Piqray 50mg Und 200mg Fta (56 St)

Hersteller Novartis Pharma GmbH
Wirkstoff Kombipackung
Wirkstoff Menge Info
ATC Code L01XX65
Preis 6222,63 €
Menge 56 St
Darreichung (DAR) FTA
Norm N2
Piqray 50mg Und 200mg Fta (56 St)

Medikamente Prospekt

Alpelisib200mg
(H)Carboxymethylstärke, Natriumsalz Typ AHilfsstoff
(H)Cellulose, mikrokristallinHilfsstoff
(H)Eisen (II,III) oxidHilfsstoff
(H)Eisen (III) oxidHilfsstoff
(H)HypromelloseHilfsstoff
(H)Macrogol 4000Hilfsstoff
(H)Magnesium stearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]Hilfsstoff
(H)MannitolHilfsstoff
(H)TalkumHilfsstoff
(H)Titan dioxidHilfsstoff
(H)Gesamt Natrium IonZusatzangabe<23 (23)mg
Gesamt Natrium Ion<1mmol
[Basiseinheit = 200 mg Filmtablette 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)



  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung



  • PiqrayArgA8-/sup> ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken. Sie sollten vor dem Schlucken weder zerkaut, zerdrückt noch zerteilt werden. Tabletten, die zerbrochen sind, Risse oder sonstige Beschädigungen aufweisen, dürfen nicht eingenommen werden.

