Opdivo 10mg/ml (100 mg)

• Opdivo 10mg/ml (4 ml) [530,6 €]
• Opdivo 10mg/ml (10 ml) [1310,35 €]
• Opdivo 10mg/ml (40 mg) [521,45 €]

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Nivolumab

Art der Anwendung

• nur zur i.v.-Gabe: Infusion über einen Zeitraum von 30 oder 60 Min. je nach Dosierung
  • darf nicht als i.v. Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden
• Infusion muss über einen sterilen, pyrogenfreien In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung und einer Porengröße von 0,2 bis 1,2 +ALU-m verabreicht werden
• erforderliche Gesamtdosis kann unverdünnt als Lösung mit 10 mg / ml oder mittels einer Natriumchloridlösung 9 mg / ml (0,9 %) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg / ml (5 %) für Injektionszwecke verdünnt infundiert werden
• bei Kombination mit Ipilimumab
  • Nivolumab zuerst geben, gefolgt von Ipilimumab am gleichen Tag
  • für jede Infusion separate Infusionsbeutel und Filter verwenden
• weitere Hinweise zur Zubereitung und Handhabung des Arzneimittels s. Fachinformation

Dosierung

Basiseinheit: 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Nivolumab

• fortgeschrittenes (nicht resezierbares oder metastasiertes) Melanom, adjuvante Behandlung des Melanoms, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC), rezidivierendes oder refraktäres klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL), rezidiviertes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (SCCHN), lokal fortgeschrittenes nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom
  • Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden
    • Patientenkarte aushändigen und Patienten über die Risiken von Nivolumab informieren
  • Monotherapie
    • allgemeine Dosierungsempfehlung (nach Indikation)
      • 240 mg i.v. / 2 Wochen oder 480 mg i.v. / 4 Wochen
    • fortgeschrittenes Melanom oder adjuvante Behandlung, Nierenzellkarzinom (RCC)
      • 240 mg / 2 Wochen i.v. über 30 Min. oder
      • 480 mg / 4 Wochen i.v. über 60 Min.
      • bei Umstellung von 240 mg / 2 Wochen i.v. auf 480 mg / 4 Wochen i.v.:
        • erste 480 mg-Dosis 2 Wochen nach der letzten 240 mg-Dosis verabreichen
      • bei Umstellung von 480 mg / 4 Wochen i.v. auf 240 mg / 2 Wochen i.v.:
        • erste 240 mg-Dosis 4 Wochen nach der letzten 480 mg-Dosis verabreichen
    • nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL), Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (SCCHN), Urothelkarzinom
      • 240 mg / 2 Wochen i.v. über 30 Min.
  • Kombination mit Ipilimumab
    • Melanom
      • 1 mg Nivolumab / kg KG / 3 Wochen i.v. über 30 Min.
      • dabei erste 4 Dosen kombiniert mit anschließender Gabe von 3 mg Ipilimumab / kg KG i.v. über Zeitraum von 90 Min.
      • anschließend Monotherapiephase (Nivolumab)
        • 240 mg / 2 Wochen i.v. über 30 Min. oder
        • 480 mg / 4 Wochen i.v. über 60 Min.
      • 1. Anwendung der Monotherapie
        • 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, falls 240 mg alle 2 Wochen verabreicht werden oder
        • 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, falls 480 mg alle 4 Wochen verabreicht werden
    • Nierenzellkarzinom
      • 3 mg Nivolumab / kg KG / 3 Wochen i.v. über 30 Min.
      • dabei erste 4 Dosen kombiniert mit anschließender Gabe von 1 mg Ipilimumab / kg KG i.v. über Zeitraum von 30 Min.
      • anschließend Monotherapiephase (Nivolumab)
        • 240 mg / 2 Wochen i.v. über 30 Min. oder
        • 480 mg / 4 Wochen i.v. über 60 Min.
      • 1. Anwendung der Monotherapie
        • 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, falls 240 mg alle 2 Wochen verabreicht werden oder
        • 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, falls 480 mg alle 4 Wochen verabreicht werden
  • Behandlungsdauer
    • Behandlung so lange fortsetzen, wie klin. Nutzen besteht oder bis Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird
    • adjuvante Behandlung: max. 12 Monate
    • untypisches Ansprechen (z. B. initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine, neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurde beobachtet
    • klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression: Behandlung mit Nivolumab fortsetzen, bis Krankheitsprogression bestätigt
  • Aufschieben der Behandlung
    • bei Aufschiebung des einen Wirkstoffes sollte auch die Gabe des anderen Wirkstoffs aufgeschoben werden
    • Wenn die Behandlung nach einer Pause wieder aufgenommen wird, sollte aufgrund individueller Beurteilung des Patienten entweder die Kombinationsbehandlung oder Nivolumab-Monotherapie wieder aufgenommen werden
  • Dosissteigerung oder -reduktion
    • nicht empfohlen
    • je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit möglicherweise Aufschieben einer Dosis oder dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich
      • wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab angewendet wird, soll bei Aufschiebung des einen Wirkstoffes auch die Gabe des anderen Wirkstoffs aufgeschoben werden
      • wenn die Dosierung nach einer Pause wieder aufgenommen wird, sollte aufgrund individueller Beurteilung des Patienten entweder die Kombinationsbehandlung oder Nivolumab als Monotherapie wieder aufgenommen werden
    • Richtlinien zum dauerhaften Absetzen oder Aufschieben von Dosen - empfohlene Behandlungsmodifikationen für Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
      • immunvermittelte Pneumonitis
        • Pneumonitis Grad 2
          • Dosis(en) aufschieben bis sich Symptome zurückgebildet haben, radiologisch erkennbare Veränderungen sich gebessert haben und Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
        • Pneumonitis Grad 3 oder 4
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • immunvermittelte Kolitis
        • Diarrhö oder Kolitis Grad 2
          • Dosis(en) aufschieben bis sich Symptome zurückgebildet haben und Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist
        • Diarrhö oder Kolitis Grad 3
          • Monotherapie:
            • Dosis(en) aufschieben bis sich Symptome zurückgebildet haben und Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
          • Nivolumab +- Ipilimumab
            • Behandlung dauerhaft absetzen
            • Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab, sollte eine Diarrhö oder Kolitis vom Grad 3 während der zweiten Behandlungsphase (Nivolumab-Monotherapie) nach der Kombinationstherapie auftreten
        • Diarrhö oder Kolitis Grad 4
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • immunvermittelte Hepatitis
        • Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamtbilirubin Grad 2
          • Dosis(en) aufschieben bis Laborwerte auf den Ausgangswert zurückgegangen sind und Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist
        • Erhöhung von AST, ALT, oder Gesamtbilirubin Grad 3 oder 4
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
        • Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3
          • Dosis(en) aufschieben bis Kreatinin auf Ausgangswert zurückgegangen ist und Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
        • Kreatinin-Erhöhung Grad 4
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • immunvermittelte Endokrinopathien
        • symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis, Grad 2 Nebenniereninsuffizienz, Grad 3 Diabetes
          • Dosis(en) aufschieben bis sich Symptome zurückgebildet haben und Behandlung mit Corticosteroiden (falls nötig bei Symptomen akuter Entzündung) beendet ist
          • Behandlung mit Nivolumab sollte begleitend zur Hormonersatztherapie fortgeführt werden, sofern keine Symptome auftreten
            • Empfehlungen zur Anwendung von Hormonersatztherapie s. Fachinformation
        • Grad 4 Hypothyreose, Grad 4 Hyperthyreose, Grad 4 Hypophysitis, Grad 3 oder 4 Nebenniereninsuffizienz, Grad 4 Diabetes
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut
        • Hautausschlag Grad 3
          • Dosis(en) aufschieben bis sich Symptome zurückgebildet haben und Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
        • Hautausschlag Grad 4, Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • immunvermittelte Myokarditis
        • Grad 2 Myokarditis
          • Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
            • Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Auftreten einer immunvermittelten Myokarditis ist unbekannt
        • Grad 3 oder 4 Myokarditis
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • andere immunvermittelte Nebenwirkungen
        • Grad 3 (erstes Auftreten)
          • Dosis(en) aufschieben
        • Grad 4 oder wiederauftretender Grad 3, persistierender Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsmodifikation, Fälle, in denen die Corticosteroiddosis nicht auf 10 mg Prednison oder das entsprechende Äquivalent / Tag reduziert werden kann
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • Hinweis:
        • Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)
    • Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen bei
      • Grad 4 oder wieder auftretenden Grad 3 Nebenwirkungen,
      • Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren

• Dosisanpassung
  • Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
    • kein Nachweis von Sicherheit und Wirksamkeit (keine Daten)
  • ältere Menschen (>/= 65 Jahre)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
    • Patienten mit SCCHN, adjuvanter Behandlung des Melanoms und Erstlinientherapie des RCC (>/= 75 Jahre)
      • begrenzte Daten lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu
  • eingeschränkte Nierenfunktion
    • leicht oder mäßig
      • keine Dosisanpassung erforderlich
    • schwer
      • begrenzte Daten (lassen keine Schlussfolgerungen zu)
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mäßig (Gesamtbilirubin > 1,5 - 3 x obere Normgrenze [ULN] und beliebige AST) oder stark (Gesamtbilirubin > 3 x ULN und beliebige AST)
    • begrenzte Daten (lassen keine Schlussfolgerungen zu)
    • Anwendung mit Vorsicht

Indikation

• Melanom
  • Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms
  • Hinweis:
    • im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt
• adjuvante Behandlung des Melanoms
  • Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen
• nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
  • Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen
• Nierenzellkarzinom (RCC)
  • Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie
  • in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem / ungünstigem Risikoprofil
• klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL)
  • Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL) bei Erwachsenen nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin
• Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (SCCHN)
  • Monotherapie zur Behandlung des rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs bei Erwachsenen mit einer Progression während oder nach einer platinbasierten Therapie
• Urothelkarzinom
  • Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Nivolumab-Monotherapie

