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, 375 mg/m² Körperoberfläche einmal alle drei Monate (Beginn 3 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 8 Infusionen).}
    - Monotherapie
      - Rezidivierendes/refraktäres follikuläres Lymphom
        Für eine Induktionstherapie mit Rixathon^{ArgA8-/sup> als Monotherapie beträgt die empfohlene Dosierung für erwachsene Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III - IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben, 375 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen.}
        Für Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom, die auf eine vorangegangene Behandlung mit Rituximab als Monotherapie angesprochen haben, beträgt die empfohlene Dosierung von Rixathon^{ArgA8-/sup> als Monotherapie bei Wiederaufnahme der Behandlung 375 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen.}
  - Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
    - Rixathon^{ArgA8-/sup> sollte in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosierung beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus, über acht Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei der Behandlung des diffusen großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms wurde nicht in Kombination mit anderen Chemotherapien untersucht.}
    - Dosisanpassung während der Behandlung
      - Eine Dosisreduktion von Rixathon^{ArgA8-/sup> wird nicht empfohlen. Wenn Rixathon^{ArgA8-/sup> in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird, sollten für die Chemotherapeutika die üblichen Dosisreduktionen angewendet werden.}}
- Chronische lymphatische Leukämie
  - Die empfohlene Dosierung von Rixathon^{ArgA8-/sup> in Kombination mit einer Chemotherapie sowohl für nicht vorbehandelte als auch für rezidivierende/refraktäre Patienten beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht am Tag 0 des ersten Chemotherapiezyklus, gefolgt von einer Dosierung von 500 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht am Tag 1 jedes nachfolgenden Chemotherapiezyklus über insgesamt sechs Zyklen. Die Chemotherapie sollte nach der Infusion von Rixathon^{ArgA8-/sup> erfolgen.}}
- Rheumatoide Arthritis
  - Patienten, die mit Rixathon^{ArgA8-/sup> behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.}
  - Ein Behandlungszyklus mit Rixathon^{ArgA8-/sup> besteht aus zwei intravenösen Infusionen zu je 1.000 mg. Die empfohlene Dosierung von Rixathon^{ArgA8-/sup> beträgt 1.000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion zu 1.000 mg zwei Wochen später.}}
  - Die Notwendigkeit weiterer Behandlungszyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus beurteilt werden. Eine weitere Behandlung zu diesem Zeitpunkt sollte erfolgen, wenn noch eine Rest-Krankheitsaktivität vorhanden ist. Ansonsten sollte eine weitere Behandlung so lange hinausgezögert werden, bis die Krankheitsaktivität wieder ansteigt.
  - Die zur Verfügung stehenden Daten lassen darauf schließen, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 16 - 24 Wochen nach einem ersten Behandlungszyklus erreicht wird. Bei Patienten, die während dieses Zeitraums keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigen, sollte eine Fortführung der Behandlung sorgfältig überdacht werden.
- Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis
  - Patienten, die mit Rixathon^{ArgA8-/sup> behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.}
  - Induktion einer Remission
    - Die empfohlene Dosierung von Rixathon^{ArgA8-/sup> zur Induktion einer Remissionstherapie von Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen (insgesamt 4 Infusionen).}
  - Erhaltungstherapie
    - Nach Induktion einer Remission mit Rixathon^{ArgA8-/sup> darf eine Erhaltungstherapie frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von Rituximab eingeleitet werden.}
    - Nach Induktion einer Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva sollte eine Erhaltungstherapie mit Rixathon^{ArgA8-/sup> innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitet werden.}
    - Zwei intravenöse Infusionen von je 500 mg Rixathon^{ArgA8-/sup> sollten im Abstand von zwei Wochen verabreicht werden, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 500 mg alle 6 Monate. Die Patienten sollten Rixathon^{ArgA8-/sup> nach Erreichen einer Remission (Fehlen klinischer Anzeichen und Symptome) über eine Dauer von mindestens 24 Monaten erhalten. Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv aufweisen, sollten die Ärzte eine längere Dauer der Erhaltungstherapie mit Rixathon^{ArgA8-/sup> von bis zu 5 Jahren in Erwägung ziehen.}}}
- Pemphigus vulgaris
  - Patienten, die mit Rixathon^{ArgA8-/sup> behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.}
  - Die empfohlene Dosierung von Rixathon^{ArgA8-/sup> zur Behandlung eines Pemphigus vulgaris beträgt 1.000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion zu 1.000 mg zwei Wochen später, in Kombination mit einem ausschleichenden Glucocorticoidzyklus.}
  - Erhaltungstherapie
    - Eine intravenöse Erhaltungsinfusion zu 500 mg ist in den Monaten 12 und 18 zu verabreichen und anschließend, wenn auf Basis einer klinischen Bewertung nötig, alle 6 Monate.
  - Behandlung von Rückfällen
    - Für den Fall eines Rückfalls können Patienten 1.000 mg intravenös erhalten. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Basis einer klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die Glucocorticoid-Dosis des Patienten wieder aufzunehmen oder zu erhöhen.
    - Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion verabreicht werden.
Besondere Personengruppen
- Kinder und Jugendliche
  - Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
- Ältere Patienten
  - Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Indikation

Rixathon^{ArgA8-/sup> wird bei Erwachsenen für die folgenden Anwendungsgebiete angewendet:Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)Rixathon^{ArgA8-/sup> ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III - IV angezeigt.}
Eine Rixathon^{ArgA8-/sup> Erhaltungstherapie ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben.}
Rixathon^{ArgA8-/sup> ist als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III - IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben.}
Rixathon^{ArgA8-/sup> ist für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem, diffusem großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP(Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)-Chemotherapie angezeigt.}
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)Rixathon^{ArgA8-/sup> ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung von nicht vorbehandelten Patienten und von Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie angezeigt.}
Für Patienten, die bereits mit monoklonalen Antikörpern einschließlich Rituximab behandelt wurden oder für Patienten, die refraktär auf eine vorherige Behandlung mit Rituximab in Kombination mit Chemotherapie sind, liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.
Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1 in der Fachinformation.
Rheumatoide ArthritisRixathon^{ArgA8-/sup> in Kombination mit Methotrexat ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis angezeigt, die ungenügend auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) einschließlich einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor(TNF)-Hemmern angesprochen oder diese nicht vertragen haben.}
Es konnte gezeigt werden, dass Rituximab in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren Gelenkschädigung vermindert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert.
Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische PolyangiitisRixathon^{ArgA8-/sup> in Kombination mit Glucocorticoiden wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (Wegenersche Granulomatose) (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA).}
Pemphigus vulgarisRixathon^{ArgA8-/sup> ist zur Behandlung von Patienten mit mäßigem bis schwerem Pemphigus vulgaris (PV) angezeigt.}}

Nebenwirkungen

Erfahrungen beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie
- Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  - Das Gesamtsicherheitsprofil von Rituximab beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit Rituximab als Monotherapie (in Form einer Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt.
  - Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die Rituximab erhielten, IRR, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Verabreichung von Rituximab weniger als 1%.
  - In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr 30 - 55% der Patienten mit einem NHL und bei 30 - 50% der Patienten mit CLL auf.
  - Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:
    - IRR (einschließlich Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom),
    - Infektionen,
    - Kardiovaskuläre Ereignisse,
  - Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie PML ein.
- Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
  - Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von Rituximab als Monotherapeutikum oder in Kombination mit Chemotherapeutika sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
    - Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  - Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter ,nicht bekannt+ACY-quot, gelistet.