Dosierung



  • Die Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
  • Für eine Therapie mit PiqrayArgA8-/sup> sollten Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenen Mammakarzinom ausgewählt werden, bei denen mithilfe eines validierten Tests in Tumor- oder Plasmaproben eine PIK3CA-Mutation nachgewiesen wurde. Wird in einer Plasmaprobe keine Mutation nachgewiesen, sollte nach Möglichkeit eine Tumorprobe untersucht werden.
  • Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Alpelisib (2 Filmtabletten zu 150 mg) einmal täglich, die kontinuierlich eingenommen wird. PiqrayArgA8-/sup> sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die maximale empfohlene Tagesdosis von PiqrayArgA8-/sup> beträgt 300 mg.
  • Eine versäumte Dosis von PiqrayArgA8-/sup> kann unmittelbar nach einer Mahlzeit und innerhalb von 9 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit nachgeholt werden. Nach mehr als 9 Stunden sollte die Dosis für diesen Tag ausgelassen werden. Am nächsten Tag sollte die Einnahme von PiqrayArgA8-/sup> zur üblichen Zeit erfolgen. Kommt es nach der Einnahme von PiqrayArgA8-/sup> zu Erbrechen, sollte der Patient an diesem Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen und am nächsten Tag zur üblichen Zeit mit dem vorgesehenen Dosierungsschema fortfahren.
  • PiqrayArgA8-/sup> sollte zusammen mit Fulvestrant verabreicht werden. Die empfohlene Dosis von Fulvestrant beträgt 500 mg intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich. Weitere Informationen sind der Fachinformation von Fulvestrant zu entnehmen.
  • Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder keine inakzeptable Toxizität auftritt. Dosisanpassungen können erforderlich sein, um die Verträglichkeit zu verbessern.
  • Dosisanpassungen
    • Die Behandlung schwerer oder intolerabler Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme, eine Dosisreduktion und/oder die Beendigung der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> erfordern. Ist aufgrund von Nebenwirkungen eine Dosisreduktion erforderlich, sind hierfür in Tabelle 1 Empfehlungen angegeben. Es werden höchsten zwei Dosisreduktionen empfohlen. Danach sollte die Therapie mit PiqrayArgA8-/sup> dauerhaft abgebrochen werden. Die Dosisreduktion richtet sich nach der schwersten vorangegangenen Toxizität.
    • Die Tabellen 2 bis 5 beinhalten Empfehlungen zur Unterbrechung und Anpassung der Dosis oder zur Beendigung der Therapie mit PiqrayArgA8-/sup> für die Behandlung spezieller Nebenwirkungen. Der Behandlungsplan für die einzelnen Patienten sollte sich auf die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt, ggf. einschließlich einer Bestätigung der Laborwerte, und auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> stützen.
    • Tabelle 1 Empfehlungen zur Dosisreduktion von PiqrayArgA8-/sup> bei Nebenwirkungen1
      • Anfangsdosis
        • Dosierung und Schema: 300 mg/Tag, kontinuierlich
        • Anzahl und Stärke der Tabletten: 2 Tabletten zu 150 mg
      • Erste Dosisreduktion
        • Dosierung und Schema: 250 mg/Tag, kontinuierlich
        • Anzahl und Stärke der Tabletten: 1 Tablette zu 200 mg und 1 Tablette zu 50 mg
      • Zweite Dosisreduktion
        • Dosierung und Schema: 200 mg/Tag, kontinuierlich
        • Anzahl und Stärke der Tabletten: 1 Tablette zu 200 mg
      • 1 Bei Pankreatitis ist nur eine Dosisreduktion zulässig.
    • Hyperglykämie
      • Tabelle 2 Dosisanpassung und Behandlung bei Hyperglykämie1
        • Dosisanpassungen sollten stets basierend auf Nüchternglukosewerten (Plasma/Blut) durchgeführt werden
          • Es sollte stets eine Beratung mit einem in der Behandlung von Hyperglykämien erfahrenen Arzt erwogen werden. Eine solche Beratung wird auch für prädiabetische Patienten oder bei einem Nüchternglukosewert (NG) > 250 mg/dl oder 13,9 mmol/l, Body-Mass-Index (BMI) >/= 30 oder ab einem Alter von >/= 75 Jahren empfohlen.
          • Bei Patienten mit Diabetes sollte stets eine Beratung bei einem Diabetologen oder einem in der Behandlung von Hyperglykämien erfahrenen Arzt stattfinden.
          • Alle Patienten sollten angewiesen werden, ihren Lebensstil zu ändern, um die Blutzuckerwerte zu senken (z. B. Ernährungseinschränkungen und körperliche Aktivitäten).
        • Nüchternglukosewerte1 > ONG - 160 mg/dl oder > ONG - 8,9 mmol/l
          • Keine Anpassung der PiqrayArgA8-/sup>-Dosis erforderlich.
          • Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder intensivieren2.
        • Nüchternglukosewerte1 > 160 - 250 mg/dl oder > 8,9 - 13,9 mmol/l
          • Keine Anpassung der PiqrayArgA8-/sup>-Dosis erforderlich.
          • Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder weiter intensivieren2.
          • Wenn der NG-Wert unter einer geeigneten Therapie mit oralen Antidiabetika2,3 innerhalb von 21 Tagen nicht auf ArgA8-/sup>-Dosis um eine Dosisstufe zu verringern. Die für die entsprechenden NG-Werte spezifischen Empfehlungen sind zu beachten.
        • Nüchternglukosewerte1 > 250 - 500 mg/dl oder > 13,9 - 27,8 mmol/l
          • Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> unterbrechen.
          • Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder intensivieren2 und zusätzliche Antidiabetika (wie z. B. Insulin3) für 1 bis 2 Tage bis zum Abklingen der Hyperglykämie in Erwägung ziehen.
          • Intravenöse Flüssigkeitsgabe und Erwägung einer geeigneten Behandlung (z. B. Ausgleich von Elektrolytstörungen, Ketoazidose oder Hyperosmolarität).
          • Wenn der NG-Wert innerhalb von 3 bis 5 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie auf ArgA8-/sup>-Therapie mit der nächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen.
          • Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 3 bis 5 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie auf
          • Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 21 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie2,3 auf ArgA8-/sup> dauerhaft abzusetzen.
        • Nüchternglukosewerte1 > 500 mg/dl oder >/= 27,8 mmol/l
          • Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> unterbrechen.
          • Geeignete antidiabetische Therapie einleiten oder intensivieren2,3 (intravenöse Flüssigkeitsgabe und Erwägung einer geeigneten Behandlung [z. B. Ausgleich von Elektrolytstörungen, Ketoazidose oder Hyperosmolarität]), Nachkontrolle innerhalb von 24 Stunden und nach klinischer Indikation.
          • Wenn der NG-Wert auf
          • Bei Bestätigung eines NG-Werts von > 500 mg/dl oder >/= 27,8 mmol/l nach 24 Stunden ist die Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> dauerhaft zu beenden.
        • 1 Die Nüchternglukose-Werte entsprechen der Hyperglykämie-Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events).
