Hersteller	HEXAL AG
Wirkstoff	Wirkstoffkombination
Wirkstoff Menge	Info
ATC Code	J05AR06
Preis	961,28 €
Menge	30 St
Darreichung (DAR)	FTA
Norm	N2

Medikamente Prospekt

	Tenofovir		135.42	mg
(H)	Cellulose, mikrokristallin	Hilfsstoff
(H)	Croscarmellose, Natriumsalz	Hilfsstoff
(H)	Eisen (II,III) oxid	Hilfsstoff
(H)	Eisen (III) oxid	Hilfsstoff
(H)	Hyprolose	Hilfsstoff
(H)	Macrogol 3350	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]	Hilfsstoff
(H)	Natrium dodecylsulfat	Hilfsstoff
(H)	Poloxamer 407	Hilfsstoff
(H)	Poly(vinylalkohol)	Hilfsstoff
(H)	Talkum	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
(H)	Gesamt Natrium Ion	Zusatzangabe	<23 (23)	mg
	Gesamt Natrium Ion		<1	mmol
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
Schwere Leberschädigung (CPT-Klasse C).
Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin). Efavirenz kann über seine Konkurrenz um Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zur Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen (z. B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen.
Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/Grazoprevir, da ein signifikantes Absinken der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir zu erwarten ist. Diese Wirkung ist auf die Induktion von CYP3A4 bzw. P-gp durch Efavirenz zurückzuführen und kann zum Verlust der therapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir führen.
Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol. Efavirenz verringert die Voriconazol-Plasmakonzentration signifikant, während Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant erhöht. Da Padviram^{ArgA8-/sup> ein Fixkombinationspräparat ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden.}
Gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentration und der klinischen Wirkung von Efavirenz.
Anwendung bei Patienten mit:
- einer familiären Anamnese mit plötzlichen Todesfällen oder mit angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm oder mit jeglichen anderen klinischen Zuständen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern
- symptomatischen Herzarrhythmien oder klinisch relevanter Bradykardie oder kongestiver Herzinsuffizienz, begleitet von reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion in der Anamnese
- schweren Störungen des Elektrolythaushalts, z. B. Hypokalämie oder Hypomagnesiämie
Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (proarrhythmisch). Zu diesen Arzneimitteln gehören:
- Antiarrhythmika der Klassen IA und III
- Neuroleptika, Antidepressiva
- bestimmte Antibiotika, einschließlich einigen Vertretern der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika
- bestimmte, nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol)
- Cisaprid
- Flecainid
- bestimmte Antimalariamittel
- Methadon

Art der Anwendung

Padviram^{ArgA8-/sup> Filmtabletten sollten 1-mal täglich unzerkaut mit Wasser eingenommen werden.}

Dosierung

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
Erwachsene
- Die empfohlene Dosis Padviram^{ArgA8-/sup> ist 1 Tablette 1-mal täglich oral.}
- Wenn ein Patient die Einnahme von Padviram^{ArgA8-/sup> um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Padviram^{ArgA8-/sup> um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.}}
- Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Padviram^{ArgA8-/sup> erbricht, sollte er eine weitere Tablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Padviram^{ArgA8-/sup> erbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.}}
- Es wird empfohlen, dass Padviram^{ArgA8-/sup> auf nüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhter Efavirenz-Exposition und damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann. Um die Verträglichkeit von Efavirenz im Hinblick auf ZNS-Nebenwirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfohlen.}
- Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme von Padviram^{ArgA8-/sup> auf nüchternen Magen um rund 30% geringer sein wird als nach Einnahme des Einzelwirkstoffs Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln. Es liegen keine Daten zu den klinischen Auswirkungen der verminderten systemischen Verfügbarkeit vor.}
- Bei virussupprimierten Patienten ist zu erwarten, dass diese Reduktion von begrenzter klinischer Relevanz ist.
- Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Padviram^{ArgA8-/sup> angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen zu diesen Arzneimitteln.}
- Wenn die Behandlung mit Padviram^{ArgA8-/sup> abgesetzt wird, ist die lange Halbwertszeit von Efavirenz ebenso zu bedenken wie die lange intrazelluläre Halbwertszeit von Tenofovir und Emtricitabin.}
- Aufgrund von großen Unterschieden von Patient zu Patient bei diesen Parametern und Bedenken hinsichtlich einer Resistenzentwicklung sind die aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapie zu Rate zu ziehen, ebenso ist auch der Grund des Therapieabbruchs zu berücksichtigen.
- Dosisanpassung
  - Wird Padviram^{ArgA8-/sup> in Kombination mit Rifampicin bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, angewendet, so kann eine zusätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) in Betracht gezogen werden.}
Besondere Patientengruppen
- Ältere Patienten
  - Padviram^{ArgA8-/sup> sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden.}
- Nierenfunktionsstörung
  - Padviram^{ArgA8-/sup> wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe eine Anpassung des Dosierungsintervalls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann.}
- Leberfunktionsstörung
  - Die Pharmakokinetik der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Patienten mit leichter Lebererkrankung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) können die normale empfohlene Dosis Padviram^{ArgA8-/sup> erhalten. Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwacht werden.}
  - Wenn Padviram^{ArgA8-/sup> bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden.}
- Kinder und Jugendliche
  - Die Sicherheit und Wirksamkeit der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Indikation

Padviram^{ArgA8-/sup> ist eine fixe Dosiskombination aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil. Padviram^{ArgA8-/sup> wird zur Behandlung von Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und darüber mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1) angewendet, die unter ihrer derzeitigen antiretroviralen Kombinationstherapie seit mehr als 3 Monaten virussupprimiert sind, mit Plasmakonzentrationen der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Bei den Patienten darf es unter einer früheren antiretroviralen Therapie nicht zu einem virologischen Versagen gekommen sein. Es muss bekannt sein, dass vor Beginn der initialen antiretroviralen Therapie keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der 3 Wirkstoffe von Padviram^{ArgA8-/sup> führen.}}}
Der Beleg des Nutzens der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist in erster Linie durch 48-Wochen-Daten aus einer klinischen Studie belegt, in der Patienten mit stabiler Virussuppression unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie auf die fixe Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt wurden. Zur Anwendung der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor.
Es liegen keine Daten zur Kombination der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
- Die Kombination von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei 460 Patienten entweder als Fixkombination in einer Tablette (Studie AI266073) oder als Kombination der Einzelarzneimittel (Studie GS-01-934) untersucht. Die Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinen denjenigen, die in vorausgegangenen Studien mit den einzelnen Wirkstoffen beobachtet worden sind. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu 48 Wochen in der Studie AI266073 behandelt wurden und für die ein Zusammenhang mit der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil als möglich oder wahrscheinlich erachtet wurde, waren psychiatrische Erkrankungen (16%), Erkrankungen des Nervensystems (13%) und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (7%).
- Es wurde über schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, neuropsychiatrische Nebenwirkungen (einschließlich schwerer Depression, Tod durch Suizid, psychoseähnlicher Störungen und Krampfanfälle), schwere Leberreaktionen sowie Pankreatitis und Laktatazidose (mitunter tödlich) berichtet.
- In seltenen Fällen wurde auch über Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil behandelt werden, empfohlen.
- Das Absetzen der Therapie mit Padviram^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis verbunden sein.}
- Die Einnahme von Padviram^{ArgA8-/sup> mit Nahrungsmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen.}
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
- In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien und seit der Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen, die während antiretroviraler Kombinationstherapien mit der fixen Dosiskombination aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und den einzelnen Wirkstoffen aufgetreten sind, geordnet nach Organsystem, Häufigkeit und dem Wirkstoff/den Wirkstoffen der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind, aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100) oder selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000).
- Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil
  - Meldungen zu innerhalb der Studie AI266073 (über 48 Wochen, n = 203) aufgetretenen Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil standen, aber bisher nicht mit einem der einzelnen Wirkstoffe der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil assoziiert waren, umfassen:
    - Häufig
      - Anorexie
    - Gelegentlich
      - Mundtrockenheit
      - zusammenhangloses Sprechen
      - gesteigerter Appetit
      - verminderte Libido
      - Myalgie
- Tabelle 2: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, geordnet nach dem Wirkstoff/den Wirkstoffen, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind
  - Efavirenz
    - Erkrankungen des Immunsystems
      - Gelegentlich
        Überempfindlichkeit
    - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      - Häufig
        Hypertriglyzeridämie³
      - Gelegentlich
        Hypercholesterinämie³
    - Psychiatrische Erkrankungen
      - Häufig
        Depression (bei 1,6% in schwerer Form)³, Angst³, abnorme Träume³, Schlaflosigkeit³
      - Gelegentlich
        Suizidversuch³, Suizidgedanken³, Psychose³, Manie³, Paranoia³, Halluzination³, euphorische Stimmung³, Affektlabilität³, Verwirrtheitszustand³, Aggression³, Katatonie³
      - Selten
        vollzogener Suizid^3,4, Wahnvorstellungen^3,4, Neurose^3,4
    - Erkrankungen des Nervensystems
      - Häufig
        Kleinhirn-assoziierte Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen³, Schläfrigkeit (2,0%)³, Kopfschmerzen (5,7%)³, Konzentrationsstörung (3,6%)³, Schwindel (8,5%)³
      - Gelegentlich
        Krämpfe³, Amnesie³, abnormes Denken³, Ataxie³, Koordinationsstörungen³, Agitation³, Tremor
    - Augenerkrankungen
      - Gelegentlich
        verschwommenes Sehen
    - Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
      - Gelegentlich
        Tinnitus, Drehschwindel
    - Gefäßerkrankungen
      - Gelegentlich
        plötzliches Erröten (Flushing)
    - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      - Häufig
        Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit
      - Gelegentlich
        Pankreatitis
    - Leber- und Gallenerkrankungen
      - Häufig
        erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT)
      - Gelegentlich
        akute Hepatitis
      - Selten
        Leberversagen^3,4
    - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      - Sehr häufig
        Exantheme (mittelschwer-schwer, 11,6+ACUAOw- alle Schweregrade, 18%)³
      - Häufig
        Juckreiz
      - Gelegentlich
        Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme³, schweres Exanthem (< 1%)
      - Selten
        photoallergische Dermatitis
    - Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
      - Gelegentlich
        Gynäkomastie
    - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      - Häufig
        Müdigkeit
  - Emtricitabin
    - Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      - Häufig
        Neutropenie
      - Gelegentlich
        Anämie¹
    - Erkrankungen des Immunsystems
      - Häufig
        allergische Reaktion
    - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      - Häufig
        Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie
    - Psychiatrische Erkrankungen
      - Häufig
        abnorme Träume, Schlaflosigkeit
    - Erkrankungen des Nervensystems
      - Sehr häufig
        Kopfschmerzen
      - Häufig
        Schwindel
    - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      - Sehr häufig
        Diarrhö, Übelkeit
      - Häufig
        erhöhte Amylasen einschließlich erhöhter Pankreas-Amylase, erhöhter Serum-Lipase, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie
    - Leber- und Gallenerkrankungen
      - Häufig
        erhöhte Serum-AST und/oder erhöhte Serum-ALT, Hyperbilirubinämie
    - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      - Häufig
        vesikulobullöses Exanthem, pustulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Exantheme, Juckreiz, Urtikaria, Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung)¹
      - Gelegentlich
        Angioödem⁴
    - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      - Sehr häufig
        erhöhte Kreatinkinase
    - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      - Häufig
        Schmerzen, Asthenie
  - Tenofovirdisoproxil
    - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      - Sehr häufig
        Hypophosphatämie²
      - Gelegentlich
        Hypokaliämie²
      - Selten
        Laktatazidose
    - Erkrankungen des Nervensystems
      - Sehr häufig
        Schwindel
      - Häufig
        Kopfschmerzen
    - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      - Sehr häufig
        Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit
      - Häufig
        Bauchschmerzen, Bauchaufblähung, Flatulenz
      - Gelegentlich
        Pankreatitis
    - Leber- und Gallenerkrankungen
      - Häufig
        erhöhte Transaminasewerte
      - Selten
        Hepatosteatose, Hepatitis
    - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      - Sehr häufig
        Exantheme
      - Selten
        Angioödem
    - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      - Gelegentlich
        Rhabdomyolyse², Muskelschwäche²
      - Selten
        Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und selten als Mitursache bei Frakturen)^2,4, Myopathie²
    - Erkrankungen der Nieren und Harnwege
      - Gelegentlich
        erhöhte Kreatininwerte, Proteinurie, proximale renale Tubulopathie einschließlich Fanconi-Syndrom
      - Selten
        (akutes oder chronisches) Nierenversagen, akute tubuläre Nekrose, Nephritis (einschließlich akute interstitielle Nephritis)⁴, nephrogener Diabetes insipidus
    - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      - Sehr häufig
        Asthenie
  - ¹ Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung).
  - ² Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.
  - ³ Einzelheiten siehe Abschnitt ,Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen+ACY-quot,.
  - ⁴ Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung entweder für Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in klinischen Studien mit Efavirenz (n = 3.969) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1.563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7.319).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Ausschlag
  - In klinischen Studien mit Efavirenz traten Exantheme in der Regel in Form von leichten bis mittelschweren makulopapulösen Exanthemen auf, die sich innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efavirenz bildeten. Bei den meisten Patienten besserten sich diese Exantheme bei fortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats. Bei den Patienten, die ihre Padviram^{ArgA8-/sup>-Therapie aufgrund eines Exanthems unterbrochen haben, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Padviram^{ArgA8-/sup> wieder aufgenommen wird, ist die Anwendung geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide zu empfehlen.}}
- Psychiatrische Symptome
  - Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein größeres Risiko für die schweren psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben, die unter Efavirenz in der Tabelle 2 aufgeführt sind.
- ZNS-Symptome
  - ZNS-Symptome treten häufig in Zusammenhang mit Efavirenz, einem der Wirkstoffe von Padviram^{ArgA8-/sup>, auf. In kontrollierten klinischen Studien mit Efavirenz traten ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität bei 19% (schwere 2%) der Patienten auf und 2% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab. ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage mit Efavirenz auf und klingen in der Regel nach den ersten 2 - 4 Wochen ab. Sie können häufiger auftreten, wenn Padviram^{ArgA8-/sup> zu den Mahlzeiten eingenommen wird. Dies kann auf erhöhte Plasmaspiegel von Efavirenz zurückzuführen sein.}}
  - Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint hier die Verträglichkeit zu verbessern.
- Leberversagen unter Efavirenz
  - Leberversagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder erkennbare Risikofaktoren, die nach der Marktzulassung berichtet wurden, war mitunter durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantation oder zum Tod führte.
- Nierenfunktionsstörungen
  - Da Padviram^{ArgA8-/sup> Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt.}
- Metabolische Parameter
  - Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten.
- Immun-Reaktivierungs-Syndrom
  - Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
- Osteonekrose
  - Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt.
- Laktatazidose
  - Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher Verläufe.
Kinder und Jugendliche
- Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzureichend. Padviram^{ArgA8-/sup> wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.}
Sonstige besondere Patientengruppen
- Ältere Patienten
  - Die Anwendung der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten über 65 Jahre wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Padviram^{ArgA8-/sup> Vorsicht geboten.}
- Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
  - Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Padviram^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung empfohlen.}
- Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion
  - Nur eine begrenzte Anzahl von Patienten in der Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV- oder HIV/HCV-koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
- Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung
  - Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Zeichen einer Hepatitis auftreten.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
  - Padviram^{ArgA8-/sup> darf als Fixkombination nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die seine Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten.}
  - Dieses Arzneimittel sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig. Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin dürfen keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin gleichzeitig mit Padviram^{ArgA8-/sup> angewendet werden. Dieses Arzneimittel darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.}
  - Die gleichzeitige Einnahme von Padviram^{ArgA8-/sup> und Didanosin wird nicht empfohlen.}
  - Die gleichzeitige Anwendung von Padviram^{ArgA8-/sup> und Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir nach der gleichzeitigen Anwendung von Efavirenz absinken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir führt.}
  - Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.
  - Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen.
- Wechsel von einer PI-basierten antiretroviralen Therapie
  - Die derzeit verfügbaren Daten von Patienten mit PI-basierter antiretroviraler Therapie zeigen, dass ein Wechsel zu der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu einer Verminderung des Therapieansprechens führen kann. Diese Patienten müssen sorgfältig auf Anstiege der Viruslast und, da sich das Sicherheitsprofil von Efavirenz von dem der Proteaseinhibitoren unterscheidet, auf Nebenwirkungen überwacht werden.
- Opportunistische Infektionen
  - Patienten, die Padviram^{ArgA8-/sup> oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist eine fortlaufende engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.}
- HIV-Übertragung
  - Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.
- Nahrungseffekte
  - Die Einnahme von Padviram^{ArgA8-/sup> mit Nahrungsmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen. Es wird empfohlen, Padviram^{ArgA8-/sup> auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, einzunehmen.}}
- Lebererkrankung
  - Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurden nicht bei Patienten mit vorbestehenden relevanten Leberfunktionsstörungen geprüft. Padviram^{ArgA8-/sup> ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert und wird für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.}
  - Da Efavirenz vor allem durch das CYP-System metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Padviram^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwacht werden. Zur Beurteilung ihrer Lebererkrankung sollten in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen durchgeführt werden.}
  - Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Veränderungen der Leberwerte und müssen gemäß üblicher Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen auf mehr als das 5fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen der Fortsetzung der Therapie mit Padviram^{ArgA8-/sup> gegenüber den möglichen Risiken einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.}
  - Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, wird außerdem die Überwachung der Leberenzyme empfohlen.
  - Leberreaktionen
    - Es gibt Berichte nach Marktzulassung über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere erkennbare Risikofaktoren. Eine Überwachung der Leberenzyme sollte bei allen Patienten unabhängig von einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung oder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.
  - HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV-) oder Hepatitis-C-(HCV-)Koinfektion
    - Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.
    - Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten Ärzte die aktuellen HIV-Therapieleitlinien beachten.
    - Bitte beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.
    - Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurden nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien haben Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV gezeigt.
    - Begrenzte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Padviram^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, bei denen dieses Arzneimittel abgesetzt wird, müssen mindestens 4 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Padviram^{ArgA8-/sup> sorgfältig klinisch und durch Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Behandlungsabbruch nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann.}}
- QTc-Verlängerung
  - Bei der Anwendung von Efavirenz wurde eine QTc-Verlängerung beobachtet. Für Patienten mit einem erhöhten Risiko für Torsade de Pointes oder Patienten, die Arzneimittel mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes einnehmen, sind Alternativen für Padviram in Erwägung zu ziehen.
- Psychiatrische Symptome
  - Über psychiatrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandelt wurden. Bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheint ein größeres Risiko für schwere psychiatrische Nebenwirkungen zu bestehen. Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Berichte aus der Zeit nach der Marktzulassung zu schwerer Depression, Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychoseähnlichen Störungen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Suizidgedanken sofort ihren Arzt/ihre Ärztin kontaktieren sollten, um die Möglichkeit zu prüfen, ob diese Symptome auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die Risiken der Therapiefortsetzung den Nutzen überwiegen.
- ZNS-Symptome
  - Bei Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten, wurden häufig unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormes Träumen beobachtet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auf. In klinischen Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berichtet.
  - Gewöhnlich treten Efavirenz-assoziierte ZNS-Symptome während der ersten 1 oder 2 Tage der Therapie auf und verschwinden im Allgemeinen nach den ersten 2 - 4 Wochen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese gängigen Symptome, wenn sie überhaupt auftreten, wahrscheinlich mit fortgesetzter Therapie bessern und nicht auf ein anschließendes Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome hinweisen.
- Anfälle
  - Bei mit Efavirenz behandelten Patienten sind Krampfanfälle beobachtet worden, im Allgemeinen bei Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein hauptsächlich über die Leber metabolisiertes Antikonvulsivum wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Efavirenz gesenkt. Vorsicht ist bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese geboten.