  - Tabelle 1 Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom Erkrankung oder mit einer chronischen lymphatischen Leukämie beobachtet wurden, die Rituximab als Monotherapie/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten
    - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      - Sehr häufig
        Bakterielle Infektionen, virale Infektionen, ^{AKwA8-/sup>Bronchitis}
      - Häufig
        Sepsis, ^{AKwA8-/sup>Pneumonie, ^{AKwA8-/sup>febrile Infektion, ^{AKwA8-/sup>Herpes zoster, ^{AKwA8-/sup>Infektion des Respirationstrakts, Pilzinfektionen, Infektionen unbekannter Genese, ^{AKwA8-/sup>akute Bronchitis, ^{AKwA8-/sup>Sinusitis, Hepatitis B¹}}}}}}
      - Selten
        Schwerwiegende Virusinfektion², Pneumocystis jirovecii
      - Sehr selten
        PML
    - Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      - Sehr häufig
        Neutropenie, Leukopenie, ^{AKwA8-/sup>febrile Neutropenie, ^{AKwA8-/sup>Thrombozytopenie}}
      - Häufig
        Anämie, ^{AKwA8-/sup>Panzytopenie, ^{AKwA8-/sup>Granulozytopenie}}
      - Gelegentlich
        Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie
      - Sehr selten
        Vorübergehender Anstieg der IgM-Serumspiegel³
      - Nicht bekannt
        Späte Neutropenie³
    - Erkrankungen des Immunsystems
      - Sehr häufig
        Infusionsbedingte Reaktionen, Angioödem
      - Häufig
        Überempfindlichkeit
      - Selten
        Anaphylaxie
      - Sehr selten
        Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom⁴, Serumkrankheit
      - Nicht bekannt
        Infusionsbedingte akute reversible Thrombozytopenie⁴
    - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      - Häufig
        Hyperglykämie, Gewichtsverlust, peripheres +ANY-dem, Gesichtsödem, erhöhte LDH-Werte, Hypokalzämie
    - Psychiatrische Erkrankungen
      - Gelegentlich
        Depression, Nervosität
    - Erkrankungen des Nervensystems
      - Häufig
        Parästhesie, Hypästhesie, Erregung, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angstgefühle
      - Gelegentlich
        Störung der Geschmacksempfindung
      - Sehr selten
        Periphere Neuropathie, Gesichtsnervenlähmung⁵
      - Nicht bekannt
        Kraniale Neuropathie, Verlust anderer Sinne⁵
    - Augenerkrankungen
      - Häufig
        Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis
      - Sehr selten
        Schwerer Sehverlust⁵
    - Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
      - Häufig
        Tinnitus, Ohrenschmerzen
      - Nicht bekannt
        Gehörverlust⁵
    - Herzerkrankungen
      - Häufig
        ^{AKwA8-/sup>Myokardinfarkt^{4 und 6}, Arrhythmie, ^{AKwA8-/sup>Vorhofflimmern, Tachykardie, ^{AKwA8-/sup>Herzerkrankung}}}
      - Gelegentlich
        ^{AKwA8-/sup>Linksventrikuläres Versagen, ^{AKwA8-/sup>supraventrikuläre Tachykardie, ^{AKwA8-/sup>ventrikuläre Tachykardie, ^{AKwA8-/sup>Angina, ^{AKwA8-/sup>Myokardischämie, Bradykardie}}}}}
      - Selten
        Schwere Herzerkrankungen^{4 und 6}
      - Sehr selten
        Herzinsuffizienz^{4 und 6}
    - Gefäßerkrankungen
      - Häufig
        Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie
      - Sehr selten
        Vaskulitis (vorwiegend kutan), leukozytoklastische Vaskulitis
    - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      - Häufig
        Bronchospasmus⁴, Atemwegserkrankung, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, vermehrtes Husten, Rhinitis
      - Gelegentlich
        Asthma, Bronchiolitis obliterans, Lungenerkrankung, Hypoxie
      - Selten
        Interstitielle Lungenerkrankung⁷
      - Sehr selten
        Respiratorische Insuffizienz⁴
      - Nicht bekannt
        Lungeninfiltrate
    - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      - Sehr häufig
        Übelkeit
      - Häufig
        Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Dysphagie, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung
      - Gelegentlich
        Vergrößerung des Abdomens
      - Sehr selten
        Magen-Darm-Perforation⁷
    - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      - Sehr häufig
        Pruritus, Exanthem, ^{AKwA8-/sup>Alopezie}
      - Häufig
        Urtikaria, Schwitzen, Nachtschweiß, ^{AKwA8-/sup>Hauterkrankungen}
      - Sehr selten
        Schwere bullöse Hautreaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)⁷
    - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      - Häufig
        Hypertonie, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen
    - Erkrankungen der Nieren und Harnwege
      - Sehr selten
        Nierenversagen⁴
    - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      - Sehr häufig
        Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Kopfschmerzen
      - Häufig
        Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungserscheinungen, ^{AKwA8-/sup>Fatigue, ^{AKwA8-/sup>Frösteln, ^{AKwA8-/sup>Multiorganversagen⁴}}}
      - Gelegentlich
        Schmerzen an der Infusionsstelle
    - Untersuchungen
      - Sehr häufig
        Verminderte IgG-Serumspiegel
    - Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwerwiegend) berücksichtigt, außer bei den mit +IB4AKwAm-quot, gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf den schwerwiegenden Reaktionen (>/= Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet.
    - ¹ einschließlich Reaktivierung und primären Infektionen, die Häufigkeitsangabe beruht auf dem R-FC-Arm bei rezidivierender/refraktärer CLL
    - ² Siehe auch unten, Abschnitt ,Infektionen+ACY-quot+ADs
    - ³ Siehe auch unten, Abschnitt ,Hämatologische Nebenwirkungen+ACY-quot+ADs
    - ⁴ Siehe auch unten, Abschnitt ,Infusionsbedingte Reaktionen+ACY-quot,. Seltene Todesfälle wurden berichtet
    - ⁵ Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der Rituximab-Therapie auf
    - ⁶ Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und waren meistens mit IRR verbunden
    - ⁷ Einschließlich Todesfällen
  - Die folgenden Ereignisse wurden als unerwünschte Ereignisse während klinischer Studien berichtet, jedoch ähnlich oder weniger häufig als im Rituximab Behandlungsarm verglichen zum Kontrollarm: Hämatotoxizität, neutropenische Infektion, Harnwegsinfektionen, sensorische Störung, Fieber.
  - Anzeichen und Symptome, die auf eine IRR hindeuten, wurden in klinischen Studien bei mehr als 50% der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlich innerhalb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptome eines Tumorlysesyndroms. Schwere IRR (wie Bronchospasmus oder Hypotonie) traten in bis zu 12% der Fälle auf. Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen berichtet wurden, waren Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden, wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Nierenversagen und respiratorische Insuffizienz wurden mit einer geringeren oder unbekannten Häufigkeit berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Behandlungszyklus mit Rituximab weniger als 1%.
- Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
  - Infektionen
    - Rituximab führte bei 70% - 80% der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.
    - Lokalisierte Candida-Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit Rituximab berichtet. Schwere Infektionen traten bei etwa 4% der Patienten unter einer Monotherapie mit Rituximab auf. Eine höhere Häufigkeit an Infektionen insgesamt, einschließlich Grad 3 oder 4 Infektionen, wurde während der Erhaltungstherapie mit Rituximab über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungszeitraums trat keine kumulative Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit Rituximab andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oder verschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind Infektionen, die durch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Virus), das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) oder das Hepatitis-C-Virus verursacht wurden. In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle einer PML berichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die Rituximab in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL betrug die Häufigkeit des Auftretens einer Hepatitis-B-Infektion Grad 3/4 (Reaktivierung und primäre Infektion) 2% bei R-FC gegenüber 0% bei FC. Bei Patienten mit einem vorbestehenden Kaposi-Sarkom und die Rituximab ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälle traten außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.
  - Hämatologische Nebenwirkungen
    - In klinischen Studien mit Rituximab als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neutropenie wurde bei 4,2% der Patienten, Anämie bei 1,1% der Patienten und Thrombozytopenie bei 1,7% der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit Rituximab wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren Inzidenz (5% gegenüber 2+ACUAOw- Grad 3/4 bzw. 10% gegenüber 4+ACUAOw- Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1%, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit Rituximab in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neutropenien und Panzytopenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der Chemotherapiegruppe ohne Rituximab berichtet (Leukopenien 88% bei R-CHOP gegenüber 79% bei CHOP, 23% bei R-FC gegenüber 12% bei FC sowie Neutropenien 24% bei R-CVP gegenüber 14% bei CVP, 97% bei R-CHOP gegenüber 88% bei CHOP, 30% bei R-FC gegenüber 19% bei FC bei nicht vorbehandelter CLL und Panzytopenien 3% bei R-FC gegenüber 1% bei FC bei nicht vorbehandelter CLL). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit Rituximab und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungen verbunden. In Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Behandlung mit Rituximab plus FC bei bis zu 25% der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der Neutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis unter 1 × 10⁹/l liegt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahl unter 1 × 10⁹/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangene verlängerte Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) beobachtet.
    - Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie wurden mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von Rituximab berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC-Behandlungsarm (R-FC 83% gegenüber FC 71%). In der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11% der Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9% in der FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4 berichtet.
    - In Studien mit Rituximab wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiege der IgM-Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehend angestiegene IgM-Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den Ausgangswert.
  - Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
    - Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8% der Patienten während klinischer Studien mit Rituximab als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotonie und Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschließlich ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet. Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale Ereignisse wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (einschließlich Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3% der Rituximab-Patienten und bei < 1% der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchung von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3 und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und -flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9%) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten, 1,5%). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von Rituximab auf oder hingen mit prädisponierenden Faktoren wie Fieber, Infektion, akutem Myokardinfarkt oder vorbestehender respiratorischer oder kardiovaskulärer Erkrankung zusammen. Es wurden keine Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe und der CHOP-Gruppe in der Inzidenz anderer kardialer Ereignisse der Grade 3 und 4, einschließlich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestation einer Koronararterienerkrankung, beobachtet. Die Gesamtinzidenz kardialer Erkrankungen der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4% bei R-FC, 3% bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (4% bei R-FC, 4% bei FC).
  - Respiratorisches System
    - Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.
  - Neurologische Erkrankungen
    - Während der Behandlungsperiode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklen mit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2%) in der R-CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären Risikofaktoren, einen thromboembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten Behandlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1,5%) aus der CHOP-Gruppe zerebrovaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten. Die Gesamtinzidenz von Erkrankungen des Nervensystems der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4% bei R-FC, 4% bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (3% bei R-FC, 3% bei FC).
    - Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.
  - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    - Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die Rituximab zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms erhielten. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde Rituximab mit einer Chemotherapie verabreicht.
  - IgG-Serumspiegel
    - In klinischen Studien zur Untersuchung von Rituximab als Erhaltungstherapie bei rezidivierendem/refraktärem follikulären Lymphom lagen die medianen IgG-Serumspiegel sowohl in der Beobachtungs- als auch in der Rituximab-Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane IgG-Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der Rituximab-Gruppe blieb er jedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der Rituximab-Gruppe während des 2-jährigen Behandlungszeitraumes ungefähr 60%, während er in der Beobachtungsgruppe abnahm (36% nach 2 Jahren).
    - Wenige Fälle einer Hypogammaglobulinämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit Rituximab behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur beobachtet. In einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit Immunglobulinen. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.
  - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    - Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.
  - Patientensubpopulationen - Rituximab-Monotherapie
    - Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
      - Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und bei jüngeren Patienten (< 65 Jahren) ähnlich, dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.
    - Hohe Tumorlast
      - Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mit geringerer Tumorlast (25,6% gegenüber 15,4%). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller Schweregrade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.
    - Erneute Behandlung
      - Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rituximab über Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten (Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).
  - Patientensubpopulation - Rituximab-Kombinationstherapie
    - Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
      - Bei nicht vorbehandelter oder rezidivierender/refraktärer CLL war die Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Ereignissen des Blut- und Lymphsystems der Grade 3 und 4 bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahren).
Erfahrungen bei der rheumatoiden Arthritis
- Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  - Das Gesamtsicherheitsprofil von Rituximab bei rheumatoider Arthritis basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach Markteinführung.
  - Das Sicherheitsprofil von Rituximab bei Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis (RA) ist in den folgenden Abschnitten zusammengefasst. In klinischen Studien erhielten mehr als 3.100 Patienten mindestens einen Behandlungszyklus und wurden für die Dauer von 6 Monaten bis über 5 Jahre nachbeobachtet. Etwa 2.400 Patienten erhielten zwei oder mehr Behandlungszyklen, darunter über 1.000 Patienten, die 5 oder mehr Zyklen erhielten.
  - Die aus den Erfahrungen nach der Markteinführung gesammelten Sicherheitsinformationen spiegeln das erwartete Nebenwirkungsprofil wider, welches in klinischen Studien mit Rituximab gesehen wurde.
  - Die Patienten erhielten 2 × 1.000 mg Rituximab im Abstand von zwei Wochen, sowie Methotrexat (10 - 25 mg/Woche). Die Infusionen von Rituximab wurden jeweils nach einer intravenösen Infusion von 100 mg Methylprednisolon verabreicht, die Patienten erhielten außerdem orales Prednison über einen Zeitraum von 15 Tagen.
- Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
  - Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100) und sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
  - Tabelle 2 Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Rituximab erhielten, berichtet wurden
    - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      - Sehr häufig
        Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen
      - Häufig
        Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, Tinea pedis
      - Sehr selten
        PML, Hepatitis-B-Reaktivierung
    - Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      - Häufig
        Neutropenie¹
      - Selten
        Späte Neutropenie²
      - Sehr selten
        Serumkrankheitähnliche Reaktion
    - Erkrankungen des Immunsystems, Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      - Sehr häufig
        Infusionsbedingte Reaktionen³ (Hypertonie, Übelkeit, Hautausschlag, Fieber, Juckreiz, Urtikaria, Rachenreizung, Hitzewallung, Hypotonie, Rhinitis, Rigor, Tachykardie, Müdigkeit, oropharyngeale Schmerzen, peripheres +ANY-dem, Erythem)
      - Gelegentlich
        Infusionsbedingte Reaktionen³ (generalisiertes +ANY-dem, Bronchospasmus, pfeifende Atmung, Kehlkopfödem, angioneurotisches +ANY-dem, generalisierter Juckreiz, Anaphylaxie, anaphylaktoide Reaktion)
    - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      - Häufig
        Hypercholesterinämie
    - Psychiatrische Erkrankungen
      - Häufig
        Depression, Angst
    - Erkrankungen des Nervensystems
      - Sehr häufig
        Kopfschmerzen
      - Häufig
        Parästhesie, Migräne, Schwindel, Ischialgie
    - Herzerkrankungen
      - Selten
        Angina pectoris, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt
      - Sehr selten
        Vorhofflattern
    - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      - Häufig
        Dyspepsie, Diarrhö, gastroösophagealer Reflux, Ulzerationen im Mund, Oberbauchschmerzen
    - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      - Häufig
        Alopezie
      - Sehr selten
        Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom⁵
    - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      - Häufig
        Arthralgie/Schmerzen der Skelettmuskulatur, Osteoarthritis, Bursitis
    - Untersuchungen
      - Sehr häufig
        Verringerte IgM-Spiegel⁴
      - Häufig
        Verringerte IgG-Spiegel⁴
    - ¹ Häufigkeitskategorie abgeleitet aus Laborwerten, die als Teil routinemäßiger Laboruntersuchungen in klinischen Prüfungen erhoben wurden.
    - ² Häufigkeitskategorie abgeleitet aus Daten nach der Markteinführung.
    - ³ Reaktionen, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftraten. Siehe auch ,Infusionsbedingte Reaktionen+ACY-quot, unten. IRR können als Folge einer Überempfindlichkeit und/oder aufgrund des Wirkmechanismus auftreten.
    - ⁴ Schließt Beobachtungen, die als Teil routinemäßiger Laboruntersuchungen erhoben wurden, ein.
    - ⁵ Einschließlich Todesfällen
  - Die häufigsten Nebenwirkungen, die auf die Anwendung von Rituximab zurückgeführt wurden, waren IRR. Die Gesamtinzidenz der IRR in klinischen Studien betrug 23% bei der ersten Infusion und nahm mit weiteren Infusionen ab. Schwerwiegende IRR traten gelegentlich (bei 0,5% der Patienten) und überwiegend während des ersten Behandlungszyklus auf. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen mit Rituximab zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis gesehen wurden, wurde nach der Markteinführung über progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) und über Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen berichtet.