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Infektionen der oberen Atemwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bronchitis
    • Pneumonie
      • einschließlich Todesfälle
  • ohne Häufigkeitsangabe:
    • Aseptische Meningitis
      • Ereignis nach Markteinführung
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • histiozytär nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Neutropenie
      • einschließlich Todesfälle
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Eosinophilie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • infusionsbedingte Reaktion
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
    • Hypersensibilität
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • anaphylaktische Reaktion
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Abstoßung eines soliden Organtransplantats
      • Ereignis nach Markteinführung
    • Sarkoidose
      • Ereignis nach Markteinführung
• Endokrine Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypothyreose
    • Hyperthyreose
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nebenniereninsuffizienz
    • Hypophyseninsuffizienz
    • Hypophysitis
    • Thyroiditis
    • Diabetes mellitus
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • diabetische Ketoazidose
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypoparathyreoidismus
      • Ereignis nach Markteinführung
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verminderter Appetit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dehydrierung
    • metabolische Azidose
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Tumorlyse-Syndrom
      • in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hepatitis
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Cholestase
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • periphere Neuropathie
    • Kopfschmerzen
    • Schwindelgefühl
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • autoimmune Neuropathie (inkl. Gesichtsnerv- und Abduzenparese)
    • Polyneuropathie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Guillain-Barr+AOk--Syndrom
    • Demyelinisierung
    • myasthenes Syndrom
    • Enzephalitis
      • einschließlich Todesfälle und lebensbedrohliche Fälle
• Augenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Uveitis
    • verschwommenes Sehen
    • trockene Augen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
      • Ereignis nach Markteinführung
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Tachykardie
    • perikardiale Erkrankungen (einschl. Perikarditis, Perikarderguss, Herztamponade und Dressler-Syndrom)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie)
    • Vorhofflimmern
    • Myokarditis
      • einschließlich Todesfälle
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypertonie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vaskulitis
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pneumonitis
      • einschließlich Todesfälle und lebensbedrohliche Fälle
    • Dyspnoe
      • einschließlich Todesfälle
    • Husten
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pleuraguss
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Lungeninfiltration
• Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kolitis
      • einschließlich Todesfälle
    • Stomatitis
    • Erbrechen
    • Bauchschmerzen
    • Obstipation
    • trockener Mund
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pankreatitis
    • Gastritis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Zwölffingerdarmgeschwür
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hautausschlag, inkl.
      • makulopapulöser Ausschlag
      • erythematöser Ausschlag
      • juckender Ausschlag
      • follikularer Ausschlag
      • makularer Ausschlag
      • papulöser Ausschlag
      • pustulöser Ausschlag
      • vesikulärer Ausschlag
      • morbilliformer Ausschlag
      • papulösepithelialer Ausschlag
      • generalisierter Ausschlag
      • exfoliativer Ausschlag
      • Dermatitis
      • Akne-ähnliche Dermatitis
      • allergische Dermatitis
      • exfoliative Dermatitis
      • atopische Dermatitis
      • bullöse Dermatitis
      • psoriasiforme Dermatitis
      • Arzneimittelexanthem
      • Pemphigoid
    • Juckreiz
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Vitiligo
    • trockene Haut
    • Erythem
    • Alopezie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Erythema multiforme
    • Psoriasis
    • Urtikaria
    • Rosacea
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • toxische epidermale Nekrolyse
      • einschließlich Todesfälle
    • Stevens-Johnson-Syndrom
      • einschließlich Todesfälle
      • Auch berichtet in Studien außerhalb des gepoolten Datensatzes
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Muskel- und Skelettschmerzen, inkl.
      • Rückenschmerzen
      • Knochenschmerzen
      • muskuloskeletäre Brustschmerzen
      • Beschwerden im Bewegungsapparat
      • Myalgie
      • Nackenschmerzen
      • Schmerzen in den Extremitäten
      • Wirbelsäulenschmerzen
    • Arthralgie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • rheumatische Polymyalgie
    • Arthritis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Sjögren-Syndrom
    • Myopathie
    • Myositis (einschließlich Polymyositis)
      • einschließlich Todesfälle
      • Auch berichtet in Studien außerhalb des gepoolten Datensatzes
    • Rhabdomyolyse
      • einschließlich Todesfälle
      • Auch berichtet in Studien außerhalb des gepoolten Datensatzes
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • tubulointerstitielle Nephritis
    • Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen)
      • einschließlich Todesfälle und lebensbedrohliche Fälle
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pyrexie
    • A1g-deme (inkl. peripheres +ANY-dem)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schmerzen
    • Schmerzen in der Brust
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • AST-Anstieg
    • ALT-Anstieg
    • Anstieg der alkalischen Phosphatase
    • Lipase-Anstieg
    • Amylase-Anstieg
    • Kreatinin-Anstieg
    • Lymphopenie
    • Leukopenie
    • Thrombozytopenie
    • Anämie (einschl. hämolytischer Anämie und autoimmuner Anämie)
    • Hypercalcämie
    • Hypocalciämie
    • Hyperkaliämie
    • Hypokaliämie
    • Hypomagnesiämie
    • Hyponatriämie
    • Hyperglycämie
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anstieg des Gesamtbilirubin
    • Hypermagnesiämie
    • Hypernatriämie
    • Hypoglykämie
    • Gewichtsverlust