- Nierenfunktionsstörung
  - Padviram^{ArgA8-/sup> wird für Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung der Dosierung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann. Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel ist die Einnahme dieses Arzneimittels zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Padviram^{ArgA8-/sup> und nephrotoxischen Wirkstoffen (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir, Interleukin-2) unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.}}
  - Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hoch dosierten oder mehreren nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Padviram^{ArgA8-/sup> gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.}
  - Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale renale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet.
  - Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Padviram^{ArgA8-/sup> zu berechnen und auch die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 - 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 - 6 Monate zu überwachen.}
  - Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung in der Anamnese und bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
  - Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Padviram^{ArgA8-/sup> erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb 1 Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen. Da Padviram^{ArgA8-/sup> ein Kombinationspräparat ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss dieses Arzneimittel abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit diesem Arzneimittel erwogen werden. Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Padviram^{ArgA8-/sup> angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur Verfügung.}}}
- Wirkung auf die Knochen
  - In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe signifikant größer. Das Absinken der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.
  - In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko sollten alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
  - Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein. Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
- Hautreaktionen
  - Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sind leichte bis mittelgradige Exantheme beobachtet worden. Efavirenz-assoziierte Exantheme klangen unter Fortsetzung der Therapie im Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminika und/oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit erhöhen und den Rückgang des Exanthems beschleunigen. Ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung (Desquamation) oder Ulzeration der Haut wurde bei weniger als 1% der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1%.
  - Die Therapie mit Padviram^{ArgA8-/sup> ist bei Auftreten eines schwerwiegenden Exanthems mit Blasenbildung, Abschuppung der Haut, Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber abzusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind begrenzt. Dieses Arzneimittel wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen während der Einnahme von NNRTI eine lebensbedrohliche Hautreaktion (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom) auftrat.}
- Gewicht und metabolische Parameter
  - Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
- Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero
  - Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
- Immun-Reaktivierungs-Syndrom
  - Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
  - Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
- Osteonekrose
  - Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
- Patienten mit HIV-1-Mutationen
  - Padviram^{ArgA8-/sup> soll nicht bei Patienten angewendet werden, deren Viren eine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen.}
- Ältere Patienten
  - Die Anwendung der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten über 65 Jahre wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Padviram^{ArgA8-/sup> Vorsicht geboten.}
- Padviram^{ArgA8-/sup> enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu ,natriumfrei+ACY-quot,.}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Da Padviram^{ArgA8-/sup> Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil enthält, können alle Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter diesem Arzneimittel auftreten. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.}
- Padviram^{ArgA8-/sup> als Fixkombination sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die die Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Dieses Arzneimittel sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig. Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin sind gleichzeitig mit diesem Arzneimittel keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin anzuwenden. Padviram^{ArgA8-/sup> darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.}}
- Efavirenz ist ein In-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Substanzen, die Substrate für diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen. Efavirenz kann CYP2C19 und CYP2C9 induzieren.
- Allerdings wurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, sodass der Gesamteffekt der gleichzeitigen Anwendung von Substraten dieser Enzyme unklar ist.
- Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z. B. Ritonavir) oder Nahrungsmitteln (z. B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6-Aktivität hemmen, kann die Efavirenz-Exposition erhöhen. Substanzen oder pflanzliche Zubereitungen (z. B. Ginkgo biloba-Extrakte und Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können zu einer verminderten Plasmakonzentration von Efavirenz führen. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen.
- In-vitro-Studien und klinische pharmakokinetische Wechselwirkungsstudien zeigen, dass das Risiko CYP-vermittelter Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist.
- Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test
  - Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infizierten Probanden und HIV-infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening Assays falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden Bestätigungtests durch spezifischere Methoden wie z. B. Gaschromatographie/Massenspektrometrie empfohlen.
- Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung
  - Padviram^{ArgA8-/sup> darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin) angewendet werden, da die Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimittel zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann.}
  - Elbasvir/Grazoprevir
    - Die gleichzeitige Anwendung von Padviram und Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da sie zum Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann.