  - Mehrere Behandlungszyklen
    - Das Nebenwirkungsprofil nach mehreren Behandlungszyklen scheint dem ähnlich zu sein, das nach der ersten Exposition beobachtet wird. Die Rate aller Nebenwirkungen nach der ersten Rituximab-Exposition war während der ersten 6 Monate am höchsten und nahm anschließend ab. Dies ist überwiegend auf IRR (am häufigsten während des ersten Behandlungszyklus), auf eine Verschlimmerung der rheumatoiden Arthritis und auf Infektionen zurückzuführen, die alle in den ersten 6 Behandlungsmonaten häufiger auftraten.
- Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
  - Infusionsbedingte Reaktionen
    - Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung von Rituximab in klinischen Studien waren IRR (siehe Tabelle 2). Bei 1.135 (36%) von den 3.189 mit Rituximab behandelten Patienten kam es zu mindestens einer IRR. Davon traten bei 733 von 3.189 Patienten (23%) die IRR nach der ersten Infusion der ersten Rituximab-Exposition auf. Die Inzidenz der IRR nahm mit nachfolgenden Infusionen ab. In klinischen Studien hatten weniger als 1% der Patienten (17 von 3.189 Patienten) eine schwerwiegende IRR. IRR vom CTC-Grad 4 sowie durch IRR bedingte Todesfälle wurden in den klinischen Studien nicht beobachtet. Der Anteil der Ereignisse vom CTC-Grad 3 und von IRR, die zum Therapieabbruch führten, wurde mit jedem Behandlungszyklus geringer und ab dem 3. Behandlungszyklus wurden entsprechende Ereignisse nur noch selten beobachtet. Die Prämedikation mit einem intravenös verabreichten Glucocorticoid verringerte sowohl die Häufigkeit als auch den Schweregrad von IRR signifikant. Schwere IRR mit tödlichem Ausgang sind nach der Markteinführung berichtet worden.
    - In einer Studie zur Untersuchung der Sicherheit einer schnelleren Infusion mit Rituximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhielten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die keine schwerwiegende IRR während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten in der Studie erhaltenen Infusion erlitten hatten, eine 2-stündige intravenöse Infusion mit Rituximab. Patienten mit einer schweren Infusionsreaktion auf eine Therapie mit Biologika in der Vorgeschichte, die sie aufgrund der rheumatoiden Arthritis erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Inzidenz, Arten und der Schweregrad der IRR waren mit denen vergleichbar, die in der Vergangenheit beobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet.
  - Infektionen
    - Die Gesamtrate der Infektionen betrug bei den mit Rituximab behandelten Patienten ungefähr 94 pro 100 Patientenjahre. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und meistens Infektionen der oberen Atemwege sowie der Harnwege. Die Inzidenz der Infektionen, die schwerwiegend waren oder intravenös verabreichte Antibiotika erforderten, belief sich auf etwa 4 pro 100 Patientenjahre. Die Rate der schwerwiegenden Infektionen zeigte nach mehreren Behandlungszyklen mit Rituximab keine signifikante Zunahme. Infektionen der unteren Atemwege (einschließlich Pneumonie) wurden in klinischen Studien in den Rituximab-Gruppen mit ähnlicher Häufigkeit berichtet wie in den Kontrollarmen.
    - Es wurde über Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie mit tödlichem Ausgang nach der Anwendung von Rituximab zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen berichtet. Diese umfassen rheumatoide Arthritis und andere Autoimmunerkrankungen außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche, einschließlich systemischem Lupus Erythematodes (SLE) und Vaskulitis.
    - Bei Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom, die Rituximab in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet (siehe Abschnitt Non-Hodgkin-Lymphom). Eine Hepatitis-B-Reaktivierung wurde sehr selten auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet.
  - Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
    - Schwerwiegende kardiale Ereignisse wurden bei mit Rituximab behandelten Patienten im Verhältnis von 1,3 pro 100 Patientenjahre gegenüber 1,3 pro 100 Patientenjahre in der Placebogruppe beobachtet.
    - Die Anteile der Patienten mit kardialen Nebenwirkungen (alle oder schwerwiegende) nahmen im Verlauf mehrerer Behandlungszyklen nicht zu.
  - Neurologische Ereignisse
    - Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden.
    - Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.
  - Neutropenie
    - Unter Behandlung mit Rituximab wurden neutropenische Ereignisse beobachtet, von denen die meisten vorübergehend und von leichtem bis mittelschwerem Schweregrad waren. Eine Neutropenie kann einige Monate nach der Verabreichung von Rituximab auftreten.
    - In den placebokontrollierten Phasen der klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1.382) der mit Rituximab behandelten Patienten und 0,27% (2/731) der mit Placebo behandelten Patienten eine schwere Neutropenie.
    - Neutropenische Ereignisse, einschließlich schwere, spät auftretende und anhaltende Neutropenie, sind nach der Markteinführung selten berichtet worden. Manche dieser Ereignisse waren mit tödlich verlaufenden Infektionen verbunden.
  - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    - Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.
  - Auffällige Laborwerte
    - Hypogammaglobulinämie (IgG oder IgM unter dem Normalwert) wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Rituximab behandelt wurden, beobachtet. Nach dem Absinken der IgG- oder IgM-Spiegel wurde kein Anstieg in der Rate der allgemeinen oder schwerwiegenden Infektionen beobachtet.
    - Wenige Fälle einer Hypogammaglobulinämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit Rituximab behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur beobachtet. In einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit Immunglobulinen. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.
Erfahrungen bei Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis
- Induktion einer Remission
  - 99 Patienten wurden zur Induktion einer Remission von Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA) in einer klinischen Prüfung mit Rituximab (375 mg/m² einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen) und Glucocorticoiden behandelt.
  - Bei den in Tabelle 3 aufgeführten Nebenwirkungen handelt es sich um alle unerwünschten Ereignisse, die in der Rituximab-Gruppe mit einer Inzidenz von >/= 5% und mit einer größeren Häufigkeit als bei der Gruppe mit Vergleichspräparat auftraten.
  - Tabelle 3 Nebenwirkungen, die nach 6 Monaten bei >/= 5% der zur Induktion einer Remission von GPA und MPA mit Rituximab behandelten Patienten und mit einer größeren Häufigkeit auftraten als bei der Gruppe mit Vergleichspräparat
    - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      - Harnwegsinfektion
        Rituximab (n = 99): 7+ACU
      - Bronchitis
        Rituximab (n = 99): 5+ACU
      - Herpes zoster
        Rituximab (n = 99): 5+ACU
      - Nasopharyngitis
        Rituximab (n = 99): 5+ACU
    - Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      - Thrombozytopenie
        Rituximab (n = 99): 7+ACU
    - Erkrankungen des Immunsystems
      - Zytokin-Freisetzungs-Syndrom
        Rituximab (n = 99): 5+ACU
    - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      - Hyperkaliämie
        Rituximab (n = 99): 5+ACU
    - Psychiatrische Erkrankungen
      - Insomnie
        Rituximab (n = 99): 14+ACU
    - Erkrankungen des Nervensystems
      - Schwindel
        Rituximab (n = 99): 10+ACU
      - Zittern
        Rituximab (n = 99): 10+ACU
    - Gefäßerkrankungen
      - Arterielle Hypertonie
        Rituximab (n = 99): 12+ACU
      - Hautrötung
        Rituximab (n = 99): 5+ACU
    - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      - Husten
        Rituximab (n = 99): 12+ACU
      - Dyspnoe
        Rituximab (n = 99): 11+ACU
      - Epistaxis
        Rituximab (n = 99): 11+ACU
      - Verstopfte Nase
        Rituximab (n = 99): 6+ACU
    - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      - Diarrh+APY
        Rituximab (n = 99): 18+ACU
      - Dyspepsie
        Rituximab (n = 99): 6+ACU
      - Obstipation
        Rituximab (n = 99): 5+ACU
    - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      - Akne
        Rituximab (n = 99): 7+ACU
    - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      - Muskelspasmen
        Rituximab (n = 99): 18+ACU
      - Arthralgie
        Rituximab (n = 99): 15+ACU
      - Rückenschmerzen
        Rituximab (n = 99): 10+ACU
      - Muskelschwäche
        Rituximab (n = 99): 5+ACU
      - Schmerzen der Skelettmuskulatur
        Rituximab (n = 99): 5+ACU
      - Schmerzen in den Gliedmaßen
        Rituximab (n = 99): 5+ACU
    - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      - Periphere +ANY-deme
        Rituximab (n = 99): 16+ACU
    - Untersuchungen
      - Verringertes Hämoglobin
        Rituximab (n = 99): 6+ACU
- Erhaltungstherapie
  - In einer weiteren klinischen Studie wurden insgesamt 57 Patienten mit schwerer, aktiver GPA und MPA während der Krankheitsremission zur Erhaltung der Remission mit Rituximab behandelt.