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Infektionen der oberen Atemwege
    • Pneumonie
    • Konjunktivitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bronchitis
    • aseptische Meningitis
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Eosinophilie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • infusionsbedingte Reaktion
    • Hypersensibilität
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Sarkoidose
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Abstoßung eines soliden Organtransplantats
      • Ereignis nach Markteinführung
• Endokrine Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypothyreose
    • Hyperthyreose
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nebenniereninsuffizienz
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
    • Hypophyseninsuffizienz
    • Hypophysitis
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
    • Thyroiditis
    • Diabetes mellitus
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • diabetische Ketoazidose
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypoparathyreoidismus
      • Ereignis nach Markteinführung
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • verminderter Appetit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dehydrierung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Metabolische Azidose
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Tumorlyse-Syndrom
      • In klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hepatitis
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • periphere Neuropathie
    • Schwindelgefühl
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • autoimmune Neuropathie (inkl. Gesichtsnerv und Abduzenparese)
    • Polyneuropathie
    • Guillain-Barr+AOk--Syndrom
    • Neuritis
    • Peroneuslähmung
    • Encephalitis
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
    • Myasthenia gravis
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Uveitis
    • verschwommenes Sehen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
      • Ereignis nach Markteinführung
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tachykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie)
      • einschließlich Todesfälle
      • Auch berichtet in Studien außerhalb des gepoolten Datensatzes
    • Vorhofflimmern
    • Myokarditis
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle und Todesfälle
      • Auch berichtet in Studien außerhalb des gepoolten Datensatzes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • perikardiale Erkrankungen (einschließlich Perikarditis, Perikarderguss, Herztamponade und das Dressler-Syndrom)
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypertonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Dyspnoe
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pneumonitis
      • einschließlich Todesfälle und lebensbedrohliche Fälle
    • Lungenembolie
      • einschließlich Todesfälle
    • Husten
    • Pleuraguss
• Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Übelkeit
    • Kolitis
      • einschließlich Todesfälle
    • Erbrechen
    • Bauchschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Stomatitis
    • Obstipation
    • trockener Mund
    • Pankreatitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gastritis
    • Duodenitis
    • Darmperforation
      • einschließlich Todesfälle
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hautausschlag, inkl.
      • makulopapulöser Ausschlag
      • erythematöser Ausschlag
      • juckender Ausschlag
      • follikularer Ausschlag
      • makularer Ausschlag
      • papulöser Ausschlag
      • pustulöser Ausschlag
      • vesikulärer Ausschlag
      • morbilliformer Ausschlag
      • papulösepithelialer Ausschlag
      • generalisierter Ausschlag
      • exfoliativer Ausschlag
      • Dermatitis
      • Akne-ähnliche Dermatitis
      • allergische Dermatitis
      • exfoliative Dermatitis
      • atopische Dermatitis
      • bullöse Dermatitis
      • psoriasiforme Dermatitis
      • Arzneimittelexanthem
      • Pemphigoid
    • Juckreiz
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Vitiligo
    • trockene Haut
    • Erythem
    • Alopezie
    • Urtikaria
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Psoriasis
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • Erythema multiforme
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • toxische epidermale Nekrolyse
      • einschließlich Todesfälle
      • Auch berichtet in Studien außerhalb des gepoolten Datensatzes
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Arthralgie
    • Muskel- und Skelettschmerzen, inkl.
      • Rückenschmerzen
      • Knochenschmerzen
      • muskuloskeletäre Brustschmerzen
      • Beschwerden im Bewegungsapparat
      • Myalgie
      • Nackenschmerzen
      • Schmerzen in den Extremitäten
      • Wirbelsäulenschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Arthritis
    • Muskelspasmen
    • muskuläre Schwäche
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Spondyloarthropathie
    • Sjögren-Syndrom
    • Myopathie
    • Myositis (einschließlich Polymyositis)
      • einschließlich Todesfälle
    • Rhabdomyolyse
      • einschließlich Todesfälle
      • Auch berichtet in Studien außerhalb des gepoolten Datensatzes
    • Polymyalgia rheumatica
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen)
      • einschließich Todesfällen und lebensbedrohlichen Fällen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • tubulointerstitielle Nephritis
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue
    • Pyrexie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • A1g-deme (inkl. peripheres +ANY-dem)
    • Schmerzen
    • Schmerzen in der Brust
    • Schüttelfrost
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • AST-Anstieg
    • ALT-Anstieg
    • Anstieg des Gesamt-Bilirubins
    • Anstieg der alkalischen Phosphatase
    • Lipase-Anstieg
    • Amylase-Anstieg
    • Kreatinin-Anstieg
    • Lymphopenie
    • Leukopenie
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie
    • Anämie
    • Hypocalcämie
    • Hypercalcämie
    • Hyperkaliämie
    • Hypokaliämie
    • Hypomagnesiämie
    • Hyponatriämie
    • Hyperglykämie
      • einschließlich lebensbedrohliche Fälle
    • Hypoglykämie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypermagnesiämie
    • Hypernatriämie
    • Gewichtsverlust