  - Voriconazol
    - Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert. Da Padviram^{ArgA8-/sup> ein Fixkombinationspräparat ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden, Voriconazol und dieses Arzneimittel dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Tabelle 1 in der Fachinformation).}
  - Johanniskraut (Hypericum perforatum)
    - Die gleichzeitige Einnahme von Padviram^{ArgA8-/sup> und Johanniskraut bzw. pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann durch die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut verringert werden. Dies beruht auf der Induktion von Arzneimittel-verstoffwechselnden Enzymen und/oder Transportproteinen durch Johanniskraut. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss das Johanniskraut abgesetzt, die Viruslast überprüft und, wenn möglich, der Plasmaspiegel von Efavirenz bestimmt werden. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann nach Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlung über mindestens 2 Wochen anhalten.}
  - QT-verlängernde Arzneimittel
    - Die gleichzeitige Anwendung von Padviram mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern und zu Torsade de Pointes führen könnten, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon, ist kontraindiziert.
- Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
  - Atazanavir/Ritonavir
    - Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Padviram^{ArgA8-/sup> zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und diesem Arzneimittel wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1 in der Fachinformation).}
  - Didanosin
    - Die gleichzeitige Einnahme von Padviram^{ArgA8-/sup> und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1 in der Fachinformation).}
  - Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir
    - Die gleichzeitige Anwendung von Padviram^{ArgA8-/sup> und Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1 in der Fachinformation).}
  - Renal ausgeschiedene Arzneimittel
    - Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Padviram^{ArgA8-/sup> und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.}
    - Die Anwendung dieses Arzneimittels ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel. Dazu gehören unter anderem: Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2.
- Weitere Wechselwirkungen
  - Wechselwirkungen zwischen der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln sind in der Tabelle 1 in der Fachinformation aufgeführt.
  - Studien zu sonstigen Arzneimitteln
    - Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ritonavir, Lorazepam, Nelfinavir, Zidovudin, Aluminium-/Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazol verursachte keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Das Wechselwirkungspotenzial zwischen Efavirenz und anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.
    - Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famciclovir verursachte keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin, Nelfinavir oder Ribavirin verursachte ebenfalls keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch sowohl im Zusammenhang mit Efavirenz als auch mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet worden. Efavirenz kann auch Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen.
- Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome von der Ausübung potenziell gefährlicher Tätigkeiten wie der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abzusehen.
Überdosierung
- Einige Patienten, die versehentlich 2-mal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, haben über verstärkte ZNS-Symptome berichtet. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet.
- Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu beobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden.
- Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz mit eingesetzt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindung von Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.
- Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden.
- Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Frauen im gebärfähigen Alter
- Mit Padviram^{ArgA8-/sup> behandelte Frauen sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor sie die Therapie mit diesem Arzneimittel beginnen.}
Kontrazeption bei Männern und Frauen
- Während der Behandlung mit Padviram^{ArgA8-/sup> sollte in Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva) immer eine Barriere-Methode angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Efavirenz werden geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Padviram^{ArgA8-/sup> empfohlen.}}
Schwangerschaft
- Efavirenz
  - Retrospektiv wurden 7 Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten, einschließlich Meningomyelozele, entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige fixe Dosiskombinationen) im ersten Trimenon.
  - 2 weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten einschließlich Meningomyelozele entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil berichtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fälle mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während der ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit in der sich das Neuralrohr schließt), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Efavirenz exponiert sind.
  - Bis Juli 2013 wurden dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospektive Berichte von 904 Schwangerschaften gemeldet, während derer eine Exposition mit Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon stattfand und die zu 766 Lebendgeburten führten. Bei einem Kind wurde ein Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler waren ähnlich denen, die bei mit nicht-Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und HIV-negativen Kontrollen auftreten. Die Häufigkeit eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fällen pro 1.000 Lebendgeburten.
  - Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet.
- Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil
  - Eine große Menge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität.
  - Padviram^{ArgA8-/sup> darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.}
Fertilität
- Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität der fixen Dosiskombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

Stillzeithinweise

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Padviram^{ArgA8-/sup> während der Stillzeit nicht angewendet werden.}
Generell wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme auf nüchternen Magen.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Padviram 600mg/200mg/245mg (30 St)