  - Tabelle 4 Nebenwirkungen, die bei >/= 5% der bei GPA und MPA mit Rituximab als Erhaltungstherapie behandelten Patienten und mit einer größeren Häufigkeit auftraten als in der Gruppe mit Vergleichspräparat
    - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      - Bronchitis
        Rituximab (n = 57): 14+ACU
      - Rhinitis
        Rituximab (n = 57): 5+ACU
    - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      - Fieber
        Rituximab (n = 57): 9+ACU
      - Grippeähnliche Erkrankungen
        Rituximab (n = 57): 5+ACU
      - Peripheres +ANY-dem
        Rituximab (n = 57): 5+ACU
    - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      - Diarrh+APY
        Rituximab (n = 57): 7+ACU
    - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      - Dyspnoe
        Rituximab (n = 57): 9+ACU
    - Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
      - Infusionsbedingte Reaktionen²
        Rituximab (n = 57): 12+ACU
    - ¹ Ereignisse wurden erst nach sorgfältiger Beurteilung und wenn ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und dem unerwünschten Ereignis zumindest eine berechtigte Möglichkeit war, als Nebenwirkungen eingestuft.
    - ² Details zu infusionsbedingten Reaktionen werden im Abschnitt ,Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen+ACY-quot, gegeben.
  - Das Gesamtsicherheitsprofil war vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Rituximab für zugelassene Autoimmunindikationen, einschließlich GPA/MPA. Insgesamt kam es bei 4% der Patienten im Rituximab-Behandlungsarm zu unerwünschten Ereignissen, die zu einem Absetzen der Therapie führten. Die meisten unerwünschten Ereignisse im Rituximab-Behandlungsarm waren von leichter bis mäßiger Intensität. Im Rituximab-Behandlungsarm kam es bei keinem Patienten zu einem tödlichen Ereignis.
  - Die häufigsten berichteten Ereignisse, die als Nebenwirkungen eingestuft wurden, waren infusionsbedingte Reaktionen und Infektionen.
  - In einer Langzeit-Beobachtungsstudie erhielten 97 Patienten mit GPA/MPA eine Behandlung mit Rituximab (im Durchschnitt 8 Infusionen [Bereich 1 - 28]) für bis zu 4 Jahre, gemäß Standardbehandlung und Ermessen ihres behandelnden Arztes. Das Gesamtsicherheitsprofil war vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Rituximab bei Patienten mit RA und GPA/MPA und es wurden keine neuen Nebenwirkungen berichtet.
- Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
  - Infusionsbedingte Reaktionen
    - In der klinischen Prüfung zur Untersuchung der Induktion einer Remission bei Patienten mit schwerer aktiver GPA und MPA waren IRR definiert als unerwünschte Ereignisse, die innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion auftraten und als solche von den Prüfärzten bei der Sicherheits-Patientenpopulation eingestuft wurden. Bei 12 (12%) der 99 mit Rituximab behandelten Patienten trat mindestens eine IRR auf. Alle IRR waren vom CTC-Grad 1 oder 2. Die häufigsten IRR umfassten Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Hautrötungen, Rachenreizung und Tremor. Rituximab wurde in Kombination mit intravenösen Glucocorticoiden verabreicht, die die Inzidenz und den Schweregrad dieser Ereignisse verringern können.
    - In der klinischen Prüfung zur Erhaltungstherapie kam es bei 7/57 (12%) der Patienten im Rituximab-Behandlungsarm zu mindestens einer infusionsbedingten Reaktion. Die Inzidenz von Symptomen einer IRR war während oder nach der ersten Infusion am höchsten (9%) und nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab (< 4%). Alle IRR-Symptome waren leicht bis mäßig und die meisten wurden bei den Systemorganklassen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums und Erkrankungen der Haut und des Unterhautfettgewebes berichtet.
  - Infektionen
    - Bei der klinischen Prüfung zur Induktion einer Remission, die 99 mit Rituximab behandelte Patienten einschloss, lag die Gesamtrate der Infektionen zum Zeitpunkt des primären Endpunkts nach 6 Monaten bei ungefähr 237 pro 100 Patientenjahre (95% KI, 197 - 285). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und umfassten hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege, Herpes zoster und Infektionen der Harnwege. Die Rate schwerwiegender Infektionen lag ungefähr bei 25 pro 100 Patientenjahre. Pneumonie war in der Rituximab-Gruppe die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion und trat mit einer Häufigkeit von 4% auf.
    - In der klinischen Studie zur Erhaltungstherapie kam es bei 30/57 (53%) der Patienten im Rituximab-Behandlungsarm zu Infektionen. Die Inzidenz von Infektionen aller Grade war zwischen den Armen vergleichbar. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mäßig. Die häufigsten Infektionen im Rituximab-Behandlungsarm schlossen Infektion der oberen Atemwege, Gastroenteritis, Harnwegsinfektionen und Herpes zoster ein. Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen war in beiden Armen vergleichbar (ca. 12%). Leichte bis mäßige Bronchitis war in der Gruppe mit Rituximab die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion.
  - Malignome
    - In der klinischen Prüfung zur Induktion einer Remission betrug die Inzidenz maligner Erkrankungen bei den mit Rituximab behandelten Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis zum Zeitpunkt des allgemeinen Endes der klinischen Prüfung (als der letzte Patient die Nachbeobachtungsphase abgeschlossen hatte) 2,00 pro 100 Patientenjahre. Basierend auf standardisierten Inzidenzraten scheint die Inzidenz maligner Erkrankungen ähnlich zu der zuvor bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis berichteten Inzidenz zu sein.
  - Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
    - In der klinischen Prüfung zur Induktion einer Remission traten kardiale Ereignisse zum primären Endpunkt nach 6 Monaten mit einer Rate von ungefähr 273 pro 100 Patientenjahre auf (95% KI, 149 - 470). Die Rate schwerwiegender kardialer Ereignisse lag bei 2,1 pro 100 Patientenjahre (95% KI, 3 - 15). Die am häufigsten berichteten Ereignisse waren Tachykardie (4%) und Vorhofflimmern (3%).
  - Neurologische Ereignisse
    - Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.
  - Hepatitis-B-Reaktivierung
    - Wenige Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die nach der Markteinführung mit Rituximab behandelt wurden, berichtet.
  - Hypogammaglobulinämie
    - Bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die mit Rituximab behandelt wurden, wurde eine Hypogammaglobulinämie beobachtet (IgA, IgG oder IgM unter dem unteren Normalwert). Die Rate von Infektionen allgemein und von schwerwiegenden Infektionen war nach Entwicklung niedriger IgA-, IgG- oder IgM-Spiegel nicht erhöht.
    - In der klinischen Prüfung zur Induktion einer Remission hatten nach 6 Monaten in der Rituximab-Gruppe jeweils 27%, 58% bzw. 51% der Patienten mit normalen Immunglobulinspiegeln bei Baseline niedrige IgA-, IgG- und IgM-Spiegel, verglichen mit jeweils 25%, 50% bzw. 46% in der Cyclophosphamid-Gruppe.
    - In der klinischen Prüfung zur Erhaltungstherapie wurden im Studienverlauf weder klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen noch ein Abfall des Gesamtimmunglobulins, der IgG-, IgM- oder IgA-Spiegel beobachtet.