        • 2 Eine geeignete Therapie mit Antidiabetika ist einzuleiten. Die entsprechenden Fachinformationen sind in Bezug auf Dosierung und Dosisanpassungen zu beachten. Außerdem sind die lokalen Leitlinien zur Diabetestherapie zu beachten. Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie wie folgt empfohlen: Eine Behandlung mit Metformin sollte mit 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformin-Dosis auf 500 mg zweimal täglich, dann 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen und schließlich bei Bedarf weiter auf 1000 mg zweimal täglich erhöht werden.
        • 3 Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin 1 bis 2 Tage bis zum Abklingen der Hyperglykämie angewendet werden. In den meisten Fällen einer Alpelisib-bedingten Hyperglykämie ist dies jedoch möglicherweise nicht erforderlich, da Alpelisib nur eine kurze Halbwertszeit hat und zu erwarten ist, dass die Glukosewerte nach Unterbrechung der Therapie mit PiqrayArgA8-/sup> wieder auf ihre Normalwerte fallen.
      • Das Vorliegen von Diabetes oder Prädiabetes, ein BMI >/= 30 und ein Alter >/= 75 Jahren bei Studienbeginn erwiesen sich bei den mit Alpelisib behandelten Patienten als Risikofaktoren für Hyperglykämie. Diese Risikofaktoren lagen bei 74,7% der Patienten mit Hyperglykämie (alle Schweregrade zusammengenommen) und bei 86,2% der Patienten mit Hyperglykämie vom Schweregrad 3 oder 4 vor.
    • Hautausschlag
      • Bei Einleitung der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> kann eine prophylaktische Gabe oraler Antihistaminika in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich werden Antihistaminika zur Behandlung der Symptome von Hautausschlägen empfohlen.
      • Bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlags sollte eine topische Behandlung mit Kortikosteroiden eingeleitet werden, bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen sollte die Gabe oraler Kortikosteroide in Erwägung gezogen werden. Je nach Ausprägung des Hautausschlags kann wie in Tabelle 3 beschrieben eine Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie mit PiqrayArgA8-/sup> erforderlich sein.
      • Tabelle 3 Dosisanpassung und Behandlung bei Hautausschlag1
        • Alle Grade
          • Es sollte stets eine Beratung mit einem Dermatologen erwogen werden.
        • Grad 1 (< 10% der Körperoberfläche (KOF) mit aktiver Hauttoxizität)
          • Keine Anpassung der PiqrayArgA8-/sup>-Dosis erforderlich.
          • Therapie mit topischem Kortikosteroid einleiten.
          • Zusätzliche Gabe eines oralen Antihistaminikums zur Behandlung der Symptome erwägen.
        • Grad 2 (10 - 30% der KOF mit aktiver Hauttoxizität)
          • Keine Anpassung der PiqrayArgA8-/sup>-Dosis erforderlich.
          • Therapie mit topischem Kortikosteroid und einem oralen Antihistaminikum einleiten oder intensivieren.
          • Behandlung mit niedrigdosiertem oralem Kortikosteroid erwägen.
        • Grad 3 (z. B. schwerer Hautausschlag, der nicht auf die Behandlung anspricht) (> 30% der Körperoberfläche mit aktiver Hauttoxizität)
          • Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> unterbrechen, bis der Hautausschlag auf Grad
          • Therapie mit topischem/oralem Kortikosteroid und Antihistaminikum einleiten oder intensivieren.
          • Nach Besserung auf Grad ArgA8-/sup> beim ersten Auftreten des Hautausschlags bei der gleichen Dosisstufe und beim zweiten Auftreten bei der nächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen.
        • Grad 4 (z. B. schwere bullöse, blasen bildende oder exfoliative Hauterkrankungen) (beliebige % der Körperoberfläche in Verbindung mit einer ausgedehnten Superinfektion, mit Indikation intravenöser Antibiotika, lebensbedrohende Folgen)
          • PiqrayArgA8-/sup> dauerhaft absetzen.
      • 1 Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0
    • Diarrh+APY
      • Tabelle 4 Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrh+APY
        • Grad 11
          • Keine Anpassung der PiqrayArgA8-/sup>-Dosis erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch angezeigt.
        • Grad 21
          • Geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren und überwachen, wie klinisch angezeigt. Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> unterbrechen, bis die Diarrhö auf Grad ArgA8-/sup> mit der bisherigen Dosierung weiterführen.
        • Grad 3 oder 41,2
          • Geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren und überwachen, wie klinisch angezeigt. Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> unterbrechen, bis die Diarrhö auf Grad ArgA8-/sup> mit der nächst niedrigeren Dosierung weiterführen.
      • 1 Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0.
      • 2 Patienten müssen zusätzlich gemäß dem örtlichen Therapiestandard behandelt werden. Sofern klinisch erforderlich, schließt dies eine Überwachung der Elektrolyte, die Gabe von Antiemetika und Antidiarrhoika und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytergänzungen ein.
    • Andere Toxizitäten
      • Tabelle 5 Dosisanpassung und Behandlung bei anderen Toxizitäten (außer Hyperglykämie, Hautausschlag und Diarrhö)1
        • Grad 1 oder 2
          • Keine Anpassung der PiqrayArgA8-/sup>-Dosis erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, falls klinisch erforderlich2, 3.
        • Grad 3
          • Therapie mit PiqrayArgA8-/sup> bis zur Besserung auf Grad 2.
        • Grad 4
          • PiqrayArgA8-/sup> dauerhaft absetzen3.
      • 1 Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0
      • 2 Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 ist die Therapie mit PiqrayArgA8-/sup> bis zur Besserung auf Grad ArgA8-/sup> dauerhaft abzubrechen.
      • 3 Bei einer Erhöhung der absoluten Bilirubin-Werte auf Grad 2 ist die Therapie mit PiqrayArgA8-/sup> bis zur Besserung auf Grad 14 Tage ist die Therapie mit der nächst niedrigeren Dosis wieder aufzunehmen.
  • Besondere Patientengruppen
    • Ältere Patienten
      • Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Anpassung des Dosisschemas erforderlich. Für Patienten im Alter von >/= 75 Jahren und insbesondere >/= 85 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.
    • Nierenfunktionsstörung
      • Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da für diese Patientengruppe keine Erfahrungen mit der Anwendung von PiqrayArgA8-/sup> vorliegen.
    • Leberfunktionsstörung
      • Auf der Basis einer Studie zu den Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen bei Probanden mit Leberfunktionsstörung ohne Krebs ist bei leichten, mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von PiqrayArgA8-/sup> bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Indikation