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden
• Kombination mit Ipilimumab
  • vor Behandlungsbeginn die Fachinformation für Ipilimumab beachten
  • Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab höhere Häufigkeiten von immunvermittelten Nebenwirkungen beobachtet als bei der Nivolumab-Monotherapie
  • die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen verbesserten sich oder verschwanden bei geeignetem Nebenwirkungsmanagement, einschließlich Einleitung einer Corticosteroid-Behandlung und Behandlungsmodifikationen
  • kardiale und pulmonale Nebenwirkungen einschl. Lungenembolie bei Kombinationstherapie berichtet
    • Patienten fortlaufend auf kardiale und pulmonale Nebenwirkungen hin überwachen sowie vor und regelmäßig während der Behandlung auf klinische Anzeichen und Symptome und Laborwertabweichungen, die Störungen des Elektrolythaushalts und Deydratation erkennen lassen
    • bei lebensbedrohlichen oder schweren wiederauftretenden kardialen und pulmonalen Nebenwirkungen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab absetzen
• immunvermittelte Nebenwirkungen
  • Assoziation der Nivolumab-Therapie mit immunvermittelten Nebenwirkungen
  • Patienten engmaschig überwachen (mind. bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis)
  • Nebenwirkungen können jederzeit während oder nach der Behandlung mit Nivolumab auftreten
  • Vermutung einer immunvermittelten Nebenwirkung
    • angemessene Abklärung zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen
  • abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung
    • Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben und
    • Patienten mit Corticosteroiden behandeln
      • Corticosteroid-Therapie nach Besserung der Nebenwirkungen über mind. einen Monat ausschleichen
      • zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung der Nebenwirkung führen
    • wenn es trotz Corticosteroid-Anwendung zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt: zusätzlich nicht-steroidale Immunsuppressiva anwenden
    • Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, sollten gleichzeitig prophylaktisch Antibiotika erhalten um opportunistische Infektionen zu verhindern
  • Behandlung mit Nivolumab nicht fortsetzen
    • solange der Patient immunsuppressive Dosen Corticosteroide oder andere Immunsuppressiva erhält
  • Behandlung dauerhaft absetzen
    • bei jeder schweren wiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung
    • bei jeder lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung
• immunvermittelte Pneumonitis
  • schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, auch mit tödlichem Verlauf, beobachtet
  • Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis hingewiesen und überwacht werden
    • radiologische Veränderungen
      • fokale, milchglasartige Dichteanhebung
      • fleckige Infiltrate
    • Dyspnoe
    • Hypoxie
    • Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen sollten ausgeschlossen werden
  • Pneumonitis Grad 3 und 4
    • Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
    • Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 2 - 4 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
  • (symptomatische) Pneumonitis Grad 2
    • Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
    • Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 1 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
    • bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen der Corticosteroide wieder beginnen
    • wenn trotz der Behandlung mit Corticosteroiden eine Verschlechterung oder keine Besserung eintritt: Corticosteroid-Dosis erhöhen (2 - 4 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
• immunvermittelte Kolitis
  • schwere Diarrhoe und Kolitis beobachtet
  • Patienten sollten hingewiesen und überwacht werden auf
    • Diarrhoe
    • Bauchschmerzen
    • Schleim oder Blut im Stuhl
  • Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen durch geeignete Labortests und zusätzliche Untersuchungen ausschließen
    • da Cytomegalievirus(CMV)-Infektion/ -Reaktivierung bei Patienten mit Corticosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet wurde
    • falls sich die Diagnose der Corticosteroid-refraktären Kolitis bestätigt, sollte zusätzlich zu dem Corticosteroid ein anderes Immunsuppressivum oder ein Austausch der Corticosteroidtherapie in Betracht gezogen werden
  • Diarrhoe / Kolitis Grad 4
    • Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
    • Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
  • Diarrhoe / Kolitis Grad 3
    • Nivolumab-Monotherapie aufschieben
    • Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 2 - 4 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
    • bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab-Monotherapie nach Ausschleichen der Corticosteroide wieder beginnen
    • wenn trotz der Behandlung mit Corticosteroiden eine Verschlechterung oder keine Besserung eintritt: Nivolumab dauerhaft absetzen
    • Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
      • Initiierung von Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent
  • Diarrhoe / Kolitis Grad 2:
    • Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
    • Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 0,5 - 1 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
    • bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab nach Ausschleichen der Corticosteroide wieder beginnen
    • wenn trotz der Behandlung mit Corticosteroiden eine Verschlechterung oder keine Besserung eintritt: Corticosteroid-Dosis erhöhen (1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
• immunvermittelte Hepatitis
  • schwere Hepatitis beobachtet
  • Patienten sollten auf Symptome einer Hepatitis hingewiesen und überwacht werden
    • Anstieg der Transaminasen
    • Anstieg des Gesamtbilirubin
    • Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen ausschließen
  • Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 3 bis 4
    • Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
    • Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
  • Erhöhung der Transaminasen Grad oder des Gesamtbilirubins 2
    • Nivolumab-Behandlung oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
    • bei anhaltend erhöhten Laborwerten
      • Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 0,5 - 1 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
      • bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen der Corticosteroide wieder beginnen
      • wenn trotz der Behandlung mit Corticosteroiden eine Verschlechterung oder keine Besserung eintritt: Corticosteroid-Dosis erhöhen (1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
• immunvermittelte Nephritis / Nierenfunktionsstörung
  • schwere Nephritis oder Nierenfunktionsstörung beobachtet
  • Patienten sollten auf Symptome einer Nephritis / Nierenfunktionsstörung hingewiesen und überwacht werden
    • asymptomatische Kreatinin-Erhöhung im Serum
    • krankheitsbedingte Ursachen und Infektionen ausschliessen
  • Kreatinin-Erhöhung Grad 4
    • Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
    • Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
  • Kreatinin-Erhöhung Grad 2 bis 3
    • Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
    • Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 0,5 - 1 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
    • bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen der Corticosteroide wieder beginnen
    • wenn trotz der Behandlung mit Corticosteroiden eine Verschlechterung oder keine Besserung eintritt: Corticosteroid-Dosis erhöhen (1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
• immunvermittelte Endokrinopathien
  • schwere Endokrinopathien beobachtet, inkl.
    • Hypothyreose
    • Hyperthyreose
    • Nebenniereninsuffizienz, inkl. sekundäre Nebenniereninsuffizienz
    • Hypophysitis, inkl. Hypophyseninsuffizienz
    • Diabetes mellitus
    • diabetische Ketoazidose
  • Patienten sollten auf Symptome einer Endokrinopathie / Veränderung der Schilddrüsenfunktion hingewiesen und überwacht werden (zu Beginn der Behandlung, regelmäßig währenddessen und wenn klinisch angezeigt)
    • Müdigkeit
    • Kopfschmerzen
    • psychische Veränderungen
    • Bauchschmerzen
    • Veränderungen der Stuhlgewohnheiten
    • Hypotonie
    • unspezifische Symptome
    • andere mögliche Ursachen abklären und ausschließen (z.B. Gehirnmetastasen)
    • bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden
  • symptomatische Hypothyreose
    • Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
    • bei Bedarf: Hormonersatztherapie beginnen
  • symptomatische Hyperthyreose
    • Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
    • bei Bedarf: Thyreostatika-Therapie beginnen
  • Verdacht auf akute Entzündung der Schilddrüse:
    • Behandlung mit Corticosteroiden erwägen (1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent)
    • bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen der Corticosteroide wieder beginnen
    • Schilddrüsenfunktion weiterhin überwachen, um sicherzustellen, dass die richtige Hormonersatztherapie angewandt wird
  • lebensbedrohliche Hyperthyreose oder Hypothyreose
    • Behandlung dauerhaft absetzen
  • symptomatische Nebenniereninsuffizienz Grad 2
    • Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
    • bei Bedarf: physiologische Corticosteroid-Ersatz-Therapie beginnen
  • symptomatische Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4
    • Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
    • Nebennierenfunktion und Hormonspiegel weiterhin überwachen, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird
  • symptomatische Hypophysitis Grad 2 oder 3
    • Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
    • bei Bedarf: Hormonersatztherapie beginnen
    • bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse: zusätzlich Behandlung mit Corticosteroiden erwägen (1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent)
    • bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) wieder beginnen
  • lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis
    • Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
    • Hypophysenfunktion weiterhin überwachen, um sicherzustellen, dass die richtige Hormonersatztherapie angewandt wird
  • symptomatischer Diabetes
    • Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
    • bei Bedarf: Insulinersatztherapie beginnen
    • Blutzuckerspiegel weiterhin überwachen, um sicherzustellen, dass die richtige Insulinersatztherapie angewandt wird
  • lebensbedrohlichem Diabetes
    • Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
• immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut
  • schwere Hautausschläge
    • unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und, weniger häufig, unter Nivolumab-Monotherapie beobachtet
    • sollten mit hochdosierten Corticosteroiden (1 - 2 mg / kg KG / Tag Prednison-Äquivalent) behandelt werden
  • Hautausschlag Grad 3
    • Behandlung aufschieben
  • Hautausschlag Grad 4
    • Behandlung absetzen
  • Vorsicht geboten, falls Patient zuvor bei einer Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat
  • in seltenen Fällen wurden SJS und TEN berichtet, darunter auch einige Todesfälle
    • wenn Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN auftreten
      • Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab absetzen
      • Patient in eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überweisen
      • dauerhafte Absetzung der Behandlung empfohlen
• andere immunvermittelte Nebenwirkungen
  • beobachtet bei weniger 1 % der Nivolumab-Patienten in klinischen Studien
    • Pankreatitis
    • Uveitis
    • Demyelinisierung
    • autoimmune Neuropathie (inkl. Gesichtsnerv- und Abduzens-Parese)
    • Guillain-Barr+AOk--Syndrom
    • Myasthenia gravis
    • myasthenes Syndrom
    • aseptische Meningitis
    • Enzephalitis
    • Gastritis
    • Sarkoidose
    • Duodenitis
    • Myositis
    • Myokarditis
    • Rhabdomyolyse