  - Neutropenie
    - In der klinischen Prüfung zur Induktion einer Remission trat bei 24% der Patienten aus der Rituximab-Gruppe (ein Zyklus) und bei 23% der Patienten aus der mit Cyclophosphamid behandelten Gruppe eine Neutropenie des CTC-Grades 3 oder höher auf. Eine Neutropenie war nicht mit einem Anstieg schwerwiegender Infektionen bei mit Rituximab behandelten Patienten verbunden.
    - In der klinischen Prüfung zur Erhaltungstherapie betrug die Inzidenz einer Neutropenie aller Grade bei mit Rituximab behandelten Patienten 0%, im Vergleich zu 5% bei mit Azathioprin behandelten Patienten.
  - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    - Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.
Erfahrung mit Pemphigus vulgaris
- Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  - Das Sicherheitsprofil von Rituximab in Kombination mit kurzzeitig angewendeten, niedrig dosierten Glucocorticoiden zur Behandlung von Patienten mit Pemphigus vulgaris wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie mit 38 Patienten mit Pemphigus vulgaris (PV) untersucht, die randomisiert der Gruppe mit Rituximab zugeteilt wurden. Patienten, die der Gruppe mit Rituximab randomisiert zugeteilt wurden, erhielten initial 1.000 mg intravenös an Tag 1 der Studie und noch einmal 1.000 mg intravenös an Tag 15 der Studie. Erhaltungsdosen von 500 mg intravenös wurden in den Monaten 12 und 18 verabreicht. Bei einem Rückfall konnten die Patienten 1.000 mg intravenös erhalten.
  - Das Sicherheitsprofil von Rituximab bei Patienten mit PV stimmte mit dem bei Patienten mit RA und GPA/MPA beobachteten überein.
- Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
  - Zu den in Tabelle 5 dargestellten Nebenwirkungen gehören unerwünschte Ereignisse, die bei mit Rituximab behandelten Patienten mit PV mit einer Rate von >/= 5% auftraten, mit einer absoluten Differenz der Inzidenz von >/= 2% zwischen der mit Rituximab behandelten Gruppe und der mit der Standarddosis Prednison behandelten Gruppe bis Monat 24. Kein Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschlossen.
  - Tabelle 5 Nebenwirkungen von in der Studie mit Rituximab behandelten Patienten mit Pemphigus vulgaris bis Monat 24
    - Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
      - Infusionsbedingte Reaktionen+ACo
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 58+ACU
    - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      - Alopezie
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 13+ACU
      - Pruritus
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
      - Urtikaria
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
      - Erkrankungen der Haut
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
    - Psychiatrische Erkrankungen
      - Persistierend depressive Erkrankung
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 13+ACU
      - Schwerwiegende Depression
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
      - Reizbarkeit
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
    - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      - Herpesvirus-Infektion
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 8+ACU
      - Herpes zoster
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
      - Herpes simplex
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
      - Konjunktivitis
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
    - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      - Fatigue
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 8+ACU
      - Fieber
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
    - Erkrankungen des Nervensystems
      - Kopfschmerzen
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
      - Schwindel
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
    - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      - Oberbauchschmerzen
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
    - Herzerkrankungen
      - Tachykardie
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
    - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      - Schmerzen des Bewegungsapparats
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
    - Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
      - Hautpapillom
        Rituximab +- niedrig dosiertes Prednison (n = 38): 5+ACU
    - AKg- Infusionsbedingte Reaktionen schlossen Symptome ein, die nach jeder Infusion bei der darauf folgenden, vorgesehenen Untersuchung berichtet wurden, sowie Nebenwirkungen, die am Tag der Infusion oder am Tag danach auftraten. Die häufigsten Symptome infusionsbedingter Reaktionen schlossen Kopfschmerzen, Schüttelfrost, hohen Blutdruck, Übelkeit, Asthenie und Schmerzen ein.
- Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
  - Infusionsbedingte Reaktionen
    - In der klinischen Studie zu Pemphigus vulgaris waren infusionsbedingte Reaktionen häufig (58%). Fast alle infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mäßig. Der Anteil an Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen auftraten, betrug nach der ersten Infusion 29% (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40% (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13% (5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10% (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen infusionsbedingter Reaktionen von der Behandlung ausgeschlossen. Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen waren in Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.
  - Infektionen
    - Bei 14 Patienten (37%) in der Gruppe mit Rituximab traten behandlungsbedingte Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42%) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit Rituximab waren Herpes simplex- und zoster-Infektionen, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Pilzinfektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten (8%) in der Gruppe mit Rituximab traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, intervertebrale Diszitis, Lungenentzündung, Staphylokokken-Sepsis) und bei einem Patienten (3%) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Rückverfolgbarkeit
  - Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
- Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
  - Alle Patienten, die zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Granulomatose mit Polyangiitis, der mikroskopischer Polyangiitis oder des Pemphigus vulgaris Rixathon^{ArgA8-/sup> erhalten, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten. Der Pass enthält für den Patienten wichtige Sicherheitsinformationen bezüglich eines möglicherweise erhöhten Infektionsrisikos einschließlich progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML).}
  - Fälle von PML mit tödlichem Ausgang wurden sehr selten nach der Anwendung von Rituximab berichtet. Die Patienten müssen in regelmäßigen Abständen auf jegliche neu auftretende oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder auf Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, überwacht werden. Wenn der Verdacht auf eine PML besteht, ist die weitere Anwendung von Rixathon^{ArgA8-/sup> einzustellen, bis eine PML ausgeschlossen worden ist. Der behandelnde Arzt soll den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und falls ja, ob diese Symptome möglicherweise eine PML andeuten können. Bei entsprechenden klinischen Anzeichen sollte ein Neurologe konsultiert werden.}
  - Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einer vorzugsweise Kontrastverstärkten MRT-Untersuchung, eines Liquortests auf DNA des JC-Virus, und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Betracht zu ziehen.
  - Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte empfohlen werden, ihren Partner oder ihre Pflegeperson über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.
  - Wenn der Patient eine PML entwickelt, muss die Anwendung von Rixathon^{ArgA8-/sup> dauerhaft eingestellt werden.}
  - Nach Wiederherstellung des Immunsystems bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde eine Stabilisierung oder ein besserer Behandlungserfolg beobachtet. Es bleibt unbekannt, ob durch die frühzeitige Erkennung einer PML und die Beendigung der Behandlung mit Rituximab eine ähnliche Stabilisierung oder ein verbesserter Verlauf erreicht werden kann.
- Non-Hodgkin-Lymphom und chronische lymphatische Leukämie
  - Infusionsbedingte Reaktionen
    - Die Anwendung von Rituximab ist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Es kann sein, dass sich ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom klinisch nicht von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen unterscheiden lässt.
    - Diese Reaktionen schließen Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom, anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen ein und werden nachfolgend beschrieben.
    - Schwere infusionsbedingte Reaktionen mit tödlichem Ausgang wurden während der Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von Rituximab berichtet. Diese traten zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach Beginn der ersten intravenösen Infusion von Rituximab auf. Die Reaktionen sind gekennzeichnet durch pulmonale Ereignisse und schlossen in manchen Fällen eine schnelle Tumorlyse und Merkmale des Tumorlysesyndroms ein, zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und anderen Symptomen.
    - Das schwere Zytokin-Freisetzungs-Syndrom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufig von Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndroms, wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, akutem Nierenversagen, erhöhten Laktatdehydrogenase(LDH)-Werten, assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit akutem Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle Infiltration oder +ANY-deme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des Thorax erkennbar sind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn der ersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsicht behandelt werden.
    - Bei Patienten, die ein schweres Zytokin-Freisetzungs-Syndrom entwickeln, muss die Infusion sofort unterbrochen und eine aggressive symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von einer Verschlechterung gefolgt sein kann, sollen diese Patienten so lange engmaschig überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom und die pulmonale Infiltration verschwunden oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem Rückgang der Symptome führte die weitere Behandlung von Patienten selten zu einem erneuten Auftreten eines schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms.
    - Patienten mit einer hohen Tumorlast oder einer hohen Zahl von zirkulierenden malignen Zellen (>/= 25 × 10⁹/l), wie z. B. Patienten mit CLL, für die möglicherweise ein höheres Risiko eines besonders schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms besteht, sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Diese Patienten sollen während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während der ersten Infusion soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen oder die Dosierung des ersten Behandlungszyklus aufgeteilt auf zwei Tage verabreicht werden. Sofern die Lymphozytenzahl weiterhin > 25 × 10⁹/l ist, gilt Letzteres auch für alle weiteren Behandlungszyklen.