  • PiqrayArgA8-/sup> wird in Kombination mit Fulvestrant angewendet zur Behandlung von postmenopausalen Frauen und Männern mit einem Hormonrezeptor (HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit PIK3CA-Mutation bei Fortschreiten der Erkrankung nach endokriner Therapie als Monotherapie.

Nebenwirkungen



  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Das Sicherheitsprofil basiert auf den Daten von 284 Patienten im mit PiqrayArgA8-/sup> plus Fulvestrant behandelten Arm der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie.
    • Die häufigsten Nebenwirkungen waren (berichtet mit einer Häufigkeit von > 20% in der kombinierten mutierten und nicht-mutierten Studienpopulation): erhöhte Plasmaglukose (79,2%), erhöhtes Kreatinin (67,6%), Diarrhö (59,5%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (53,2%), Hautausschlag (51,8%), erniedrigte Lymphozytenzahl (55,3%), Übelkeit (46,8%), erhöhte Alaninaminotransferase (44,0%), Anämie (44,0%), Ermüdung (43,3%), erhöhte Lipase (42,6%), verminderter Appetit (35,9%), Stomatitis (30,3%), Erbrechen (28,5%), erniedrigtes Gewicht (27,8%), Hypokalzämie (27,8%), erniedrigte Plasmaglukose (26,8%). verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) (22,2%) und Alopezie (20,4%).
    • Die häufigsten (mit einer Häufigkeit von >/= 2% berichteten) Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren: erhöhte Plasmaglukose (39,1%), Hautausschlag (19,4%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (12,0%), erniedrigte Lymphozytenzahl (9,2%), Diarrhö (7,0%), erhöhte Lipase (7,0%), Hypokaliämie (6,3%), Ermüdung (5,6%), Gewicht erniedrigt (5,3%), Anämie (4,9%), Hypertonie (4,6%), erhöhte Alaninaminotransferase (4,2%), Übelkeit (2,8%), erhöhtes Kreatinin (2,8%), Stomatitis (2,5%), Hypokalzämie (2,1%) und Schleimhautentzündung (2,1%).
    • Die häufigsten, zu einem Therapieabbruch führenden, Nebenwirkungen waren Hyperglykämie (6,3%), Hautausschlag (4,2%), Diarrhö (2,8%) und Ermüdung (2,5%).
  • Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
    • Die Nebenwirkungen in der klinischen Phase-III-Studie und aus Post-Marketing-Erfahrungen (Tabelle 7) sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
    • Tabelle 7 In der klinischen Phase-III-Studie und aus Post-Marketing-Erfahrungen beobachtete Nebenwirkungen
      • Alle Grade (%)
        • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
          • Sehr häufig
            • Harnwegsinfektion1: 29 (10,2)
        • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
          • Sehr häufig
            • Anämie: 125 (44,0)
              Erniedrigte Lymphozytenzahl: 157 (55,3)
              Verminderte Thrombozytenzahl: 43 (15,1)
        • Erkrankungen des Immunsystems
          • Häufig
            • Überempfindlichkeit2: 11 (3,9)
        • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
          • Sehr häufig
            • Erhöhte Plasmaglukose: 225 (79,2)
            • Erniedrigte Plasmaglukose: 76 (26,8)
            • Verminderter Appetit: 102 (35,9)
            • Hypokaliämie: 42 (14,8)
            • Hypokalzämie: 79 (27,8)
            • Hypomagnesiämie: 34 (12,0)
          • Häufig
            • Dehydratation: 10 (3,5)
          • Gelegentlich
            • Ketoazidose3: 2 (0,7)
        • Psychiatrische Erkrankungen
          • Häufig
            • Schlaflosigkeit: 22 (7,7)
        • Erkrankungen des Nervensystems
          • Sehr häufig
            • Kopfschmerzen: 55 (19,4)
            • Dysgeusie4: 44 (15,5)
        • Augenerkrankungen
          • Häufig
            • Verschwommenes Sehen: 15 (5,3)
            • Trockenes Auge: 10 (3,5)
        • Gefäßerkrankungen
          • Häufig
            • Hypertonie: 27 (9,5)
            • Lymphödem: 16 (5,6)
        • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
          • Häufig
            • Pneumonitis5: 5 (1,8)
        • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
          • Sehr häufig
            • Diarrhö: 169 (59,5)
            • Übelkeit: 133 (46,8)
            • Stomatitis6: 86 (30,3)
            • Erbrechen: 81 (28,5)
            • Bauchschmerzen: 50 (17,6)
            • Dyspepsie, 33 (11,6)
          • Häufig
            • Zahnschmerz: 13 (4,6)
            • Gingivitis: 11 (3,9)
            • Zahnfleischschmerz: 9 (3,2)
            • Cheilitis: 8 (2,8)
          • Gelegentlich
            • Pankreatitis: 1 (0,4)
        • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
          • Sehr häufig
            • Hautausschlag7: 147 (51,8)
            • Alopezie: 58 (20,4)
            • Pruritus: 53 (18,7)
            • Trockene Haut8: 53 (18,7)
          • Häufig
            • Erythem9: 18 (6,3)
            • Dermatitis10: 10 (3,5)
            • Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom: 5 (1,8)
            • Erythema multiforme: 3 (1,1)
          • Gelegentlich
            • Stevens-Johnson-Syndrom: 1 (0,4)
          • Nicht bekannt
            • Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)AIwA8-/sup>
        • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
          • Häufig
            • Muskelkrämpfe: 22 (7,7)
            • Myalgie: 19 (6,7)
            • Osteonekrose des Kiefers: 16 (5,6)
        • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
          • Häufig
            • Akute Nierenschädigung: 16 (5,6)
        • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
          • Sehr häufig
            • Ermüdung11: 123 (43,3)
            • Schleimhautentzündung: 56 (19,7)
            • Peripheres +ANY-dem: 47 (16,5)
            • Fieber: 45 (15,8)
            • Trockene Schleimhaut12: 36 (12,7)
          • Häufig
            • A1g-dem13: 18 (6,3)
        • Untersuchungen
          • Sehr häufig
            • Gewichtsverlust: 79 (27,8)
            • Erhöhtes Kreatinin im Blut: 192 (67,6)
            • Erhöhte Gamma-Glutamyltransferase: 151 (53,2)
            • Erhöhte Alaninaminotransferase: 125 (44,0)
            • Erhöhte Lipase: 121 (42,6)
            • Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): 63 (22,2)
            • Erniedrigtes Albumin: 41 (14,4)
          • Häufig
            • Erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin: 8 (2,8)
      • Grad 3 oder 4 (%)
        • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
          • Sehr häufig
            • Harnwegsinfektion1: 2 (0,7)+ACo
        • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
          • Sehr häufig
            • Anämie: 14 (4,9)+ACo
            • Erniedrigte Lymphozytenzahl: 26 (9,2)
            • Verminderte Thrombozytenzahl: 4 (1,4)+ACo
        • Erkrankungen des Immunsystems
          • Häufig
            • Überempfindlichkeit2: 2 (0,7)+ACo
        • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
          • Sehr häufig
            • Erhöhte Plasmaglukose: 111 (39,1)
            • Erniedrigte Plasmaglukose: 1 (0,4)
            • Verminderter Appetit: 2 (0,7)+ACo
            • Hypokaliämie: 18 (6,3)
            • Hypokalzämie: 6 (2,1)
            • Hypomagnesiämie: 1 (0,4)
          • Häufig
            • Dehydratation: 1 (0,4)+ACo
          • Gelegentlich
            • Ketoazidose3: 2 (0,7)
        • Erkrankungen des Nervensystems
          • Sehr häufig
            • Kopfschmerzen: 2 (0,7)+ACo
            • Dysgeusie4: 1 (0,4)+ACo
        • Augenerkrankungen
          • Häufig
            • Verschwommenes Sehen: 1 (0,4)+ACo
        • Gefäßerkrankungen
          • Häufig
            • Hypertonie: 13 (4,6)
        • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
          • Häufig
            • Pneumonitis5: 1 (0,4)+ACo
        • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