  • nach Markteinführung Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom berichtet
  • bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkung
    • adäquate Abklärung, um Ursache zu bestätigen oder andere Gründe auszuschließen
    • je nach Schweregrad: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben und Corticosteroide verabreichen
    • bei Besserung: Corticosteroide ausschleichen und Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab fortsetzen
    • bei erneutem Auftreten immunvermittelter Nebenwirkungen bzw. bei lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkungen: Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
  • Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse) mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, manche davon mit tödlichem Ausgang
    • wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt
      • engmaschige Überwachung
      • unverzüglich an einen Spezialisten zur Beurteilung und Behandlung überweisen
    • je nach Schweregrad der Myotoxizität Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben oder absetzen und eine geeignete Behandlung einleiten
  • Myokarditis
    • die Diagnose einer Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit
    • Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sollten auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden
    • falls eine Myokarditis vermutet wird
      • unverzügliche Einleitung einer Hochdosistherapie mit Steroiden
        • Prednison 1 - 2 mg / kg / Tag
        • oder Methylprednisolon 1 - 2 mg / kg / Tag
      • unverzügliche Veranlassung einer kardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinien
    • bei bestätigter Diagnose einer Myokarditis
      • Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben oder dauerhaft absetzen
  • Abstoßung von soliden Organtransplantaten
    • bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten im Postmarketing-Umfeld beobachtet
    • Behandlung mit Nivolumab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen
    • bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Nivolumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßung abwägen
• Infusionsreaktionen
  • klinische Studien: schwere Infusionsreaktionen beobachtet
  • bei Auftreten einer schweren Infusionsreaktion
    • Nivolumab-Infusion bzw. die Infusion von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab absetzen
    • geeignete medizinische Behandlung einleiten
  • Patienten mit leichter oder mäßiger Infusionsreaktion: Nivolumab kann unter engmaschiger Überwachung und dem Einsatz von Prämedikation gemäß lokalen Behandlungsrichtlinien zur Prophylaxe von infusionsbedingten Reaktionen weiterhin verabreicht werden
• krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen
  • fortgeschrittenes Melanom
    • von den pivotalen klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen waren
      • Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status >/= 2
      • Patienten mit aktiven Hirnmetastasen
      • Patienten mit Autoimmunerkrankung
      • Patienten, die vor Studienbeginn systemische Immunsuppressiva erhalten hatten
    • von den pivotalen klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen waren
      • Patienten mit okulärem/uvealem Melanom
    • zusätzlich wurden bei der Studie CA209037 ausgeschlossen
      • Patienten mit einer Nebenwirkung von Grad 4, die in Zusammenhang mit einer anti-CTLA-4-Therapie stand
    • in die Studie CA209172 eingeschlosssen waren
      • Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status von 2
      • Patienten mit behandelten leptomeningealen Metastasen
      • Patienten mit okulärem/uvealem Melanom
      • Patienten mit Autoimmunerkrankungen
      • Patienten, die eine Nebenwirkung vom Grad 3-4 hatten, die im Zusammenhang mit einer vorherigen anti-CTLA-4-Therapie stand
    • ohne weitere Daten für Patienten, die vor Studienteilnahme systemische Immunsuppresiva erhielten und für Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomenigealen Metastasen, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
    • im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt
      • Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit hoher Tumor-PD-L1-Expression (PD-L1 >/= 1 %) war ähnlich bei der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und der Behandlung mit Nivolumab als Monotherapie
    • bevor eine Behandlung mit der Kombination eingeleitet wird, wird den Ärzten empfohlen, die individuellen Patienten- und Tumorcharakteristika sorgfältig unter Berücksichtigung des beobachteten Nutzens und der Toxizität der Kombination relativ zur Nivolumab-Monotherapie zu bewerten
    • Anwendung von Nivolumab bei Melanom-Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit
      • verzögertes Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor eine Behandlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit begonnen wird
  • Adjuvante Behandlung des Melanoms
    • ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
    • keine Daten zur adjuvanten Behandlung bei Melanom-Patienten mit folgenden Risikofaktoren:
      • Patienten mit vorheriger Autoimmunerkrankung und jeder Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (= 10 mg Prednison oder äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert
      • Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (außer Patienten mit Operation, adjuvanter Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion wegen Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvanter Behandlung mit Interferon, welche >/= 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde)
      • Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, AntiCD137-oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder eines anderen Antikörpers oder Arzneimittels, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Wege abzielt)
      • Patienten unter 18 Jahren
  • nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
    • von den pivotalen klinischen Studien bei NSCLC ausgeschlossen waren
      • Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status >/=2
      • Patienten mit aktiven Hirnmetastasen
      • Patienten mit Autoimmunerkrankung
      • Patienten mit einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung
      • Patienten, die vor Studienbeginn systemische Immunsuppressiva erhalten
    • in die Studie CA209171 eingeschlossen waren
      • Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status von 2
    • ohne weitere Daten für Patienten mit Autoimmunerkrankungen, symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen und Patienten, die vor Studienteilnahme systemische Immunsuppressiva erhielten,sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
    • Ärzte sollten verzögertes Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen
    • beim NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine höhere Anzahl an Todesfällen beobachtet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten
      • Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen stehen, waren schlechtere prognostische Merkmale und/oder ein aggressiverer Krankheitsverlauf in Kombination mit niedriger oder fehlender Tumor-PD-L1-Expression
  • Nierenzellkarzinom
    • von klinischen Studie mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen waren
      • Patienten mit Vorhandensein von Gerhinmetastasen oder Gehirnmetastasen in der Vorgeschichte
      • Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung
      • Patienten mit einer Erkrankung, dei eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppression erfordert
    • ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.
  • klassisches Hodgkin-Lymphom
    • von den klinischen Studien zum cHL ausgeschlossen waren
      • Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung
      • Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit
    • ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
  • Komplikationen bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSZT) bei klassischem Hodgkin-Lymphom
    • vorläufige Ergebnisse der Nachbeobachtung der Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom, die sich nach der Behandlung mit Nivolumab einer allogenen HSZT unterzogen haben, zeigten eine höhere Anzahl an akuten Fällen von Transplantat-Wirt-Reaktionen (akute Graft-versus-Host-Krankheit = aGvHD) und transplantatbezogener Mortalität (TRM) als erwartet
    • bis weitere Daten verfügbar sind, im Einzelfall nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzens einer allogenen HSZT und des möglicherweise erhöhten Risikos von transplantatbezogenen Komplikationen individuell entscheiden
    • nach Markteinführung wurde bei Patienten, die nach allogener HSZT mit Nivolumab behandelt wurden, rasch einsetzende und schwere Transplantat-Wirt-Reaktionen (GvHD), einige mit tödlichem Ausgang, berichtet
    • Behandlung mit Nivolumab kann das Risiko schwerer GvHD und Todesfälle bei Patienten erhöhen, die zuvor eine allogene HSZT hatten, v.a. bei Patienten mit GvHD in der Vorgeschichte
      • Nutzen einer Behandlung mit Nivolumab sollte bei diesen Patienten gegenüber dem möglichen Risiko abgewogen werden
  • Kopf-Hals-Tumoren
    • von der klinischen Studie bei SCCHN ausgeschlossen waren
      • Patienten mit anfänglichem ECOG-Performance Status >/= 2
      • Patienten mit aktiven Hirnmetastasen
      • Patienten mit leptomeningeale Metastasen
      • Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung
      • Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern
      • Patienten mit Karzinomen mit primärer Lokalisation im Nasopharynx oder in der Speicheldrüse
    • ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
    • Ärzte sollten verzögertes Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen
    • bei Kopf-Hals-Tumoren wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine höhere Anzahl an Todesfällen beobachtet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten
    • Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen standen, waren ECOG Performance Status, schnelle Krankheitsprogression auf die vorherige Platintherapie und hohe Tumorlast
  • Urothelkarzinom
    • von den klinischen Studien beim Urothelkarzinom ausgeschlossen waren
      • Patienten mit anfänglicherm ECOG-Performance Status >/= 2
      • Patienten mit aktiven Hirnmetastasen
      • Patienten mit leptomeningealen Metastasen
      • Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung
      • Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern
    • ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
• Patientenkarte
  • jeder Arzt, der Nivolumab verschreibt, muss sich mit der Fachinformation für Ärzte und den Behandlungsrichtlinien vertraut machen und die Risiken der Behandlung mit Nivolumab mit dem Patienten besprechen
  • Patienten wird mit jeder Verschreibung eine Patientenkarte ausgehändigt

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• die Anwendung von Nivolumab wird nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko
  • während der Schwangerschaft
  • bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten
• wirksame Verhütungsmethoden für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe anwenden
• über die Anwendung von Nivolumab bei Schwangeren keine Daten vorliegend
• tierexperimentelle Reproduktionsstudien:
  • embryofötale Toxizität festgestellt
  • Humanes IgG4 passiert die Plazentaschranke und Nivolumab ist ein IgG4, daher kann Nivolumab potenziell von der Mutter auf den wachsenden Fötus übertragen werden
• Fertilität
  • keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Nivolumab auf die Fertilität zu untersuchen
  • Auswirkung von Nivolumab auf die männliche oder weibliche Fertilität unbekannt

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter
  • Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab unterbrochen werden soll
• nicht bekannt, ob Nivolumab in die Muttermilch übergeht
• da viele Arzneimittel, inkl. Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder nicht auszuschließen

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Nivolumab