    - Bei 77% der mit Rituximab behandelten Patienten ist es zu infusionsbedingten Nebenwirkungen jeglicher Art gekommen (einschließlich des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms, begleitet von Hypotonie und Bronchospasmus, bei 10% der Patienten). Üblicherweise sind diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion von Rituximab und Verabreichung eines Antipyretikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoiden erforderlich werden. Siehe auch Zytokin-Freisetzungs-Syndrom wie oben beschrieben, bezüglich schwerer Nebenwirkungen.
    - Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum Zytokin-Freisetzungs-Syndrom treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von Rituximab sollen Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z. B. Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucocorticoide, für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie können denen eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (Beschreibung siehe oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die einer Überempfindlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind weniger häufig berichtet worden als solche, die einer Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.
    - In einigen Fällen sind die folgenden zusätzlichen Reaktionen berichtet worden:
      - Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie.
    - Da es während der Anwendung von Rituximab zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das vorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimittel 12 Stunden vor einer Infusion von Rixathon^{ArgA8-/sup> in Erwägung gezogen werden.}
  - Herzerkrankungen
    - Bei mit Rituximab behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwacht werden.
  - Hämatologische Toxizitäten
    - Obwohl Rituximab als Monotherapie nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten < 1,5 × 10⁹/l und/oder einer Zahl der Thrombozyten < 75 × 10⁹/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind. Rituximab wurde bei 21 Patienten, die einer autologen Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne dass eine Myelotoxizität induziert wurde.
    - Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbilds, einschließlich der Neutrophilen- und Thrombozytenzahl, sollten während der Behandlung mit Rixathon^{ArgA8-/sup> durchgeführt werden.}
  - Infektionen
    - Während der Behandlung mit Rituximab können schwerwiegende Infektionen, einschließlich Todesfälle, auftreten. Rixathon^{ArgA8-/sup> darf Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive, schwere Infektion (wie z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen) vorliegt.}
    - Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Rixathon^{ArgA8-/sup> an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen.}
    - Bei Patienten, die Rituximab erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einschließlich fulminanter Hepatitis mit tödlichem Ausgang. In den meisten Fällen erhielten diese Patienten auch eine zytotoxische Chemotherapie. Es liegen begrenzte Informationen aus einer Studie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL vor, die vermuten lassen, dass die Behandlung mit Rituximab auch den Ausgang einer primären Hepatitis-B-Infektion verschlechtern kann. Bei allen Patienten soll vor Beginn der Behandlung mit Rixathon^{ArgA8-/sup> eine Testung auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit Rixathon^{ArgA8-/sup> behandelt werden. Patienten mit einer positiven Hepatitis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollen vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen medizinischen Standards überwacht und angeleitet werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.}}
    - Seit Markteinführung wurde sehr selten über Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) im Zusammenhang mit der Anwendung von Rituximab in den Indikationen NHL und CLL berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
  - Immunisierung
    - Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Rituximab bei Patienten mit NHL und CLL wurde nicht untersucht und eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit Rixathon^{ArgA8-/sup> behandelt werden, können eine Impfung mit inaktiven Impfstoffen erhalten. Jedoch können die Ansprechraten auf inaktivierte Impfstoffe reduziert sein. In einer nicht randomisierten Studie hatten Patienten mit rezidivierendem niedriggradigem NHL, die eine Rituximab Monotherapie erhielten, im Vergleich zu einer gesunden unbehandelten Kontrollgruppe eine niedrigere Ansprechrate auf eine Impfung mit dem Recall-Antigen Tetanus (16% gegenüber 81%) und dem Neoantigen Keyhole Limpet Hämocyanin (KLH) (4% gegenüber 76+ACUAOw- bewertet wurde ein über 2-facher Anstieg des Antikörpertiters). Bei Patienten mit CLL sind in Anbetracht der Ähnlichkeit der Erkrankungen ähnliche Ergebnisse zu erwarten. Allerdings wurde dies nicht in klinischen Studien untersucht.}
    - Die mittleren Antikörpertiter gegen eine Reihe von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen) blieben bezogen auf die Werte vor Behandlungsbeginn über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit Rituximab stabil.
  - Hautreaktionen
    - Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, sind berichtet worden. Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit Rituximab vermutet wird, ist die Behandlung dauerhaft einzustellen.
- Rheumatoide Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopische Polyangiitis und Pemphigus vulgaris
  - Methotrexat(MTX)-naive Patienten mit rheumatoider Arthritis
    - Die Anwendung von Rituximab bei Methotrexat(MTX)-naiven Patienten wird nicht empfohlen, da kein positives Nutzen-Risikoverhältnis festgestellt werden konnte.
  - Infusionsbedingte Reaktionen
    - Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Rituximab und infusionsbedingten Reaktionen (IRR), die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderer chemischer Mediatoren zusammenhängen können.
    - Schwere IRR mit tödlichem Ausgang sind nach der Markteinführung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet worden. Die meisten infusionsbedingten Reaktionen, die bei rheumatoider Arthritis in klinischen Studien berichtet wurden, waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die häufigsten Symptome waren allergische Reaktionen, die sich als Kopfschmerzen, Juckreiz, Hustenreiz, Rötung, Ausschlag, Urtikaria, Hypertonie und Fieber äußerten. Der Anteil an Patienten, bei denen sich Infusionsreaktionen zeigten, war im Allgemeinen nach der ersten Infusion eines jeden Behandlungszyklus höher als nach der zweiten Infusion. Die Häufigkeit infusionsbedingter Reaktionen nahm mit weiteren Behandlungszyklen ab. Die berichteten Reaktionen waren im Allgemeinen nach Unterbrechung der Infusion von Rituximab oder Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und Verabreichung eines Antipyretikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoiden erforderlich werden. Patienten mit vorbestehenden kardialen Erkrankungen und Patienten, bei denen in der Vorgeschichte kardiopulmonale Nebenwirkungen aufgetreten sind, müssen engmaschig überwacht werden. Je nach Schweregrad der IRR und der notwendigen Maßnahmen muss die Anwendung von Rixathon^{ArgA8-/sup> vorübergehend oder dauerhaft eingestellt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z. B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) weiter verabreicht werden.}
    - Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucocorticoide, sollten zum sofortigen Gebrauch bereitstehen, falls es während der Anwendung von Rixathon^{ArgA8-/sup> zu einer allergischen Reaktion kommt.}
    - Es liegen keine Daten zur Sicherheit bei Patienten mit mäßiger Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III) oder schweren, unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen vor. Bei Patienten, die mit Rituximab behandelt worden waren, wurde das Auftreten vorbestehender ischämisch kardialer Erkrankungen symptomatisch. Es wurden z. B. Angina pectoris sowie Vorhofflimmern und -flattern beobachtet. Deshalb sollte bei Patienten mit einer bekannten kardialen Vorgeschichte und bei Patienten, bei denen in der Vorgeschichte kardiopulmonale Nebenwirkungen aufgetreten sind, vor der Behandlung mit Rixathon^{ArgA8-/sup> das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen durch Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Diese Patienten sollten während der Anwendung von Rixathon^{ArgA8-/sup> engmaschig überwacht werden. Da es während der Infusion von Rituximab zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das vorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimittel 12 Stunden vor einer Infusion von Rixathon^{ArgA8-/sup> in Erwägung gezogen werden.}}}
    - IRR bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopischer Polyangiitis und Pemphigus vulgaris waren vergleichbar zu den in klinischen Studien beobachteten Reaktionen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.
  - Herzerkrankungen
    - Bei mit Rituximab behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen engmaschig überwacht werden (siehe oben, Infusionsbedingte Reaktionen).