          • Sehr häufig
            • Diarrhö: 20 (7,0)+ACo
            • Übelkeit: 8 (2,8)+ACo
            • Stomatitis6: 7 (2,5)+ACo
            • Erbrechen: 2 (0,7)+ACo
            • Bauchschmerzen: 4 (1,4)+ACo
          • Häufig
            • Zahnschmerz: 1 (0,4)+ACo
            • Gingivitis: 1 (0,4)+ACo
          • Gelegentlich
            • Pankreatitis: 1 (0,4)
        • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
          • Sehr häufig
            • Hautausschlag7: 55 (19,4)+ACo
            • Pruritus: 2 (0,7)+ACo
            • Trockene Haut8: 1 (0,4)+ACo
          • Häufig
            • Erythem9: 2 (0,7)+ACo
            • Dermatitis10: 2 (0,7)+ACo
            • Erythema multiforme: 2 (0,7)+ACo
          • Gelegentlich
            • Stevens-Johnson-Syndrom: 1 (0,4)+ACo
          • Nicht bekannt
            • Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)AIwA8-/sup>
        • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
          • Häufig
            • Myalgie: 1 (0,4)+ACo
            • Osteonekrose des Kiefers: 5 (1,8)+ACo
        • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
          • Häufig
            • Akute Nierenschädigung: 5 (1,8)
        • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
          • Sehr häufig
            • Ermüdung11: 16 (5,6)+ACo
            • Schleimhautentzündung: 6 (2,1)+ACo
            • Fieber: 2 (0,7)
            • Trockene Schleimhaut12: 1 (0,4)
        • Untersuchungen
          • Sehr häufig
            • Gewichtsverlust: 15 (5,3)+ACo
            • Erhöhtes Kreatinin im Blut: 8 (2,8)+ACo
            • Erhöhte Gamma-Glutamyltransferase: 34 (12,0)
            • Erhöhte Alaninaminotransferase: 12 (4,2)+ACo
            • Erhöhte Lipase: 20 (7,0)
            • Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): 2 (0,7)
            • Erniedrigtes Albumin: 1 (0,4)
          • Häufig
            • Erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin: 0
      • AKg- Es wurden keine Grad 4-Nebenwirkungen beobachtet
      • AIwA8-/sup> Nebenwirkungen aus Post-Marketing-Erfahrungen. Diese stammen aus spontanen Berichten, für die es nicht immer möglich ist, eine Häufigkeit oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber dem Arzneimittel zuverlässig festzustellen.
      • 1 Harnwegsinfektion: umfasst auch einen Einzelfall von Urosepsis
      • 2 Überempfindlichkeit: umfasst auch allergische Dermatitis
      • 3 Ketoazidose: umfasst auch diabetische Ketoazidose
      • 4 Dysgeusie: umfasst auch Ageusie, Hypogeusie
      • 5 Pneumonitis: umfasst auch interstitielle Lungenerkrankung
      • 6 Stomatitis: umfasst auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration
      • 7 Hautausschlag: umfasst auch makulopapulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz
      • 8 Trockene Haut: umfasst auch Hautfissuren, Xerose, Xeroderma
      • 9 Erythem: umfasst auch generalisiertes Erythem
      • 10 Dermatitis: umfasst auch akneiforme Dermatitis
      • 11 Ermüdung: umfasst auch Asthenie
      • 12 Trockene Schleimhaut: umfasst auch Mundtrockenheit, vulvovaginale Trockenheit
      • 13 +ANY-dem: umfasst auch Schwellung des Gesichts, Gesichtsödem, Augenlidödem
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Hyperglykämie
      • Über Hyperglykämie (NPG > 160 mg/dl) wurde bei 190 (66,9%) Patienten berichtet, über Hyperglykämie Grad 2 (NPG 160 - 250 mg/dl), 3 (NPG > 250 - 500 mg/dl) und 4 (NPG > 500 mg/dl) Ereignisse wurden bei 16,2%, 33,8% bzw. 4,6% der Patienten berichtet.
      • Aufgrund ihrer NPG- und HbA1c-Ausgangswerte wurden 56% der Patienten als prädiabetisch (NPG > 100 - 126 mg/dl [5,6 bis 6,9 mmol/l] und/oder HbA1c 5,7 - 6,4%) und 4,2% der Patienten als diabetisch (NPG >/= 126 mg/dl +AFsAJg-gt,/= 7,0 mmol/l] und/oder HbA1c >/= 6,5%) eingestuft. Bei 74,8% der zu Studienbeginn prädiabetischen Patienten kam es bei der Behandlung mit Alpelisib zu Hyperglykämie (alle Grade). Bei allen Patienten mit Hyperglykämie Grad 2 oder höher (NPG >/= 160 mg/dl) betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten 15 Tage (Bandbreite: 5 Tage bis 900 Tage). Die mediane Dauer einer Hyperglykämie Grad 2 betrug 10 Tage (95%-KI: 8 bis 13 Tage). Für Patienten mit einer Hyperglykämie Grad 2 oder höher betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung (mindestens ein Grad besser als das erste Ereignis) 8 Tage (95%-KI: 8 bis 10 Tage). Bei allen Patienten, die nach dem Absetzen von PiqrayArgA8-/sup> mit der Anwendung von Fulvestrant fortfuhren, kehrten die NPG-Werte zum Ausgangswert zurück (normal).
      • Hyperglykämien wurden mit Antidiabetika behandelt, siehe Kategorie +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot,.
    • Hautausschlag
      • Über Hautausschläge (einschließlich makulopapulösem, makulösem, generalisiertem, papulösem Ausschlag, Juckreiz, Dermatitis und akneiforme Dermatitis) wurde bei 153 (53,9%) Patienten berichtet. Der Ausschlag war überwiegend leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder 2) ausgeprägt, sprach auf eine Therapie an und wurde in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet. Über Ausschläge von Grad 2 oder 3 wurde bei 13,7% bzw. 20,1% der Patienten berichtet bei einer medianen Zeit von 12 Tagen bis zum ersten Auftreten eines Ausschlags (Bandbreite: 2 Tage bis 220 Tage).
      • Bei Patienten, die prophylaktisch eine entsprechende Behandlung einschließlich Antihistaminika erhielten, wurde seltener über Hautausschlag berichtet als in der Gesamtpopulation, 26,1% vs. 53,9% für Ausschlag jeden Grades, Ausschlag Grad 3 (11,4% vs. 20,1%) und Ausschlag, der zu dauerhaftem Absetzen von PiqrayArgA8-/sup> führte (3,4% vs. 4,2%). Demnach können bei Einleitung der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> prophylaktisch Antihistaminika gegeben werden.
    • Gastrointestinale Toxizität (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen)
      • Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen wurden von 59,5%, 46,8% und 28,5% der Patienten berichtet (siehe Tabelle 7).
      • Über Diarrhö vom Grad 2 oder 3 wurde bei 19,7% bzw. 7,0% der Patienten berichtet, die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad >/= 2 betrug 50 Tage (Bandbreite: 1 Tag bis 954 Tage).
      • Während der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> wurde über schwere Diarrhö mit klinischen Folgeerscheinungen wie Dehydratation und akuter Nierenschädigung berichtet, die nach geeigneter Intervention (siehe Tabelle 4 in Kategorie +ACY-quot,Dosierung+ACY-quot,) wieder abklangen. Antiemetika (z. B. Ondansetron) und Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) wurden von 28/153 (17,6%) bzw. 109/169 (64,5%) der Patienten zur Beherrschung der Symptome angewendet.
    • Osteonekrose des Kiefers (ONJ)
      • ONJ wurde bei 5,6% (16/284) der Patienten in der Gruppe unter PiqrayArgA8-/sup> plus Fulvestrant berichtet. Fünfzehn Patienten, bei denen eine Osteonekrose des Kiefers auftrat, hatten gleichzeitig Bisphosphonate (z. B. Zoledronsäure) erhalten. Daher kann bei Patienten, die PiqrayArgA8-/sup> und Bisphosphonate erhalten, ein erhöhtes Risiko für eine Osteonekrose des Kiefers nicht ausgeschlossen werden.
    • Ältere Patienten
      • Bei mit Alpelisib plus Fulvestrant behandelten Patienten im Alter von >/= 65 Jahren war die Inzidenz einer Hyperglykämie vom Grad 3 - 4 (45,3%) höher als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (33,5%), während bei Patienten < 75 Jahren Grad 3 - 4 Hyperglykämien in 36% auftraten, im Vergleich zu 55,9% bei Patienten >/= 75 Jahren.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen



  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Fulvestrant
      • Wegen begrenzter Datenlage für Patienten, die vorher mit Fulvestrant behandelt wurden (n = 39, Studie CBYL719X2101), wird die Wirksamkeit in dieser Population als nicht belegt angesehen.
    • Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktionen)
      • In klinischen Studien wurden bei mit PiqrayArgA8-/sup> behandelten Patienten schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock) berichtet, die sich unter anderem in Symptomen wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Hautausschlag, Fieber oder Tachykardie zeigten. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist PiqrayArgA8-/sup> dauerhaft abzusetzen und die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden. Es ist unverzüglich eine geeignete Behandlung einzuleiten.
    • Schwere Hautreaktionen
      • Unter der Behandlung mit Alpelisib wurden schwere Hautreaktionen beobachtet. In der Phase-III-Studie wurde über Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema multiforme (EM) bei 1 (0,4%) bzw. bei 3 (1,1%) Patienten berichtet. Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden im Post-Marketing-Setting berichtet.
      • Die Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden.
      • Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen (z. B. Anzeichen von Fieber, grippeähnliche Beschwerden, Schleimhautläsionen oder fortschreitender Hautausschlag) aufgeklärt werden. Bei Anzeichen oder Symptomen schwerer Hautreaktionen sollte die Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> unterbrochen werden, bis die Ätiologie der Hautreaktion geklärt ist. Es wird eine Beratung mit einem Dermatologen empfohlen.
      • Bei bestätigter schwerer Hautreaktion ist PiqrayArgA8-/sup> dauerhaft abzusetzen. Die Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> darf bei Patienten mit früheren schweren Hautreaktionen nicht wieder aufgenommen werden. Wenn eine schwere Hautreaktion nicht bestätigt wird, kann eine Unterbrechung, Dosisverringerung oder ein Absetzen der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup>, wie in Tabelle 3 in Kategorie +ACY-quot,Dosierung+ACY-quot, beschrieben, erforderlich sein.
    • Hyperglykämie
      • Bei mit PiqrayArgA8-/sup> behandelten Patienten wurde über schwere Hyperglykämien einschließlich Ketoazidosen berichtet.
      • In der klinischen Phase-III-Studie trat Hyperglykämie bei Patienten häufiger auf, die zum Zeitpunkt des Screenings diabetisch (0 von 12 Patienten [0+ACUAXQ- mit Grad 1 - 2 und 10 von 12 Patienten [83,3+ACUAXQ- mit Grad 3 - 4) oder prädiabetisch waren (42 von 159 Patienten [26,4+ACUAXQ- mit Grad 1 - 2 und 77 von 159 Patienten [48,4+ACUAXQ- mit Grad 3 - 4) oder einen Body-Mass-Index (BMI) >/= 30 (13 von 74 Patienten [17,6+ACUAXQ- mit Grad 1 - 2 und 38 von 74 Patienten [51,4+ACUAXQ- mit Grad 3 - 4) oder ein Alter von >/= 75 Jahren (6 von 34 Patienten [17,6+ACUAXQ- mit Grad 1 - 2, und 19 von 34 Patienten [55,9+ACUAXQ- mit Grad 3 - 4) zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses hatten.
      • Da eine Hyperglykämie nach Beginn der Behandlung rasch einsetzen kann, wird empfohlen, in den ersten 4 Wochen und vor allem in den ersten 2 Wochen der Behandlung, wie klinisch angezeigt, eine häufige Selbstkontrolle durchzuführen. Ein spezifischer Zeitplan für die Nüchternglukosekontrolle wird in Tabelle 6 empfohlen.
      • Tabelle 6 Zeitplan für die Kontrolle der Nüchternglukose
        • Empfohlener Zeitplan für die Kontrolle der Nüchternglukose und HbA1c-Werte bei allen mit PiqrayArgA8-/sup> behandelten Patienten
          • Beim Screening, vor Beginn der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup>
            • Test auf Nüchternplasmaglukose (NPG), HbA1c sowie Optimierung des Blutzuckerspiegels des Patienten (siehe Tabelle 2 in Kategorie +ACY-quot,Dosierung+ACY-quot,).
          • Nach Beginn der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup>
            • Überwachung der NPG in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 nach Behandlungsbeginn und danach monatlich.
            • Regelmäßige Kontrolle/Selbstkontrolle der Nüchternglukose, in den ersten 4 Wochen und vor allem in den ersten 2 Behandlungswochen häufiger gemäß den Anweisungen des Arztes+ACo-.
            • Der HbA1c-Wert sollte 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach alle 3 Monate kontrolliert werden.
          • Bei Hyperglykämie nach Beginn der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup>
            • Regelmäßige Kontrolle der Nüchternglukose gemäß örtlichem Therapiestandard und mindestens bis Nüchternglukose auf Normalwerte zurückgegangen ist.
            • Während der Behandlung mit Antidiabetika ist die Kontrolle der Nüchternglukose mindestens einmal wöchentlich für 8 Wochen und danach einmal alle 2 Wochen fortzusetzen zusätzlich zur Kontrolle der Nüchternglukose gemäß den Anweisungen eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie.
        • Empfohlener Zeitplan für die Kontrolle der Nüchternglukose und HbA1c-Werte bei diabetischen oder prädiabetischen Patienten, bei Patienten mit BMI >/= 30 oder >/= 75 Jahre, die mit PiqrayArgA8-/sup> behandelt werden
          • Beim Screening, vor Beginn der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup>
            • Test auf Nüchternplasmaglukose (NPG), HbA1c sowie Optimierung des Blutzuckerspiegels des Patienten (siehe Tabelle 2 in Kategorie +ACY-quot,Dosierung+ACY-quot,).
          • Nach Beginn der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup>
            • Überwachung der NPG in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 nach Behandlungsbeginn und danach monatlich.
            • Tägliche Kontrolle/Selbstkontrolle der Nüchternglukose während der ersten 2 Wochen der Behandlung. Danach entsprechend den Anweisungen eines Arztes Kontrolle der Nüchternglukose so häufig wie notwendig, um Hyperglykämien zu behandeln+ACo-.
            • Der HbA1c-Wert sollte 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach alle 3 Monate kontrolliert werden.
          • Bei Hyperglykämie nach Beginn der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup>
            • Regelmäßige Kontrolle der Nüchternglukose gemäß örtlichem Therapiestandard und mindestens bis Nüchternglukose auf Normalwerte zurückgegangen ist.
            • Während der Behandlung mit Antidiabetika ist die Kontrolle der Nüchternglukose mindestens einmal wöchentlich für 8 Wochen und danach einmal alle 2 Wochen fortzusetzen zusätzlich zur Kontrolle der Nüchternglukose gemäß den Anweisungen eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie.
        • AKg- Das gesamte Glukose-Monitoring sollte nach Ermessen des Arztes wie klinisch indiziert durchgeführt werden.
      • In der klinischen Phase-III-Studie nahm die Anwendung von Antidiabetika bei Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte während der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> zu.
      • Alle Patienten sollten angewiesen werden, ihren Lebensstil zu ändern, um die Blutzuckerwerte zu senken (z. B. Ernährungseinschränkungen).
      • Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome von Hyperglykämie (z. B. übermäßiger Durst, häufigeres Wasserlassen oder größere Harnmenge als üblich, gesteigerter Appetit mit Gewichtsverlust) aufzuklären.
      • Von den 190 Patienten mit Hyperglykämie wurden 87,4% (166/190) mit Antidiabetika behandelt, und 75,8% (144/190) wendeten Metformin in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika an (z. B. Insulin, Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren, SGLT2-Inhibitoren oder Sulfonylharnstoffe).
      • 154 Patienten erhielten eine orale antidiabetische Medikation. 17 (11,0%) von diesen 154 Patienten brachen die Einnahme der Studienmedikation aufgrund von Hyperglykämie ab. Eine begleitende Insulin-Medikation erhielten 54 Patienten, von diesen brachen 13 (24,1%) die Einnahme der Studienmedikation aufgrund von Hyperglykämie ab.
      • Von 162 Patienten mit Hyperglykämie vom Schweregrad >/= 2 zeigten 155 eine Verbesserung um mindestens 1 Grad, wobei die mediane Zeit vom ersten Ereignis bis zur Verbesserung 8 Tage betrug (95%-KI: 8 bis 10 Tage).
      • Von den Patienten mit erhöhten NPG-Werten, die nach Absetzen von PiqrayArgA8-/sup> die Therapie mit Fulvestrant fortsetzten (n = 58), kehrten bei 98,3% (n = 57) die NPG-Werte auf die Ausgangswerte zurück.
      • Die Sicherheit von PiqrayArgA8-/sup> bei Patienten mit Typ-1- und nicht eingestelltem Typ-2-Diabetes ist nicht erwiesen, da diese Patienten von der klinischen Phase-III-Studie ausgeschlossen waren. Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Anamnese waren eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus erfordern möglicherweise eine intensivierte Diabetestherapie und sollten engmaschig überwacht werden.
      • Je nach Ausprägung der Hyperglykämie kann wie in Tabelle 2 in Kategorie +ACY-quot,Dosierung+ACY-quot, beschrieben eine Unterbrechung, Dosisverringerung oder eine Beendigung der PiqrayArgA8-/sup>-Gabe erforderlich sein.
    • Pneumonitis
      • In klinischen Studien wurde bei mit PiqrayArgA8-/sup> behandelten Patienten über Pneumonitis, einschließlich schwerer Fälle von Pneumonitis/akuter interstitieller Lungenerkrankung, berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, alle neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Bei Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Atemwegssymptomen oder mit Verdacht auf Pneumonitis muss die Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> unverzüglich abgebrochen und der Patient auf eine Pneumonitis untersucht werden. Bei Patienten mit unspezifischen respiratorischen Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitiellen Infiltraten auf Röntgenaufnahmen und bei denen Infektionen, neoplastische Neubildungen sowie andere Ursachen mithilfe geeigneter Untersuchungen ausgeschlossen wurden, sollte die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis in Betracht gezogen werden. Bei allen Patienten mit bestätigter Pneumonitis ist PiqrayArgA8-/sup> dauerhaft abzusetzen.
    • Diarrh+APY
      • Schwere Diarrhö und deren klinische Folgen, wie Dehydratation und akute Nierenschädigung, wurden während der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> beobachtet und klangen nach entsprechenden Maßnahmen wieder ab. Bei 59,5% aller Patienten (n = 169) trat unter der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> Diarrhö auf. Diarrhö vom Schweregrad 3 trat bei 7% (n = 20) der Patienten auf, Fälle vom Schweregrad 4 wurden nicht berichtet. Bei den Patienten mit Diarrhö vom Schweregrad 2 oder 3 (n = 76) betrug die mediane Dauer bis zum Auftreten 50 Tage (Bereich: 1 bis 954 Tage).
      • Eine Reduktion der PiqrayArgA8-/sup>-Dosis war bei 5,6% der Patienten erforderlich, bei 2,8% wurde die PiqrayArgA8-/sup>-Behandlung wegen der Diarrhö abgesetzt. Von den 169 Patienten mit Diarrhö waren bei 64,5% (109/169) Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) zur Symptombeherrschung erforderlich.
      • Je nach Schweregrad der Diarrhö kann es erforderlich werden, die PiqrayArgA8-/sup>-Gabe zu unterbrechen, die Dosis zu senken oder das Arzneimittel dauerhaft abzusetzen wie in Tabelle 4 in Kategorie +ACY-quot,Dosierung+ACY-quot, beschrieben.
      • Den Patienten ist anzuraten, Antidiarrhoika anzuwenden, die orale Flüssigkeitszufuhr zu erhöhen und ihren Arzt zu informieren, wenn während der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> Diarrhö auftritt.
    • Osteonekrose des Kiefers
      • Vorsicht ist geboten, wenn PiqrayArgA8-/sup> und Bisphosphonate oder Denosumab entweder gleichzeitig oder sequenziell verwendet werden. Die Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> sollte nicht bei Patienten mit anhaltender Osteonekrose des Kiefers aus einer früheren oder gleichzeitigen Behandlung mit Bisphosphonaten/Denosumab eingeleitet werden. Patienten sollte geraten werden, während der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> unverzüglich neue oder sich verschlechternde orale Symptome (wie Zahnbeweglichkeit, Schmerzen oder Schwellungen, fehlende Heilung von Mundgeschwüren oder Absonderungen) zu melden.
      • Bei Patienten, die eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, sollte die medizinische Standardbehandlung eingeleitet werden.
    • Symptomatische viszerale Erkrankung
      • Die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Arzneimittels bei Patienten mit symptomatischer viszeraler Erkrankung sind nicht untersucht worden.
    • Natrium
      • Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu ,natriumfrei+ACY-quot,.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Arzneimittel, welche die Alpelisib-Plasmakonzentrationen erhöhen können
      • BCRP-Hemmer
        • Alpelisib ist ein Substrat für BCRP in vitro. BCRP ist am hepatobiliären Export und der intestinalen Ausscheidung von Alpelisib beteiligt, weshalb die Hemmung von BCRP in Leber und Darm bei der Elimination zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Alpelisib führen kann. Daher ist bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von BCRP (z. B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) Vorsicht geboten und eine Überwachung auf Toxizitäten wird empfohlen.
    • Arzneimittel, welche die Alpelisib-Plasmakonzentrationen verringern können
      • Säurereduzierende Wirkstoffe
        • Die gleichzeitige Gabe des H2-Rezeptorantagonisten Ranitidin und einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib führte zu einer leicht verringerten Bioverfügbarkeit von Alpelisib und einer verminderten Gesamtexposition von Alpelisib. Nach einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit und Gabe von Ranitidin war die AUCinf durchschnittlich um 21% und die Cmax um 36% vermindert. Ohne Nahrungsaufnahme war die Wirkung der Gabe von Ranitidin mit einer Verringerung der AUCinf um 30% und der Cmax um 51% im Vergleich zum Nüchternzustand ohne zusätzliche Gabe von Ranitidin stärker ausgeprägt. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss der gleichzeitigen Gabe von säurereduzierenden Arzneimitteln einschließlich Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida auf die Pharmakokinetik von Alpelisib. Sofern Alpelisib unmittelbar nach der Nahrung eingenommen wird, kann es daher mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden.
    • Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Alpelisib verändert werden können
      • Auf der Basis der Ergebnisse der metabolischen Induktions- und Inhibitionsstudien in vitro kann Alpelisib die metabolische Clearance gleichzeitig gegebener Arzneimittel induzieren, die von CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A abgebaut werden, und die metabolische Clearance gleichzeitig gegebener Arzneimittel hemmen, die von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 abgebaut werden (zeitabhängige Hemmung), sofern in vivo ausreichend hohe Konzentrationen erreicht werden.
      • CYP3A4-Substrate
        • Bei gleichzeitiger Gabe von PiqrayArgA8-/sup> zusammen mit CYP3A4-Substraten (z. B. Everolimus, Midazolam) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
        • In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitiger Gabe von Alpelisib und Everolimus, einem sensitiven CYP3A4-Substrat, wurde gezeigt, dass zwischen Alpelisib und CYP3A4-Substraten keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Zunahme der AUC um 11,2%) auftreten. Bei Alpelisib-Dosen zwischen 250 und 300 mg wurde keine Veränderung der Exposition von Everolimus festgestellt.
        • Vorsicht ist geboten, wenn PiqrayArgA8-/sup> zusammen mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, die ebenfalls ein zusätzliches Potenzial zur zeitabhängigen Inhibition und Induktion von CYP3A4 haben, das ihren eigenen Stoffwechsel beeinflusst (z. B. Rifampicin, Ribociclib, Encorafenib).
      • CYP2C9-Substrate mit enger therapeutischer Breite
        • Da keine klinischen Daten zu CYP2C9 vorliegen, ist Vorsicht geboten. Untersuchungen in vitro deuten darauf hin, dass die pharmakologische Aktivität von CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Warfarin durch die CYP2C9-induzierende Wirkung von Alpelisib vermindert sein könnte.
      • CYP2B6-sensitive Substrate mit enger therapeutischer Breite
        • Bei der gleichzeitigen Gabe von CYP2B6-sensitiven Substraten (z. B. Bupropion) oder CYP2B6-Substraten mit enger therapeutischer Breite und PiqrayArgA8-/sup> ist Vorsicht geboten, da Alpelisib die klinische Aktivität dieser Arzneimittel vermindern kann.
      • Substanzen, die Substrate von Transportern sind
        • In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Alpelisib (und/oder sein Metabolit BZG791) das Potenzial hat, die Aktivitäten von OAT3-Transportern und Darm-BCRP und P-gp zu hemmen. PiqrayArgA8-/sup> sollte mit Vorsicht in Kombination mit sensitiven Substraten dieser Transporter verwendet werden, die einen engen therapeutischen Index aufweisen, da PiqrayArgA8-/sup> die systemische Exposition dieser Substrate erhöhen kann.
    • Hormonelle Kontrazeptiva
      • Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Alpelisib und hormonellen Kontrazeptiva durchgeführt.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • PiqrayArgA8-/sup> hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls es bei ihnen im Verlauf der Behandlung zu Ermüdungserscheinungen oder verschwommenem Sehen kommt
  • Überdosierung
    • Symptome
      • Die mit einer Überdosierung verbundenen Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von PiqrayArgA8-/sup> und umfassten Hyperglykämie, Übelkeit, Asthenie und Hautausschlag.
    • Maßnahmen
      • In allen Fällen einer Überdosierung sollten nach Bedarf allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Es ist kein Antidot für PiqrayArgA8-/sup> bekannt.