  - Infektionen
    - Aufgrund des Wirkmechanismus von Rituximab und der Tatsache, dass B-Zellen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der Immunantwort spielen, haben Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Infektionen nach einer Behandlung mit Rituximab. Während der Behandlung mit Rituximab können schwerwiegende Infektionen, einschließlich Todesfällen, auftreten. Rixathon^{ArgA8-/sup> darf Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive, schwere Infektion (wie z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen) oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z. B. bei stark reduzierter CD4- oder CD8-Zellzahl). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Rituximab an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen, z. B. bei Hypogammaglobulinämie. Es wird empfohlen, den Immunglobulinspiegel vor der Einleitung einer Behandlung mit Rixathon^{ArgA8-/sup> zu bestimmen.}}
    - Bei Patienten, die von Anzeichen oder Symptomen einer Infektion im Anschluss an eine Behandlung mit Rixathon^{ArgA8-/sup> berichten, sollten diese rasch abgeklärt und die Patienten entsprechend behandelt werden. Vor einem weiteren Behandlungszyklus mit Rixathon^{ArgA8-/sup> sind die Patienten erneut auf ein potenzielles Infektionsrisiko zu untersuchen.}}
    - In sehr seltenen Fällen wurde von tödlich verlaufender progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) nach der Anwendung von Rituximab zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und von Autoimmunerkrankungen, einschließlich systemischem Lupus Erythematodes (SLE) und Vaskulitis, berichtet.
  - Hepatitis-B-Infektionen
    - Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die Rituximab erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang.
    - Bei allen Patienten soll vor Beginn der Behandlung mit Rixathon^{ArgA8-/sup> eine Testung auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit Rituximab behandelt werden. Patienten mit einer positiven Hepatitis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollen vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen medizinischen Standards überwacht und angeleitet werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.}
  - Späte Neutropenie
    - Vor jedem Zyklus mit Rixathon^{ArgA8-/sup> sowie in regelmäßigen Abständen bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung und bei Anzeichen und Symptomen einer Infektion ist eine Bestimmung der Anzahl der Neutrophilen im Blut durchzuführen.}
  - Hautreaktionen
    - Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, sind berichtet worden. Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit Rixathon^{ArgA8-/sup> vermutet wird, ist die Behandlung dauerhaft einzustellen.}
  - Immunisierung
    - Der Arzt sollte den Impfstatus von Patienten überprüfen und die gültigen Impfempfehlungen für Schutzimpfungen vor der Behandlung mit Rixathon^{ArgA8-/sup> beachten. Die Impfung sollte mindestens vier Wochen vor der ersten Anwendung von Rixathon^{ArgA8-/sup> abgeschlossen sein.}}
    - Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen nach einer Therapie mit Rituximab wurde nicht untersucht. Deshalb wird eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Rixathon^{ArgA8-/sup> oder bei verringerten peripheren B-Zell-Werten nicht empfohlen.}
    - Patienten, die mit Rixathon^{ArgA8-/sup> behandelt werden, können eine Impfung mit inaktivierten Impfstoffen erhalten. Jedoch kann die Ansprechrate auf inaktivierte Impfstoffe reduziert sein. In einer randomisierten Studie hatten Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Rituximab und Methotrexat behandelt worden waren, und Patienten, die nur Methotrexat erhalten hatten, 6 Monate nach der Behandlung mit Rituximab vergleichbare Ansprechraten bei einer Impfung mit dem Recall-Antigen Tetanus (39% gegenüber 42%), reduzierte Raten beim Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% gegenüber 82%, gegen mindestens 2 Serotypen von Pneumokokken-Antikörpern) und dem Neoantigen KHL (47% gegenüber 93%). Sollte während der Behandlung mit Rituximab eine Impfung mit inaktiven Impfstoffen notwendig werden, sollte diese mindestens 4 Wochen vor dem nächsten Zyklus mit Rituximab abgeschlossen sein.}
    - Die Erfahrung bei rheumatoider Arthritis über einen Zeitraum von 1 Jahr zeigte, dass nach wiederholter Behandlung mit Rituximab der Anteil an Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und dem Tetanus-Toxin im Allgemeinen ähnlich war wie zu Beginn der Behandlung mit Rituximab.
  - Gleichzeitige/sequenzielle Anwendung anderer DMARDs bei rheumatoider Arthritis
    - Die gleichzeitige Anwendung von Rixathon^{ArgA8-/sup> mit anderen antirheumatischen Behandlungen als die in den Abschnitten Anwendungsgebiete und Dosierung bei rheumatoider Arthritis angegebenen, wird nicht empfohlen.}
    - Es liegen begrenzte Daten aus klinischen Studien vor, um die Sicherheit der sequenziellen Anwendung anderer DMARDs (einschließlich TNF-Hemmern und anderen Biologika) nach der Anwendung von Rituximab vollständig zu beurteilen. Die verfügbaren Daten zeigen, dass der Anteil klinisch relevanter Infektionen unverändert ist, wenn diese Therapien bei Patienten angewendet werden, die zuvor mit Rituximab behandelt worden sind. Wenn im Anschluss an eine Behandlung mit Rituximab Biologika und/oder DMARDs angewendet werden, sind die Patienten jedoch engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen.
  - Malignome
    - Immunmodulatorische Arzneimittel können das Risiko von Malignomen erhöhen.
    - Aufgrund der begrenzten Erfahrung mit Rituximab bei der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis scheinen die gegenwärtigen Daten nicht auf ein erhöhtes Risiko von Malignomen hinzudeuten. Jedoch kann derzeit ein mögliches Risiko zur Entwicklung von soliden Tumoren nicht ausgeschlossen werden.
- Natrium
  - Dieses Arzneimittel enthält 2,3 mmol (oder 52,6 mg) Natrium je 10 ml Durchstechflasche. Dieses Arzneimittel enthält 11,5 mmol (oder 263,2 mg) Natrium je 50 ml Durchstechflasche. Bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, ist dies zu berücksichtigen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen Rituximab und anderen Arzneimitteln vor.
- Bei Patienten mit CLL scheint die gleichzeitige Gabe von Rituximab keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Fludarabin und Cyclophosphamid zu zeigen. Ebenso zeigten Fludarabin und Cyclophosphamid keine sichtbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Rituximab.
- Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.
- Bei Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) oder Anti-Drug-Antikörpern (anti-drug-antibody - ADA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.
- 283 Patienten mit rheumatoider Arthritis erhielten nach der Behandlung mit Rituximab eine nachfolgende Therapie mit einem biologischen DMARD. Bei diesen Patienten betrug die Rate klinisch relevanter Infektionen während der Behandlung mit Rituximab 6,01 pro 100 Patientenjahre, gegenüber 4,97 pro 100 Patientenjahre nach der Behandlung mit dem biologischen DMARD.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Rituximab kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Verabreichung von Rituximab kann Schwindel auftreten.
Überdosierung
- Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als der zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von Rituximab vor. Die höchste bisher am Menschen getestete Dosis von Rituximab beträgt 5.000 mg (2.250 mg/m²) und wurde in einer Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.
- Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.
- Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit Rituximab berichtet. In 3 Fällen wurde über kein unerwünschtes Ereignis berichtet. 2 unerwünschte Ereignisse wurden berichtet. Dies waren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1,8 g Rituximab sowie ein tödliches Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Verhütung bei Männern und Frauen
- Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und weitere 12 Monate nach der Behandlung mit Rixathon^{ArgA8-/sup> wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.}
Schwangerschaft
- Immunglobuline der Klasse G können die Plazentaschranke passieren.
- Die B-Zell-Werte bei neugeborenen Menschen nach der Anwendung von Rituximab bei der Mutter sind im Rahmen klinischer Studien nicht untersucht worden. Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor. Bei einigen Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Rituximab ausgesetzt waren, wurde jedoch über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Ähnliche Effekte wurden auch in tierexperimentellen Studien beobachtet. Aus diesen Gründen sollte Rixathon^{ArgA8-/sup> nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.}
Fertilität
- Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Auswirkungen von Rituximab auf die Reproduktionsorgane.

Stillzeithinweise

Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und Rituximab in der Milch säugender Affen nachgewiesen wurde, sollten Frauen während und weitere 12 Monate nach der Behandlung mit Rixathon^{ArgA8-/sup> nicht stillen.}

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Rixathon 500mg Inf.Loesung (1X50 ml)