Kontraindikation (relativ)



keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise



  • PiqrayArgA8-/sup> ist für Männer und postmenopausale Frauen indiziert. Es darf nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind oder sein könnten bzw. stillen.
  • Frauen mit gebärfähigem Potenzial/Kontrazeption bei Männern und Frauen
    • Frauen mit gebärfähigem Potenzial sind darauf hinzuweisen, dass tierexperimentelle Studien und der Wirkmechanismus auf eine mögliche schädliche Wirkung von Alpelisib auf den sich entwickelnden Fetus hinweisen. Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass die orale Gabe von Alpelisib während der Organogenese embryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkungen hat.
    • Falls Frauen mit gebärfähigem Potenzial PiqrayArgA8-/sup> einnehmen, müssen sie während der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> und bis mindestens 1 Woche nach dem Ende der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (z. B. doppelte Barrieremethode).
    • Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind bzw. schwanger sein oder werden könnten, müssen während der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> und bis mindestens 1 Woche nach dem Ende der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden.
  • Schwangerschaft
    • PiqrayArgA8-/sup> ist nicht indiziert und darf nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind oder sein könnten.
    • Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Alpelisib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Anwendung von PiqrayArgA8-/sup> während der Schwangerschaft und bei Frauen mit gebärfähigem Potenzial, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
    • Bei Frauen mit gebährfähigem Potenzial sollte vor Beginn der Behandlung mit PiqrayArgA8-/sup> ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
  • Fertilität
    • Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Alpelisib auf die Fertilität vor. Aufgrund von tierexperimentellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe ist davon auszugehen, dass Alpelisib die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern und Frauen beeinträchtigen kann.

Stillzeithinweise



  • PiqrayArgA8-/sup> ist für Männer und postmenopausale Frauen indiziert. Es darf nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind oder sein könnten bzw. stillen.
  • Es ist nicht bekannt, ob Alpelisib bei Mensch oder Tier in die Muttermilch übergeht.
  • Aufgrund möglicher schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Kind wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis von PiqrayArgA8-/sup> nicht stillen.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Einnahme nach dem Essen.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

 

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