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Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Busulfan
• nicht anwenden bei einer Resistenz der Erkrankung gegen Busulfan
• Panzytopenie
• Stillzeit

Art der Anwendung

• Filmtabletten nicht teilen
• bei intaktem Filmüberzug kein Kontaminationsrisiko
• Umgang mit den Filmtabletten gemäss allgemeinen Richtlinien über den Gebrauch von Zytostatika

Dosierung

• chronisch myeloische Leukämie
  • Remissionseinleitung bei Erwachsenen
    • 0,06 mg / kg KG / Tag
    • Dosisanpassung individuell unter enger klinischer und hämatologischer Kontrolle
    • falls Wirkung unzureichend, Dosiserhöhung frühestens nach 3 Wochen
    • tägliche Maximaldosis: 4 mg
  • Erhaltungstherapie bei Erwachsenen
    • 0,5 - 2 mg / Tag im Einzelfall auch niedriger
    • Tagesdosis < 2 mg (unterhalb der angegebenen Wirkstoffkonzentration der Filmtabletten 2 mg): Einfügen eines oder mehrere behandlungsfreier Tage
  • Anwendung kontinuierlich oder in Zyklen
  • Dosisanpassung
    • Kombinationstherapie mit anderen zytotoxischen Substanzen: Dosisreduktion
• Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation:
  • Erwachsene:
    • 7 Tage vor Transplantation: 1 mg / kg KG alle 6 Stunden über 4 Tage
    • 24 Stunden nach der letzten Bisulfan-Dosis:
      • üblicherweise Gabe von 60 mg / kg KG Cyclophosphamid über 2 Tage
  • Kinder und Jugendliche < 18 Jahre:
    • kumulierte Dosis: 480 - 600 mg / m²
    • 30 - 37,5 mg / m² alle 6 Stunden über 4 Tage

Dosisanpassung

• übergewichtige Patienten:
  • Dosierung nach adjustiertem Idealgewicht (AIBW) erwägen
    • AIBW = IBW (Idealgewicht) +- 0,25 x (tatsächliches Körpergewicht - IBW)
      

Indikation

• palliative Therapie der chronisch myeloischen Leukämie nach Versagen einer Primärtherapie (üblicherweise mit Hydroxyurea)
• Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei Patienten, wenn die Kombination aus hochdosiertem Busulfan und Cyclophosphamid als die am besten geeignete Behandlungsmöglichkeit erachtet wird
• Hinweise:
  • nicht indiziert bei einer Resistenz der Erkrankung gegen Busulfan
  • nicht wirksam in der Blastenkrise der CML
  • nicht geeignet als Immunsuppressivum zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten
    

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Pharyngitis
    • Rhinitis
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leukämie infolge onkologischer Chemotherapie
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Dosis-bezogenes Knochenmarkversagen, das sich als Leukopenie und insbesondere als Thrombozytopenie manifestiert
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Aplastische Anämie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • bei hoher Dosis: Krampfanfall
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Myasthenia gravis
• Augenerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Linsenveränderungen und Katarakt (auch bilateral)
    • Abnahme der Hornhautdicke (nach Knochenmarktransplantation mit vorausgehender hochdosierter Busulfan-Therapie berichtet)
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • bei hoher Dosis: Herztamponade bei Patienten mit Thalassämie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • perikardiale und endokardiale Fibrose
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • bei hoher Dosis:
      • idiopathisches Pneumonie-Syndrom
      • pulmonale Toxizität
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Interstitielle Lungenerkrankung nach Langzeitanwendung konventioneller Dosen
    • nicht-produktiver Husten
    • Dyspnoe
    • Anzeichen einer abnormalen Lungenphysiologie
    • Lungenfibrose
    • alveoläre Hämorrhagien
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypoxie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Ossifikation
    • Gewebedystrophie
    • Calcifikation der Lunge
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • bei hoher Dosis:
      • Übelkeit
      • Erbrechen
      • Diarrhoe
      • Geschwürbildung im Mund
      • Mucositis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • bei konventioneller Dosis:
      • Übelkeit
      • Erbrechen
      • Diarrhoe
      • Geschwürbildung im Mund, die durch Dosisaufteilung evtl. gebessert werden kann. Mundtrockenheit
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypoplasie der Zähne
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • bei hoher Dosis:
      • Hyperbilirubinämie
      • Ikterus
      • Lebervenenverschlusskrankheit
      • biliäre Fibrose mit hepatozellulärer Atrophie
      • Lebernekrose
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Ikterus
    • bei konventioneller Dosis: Leberfunktion abnormal
    • biliäre Fibrose
    • Cholestase
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • bei hoher Dosis: Alopezie
    • Hyperpigmentierung der Haut
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • bei konventioneller Dosis: Alopezie
    • Hautreaktionen einschließlich Urtikaria
    • Erythema multiforme
    • Erythema nodosum
    • nichtakute Porphyrie
    • Hautausschlag
    • Trockenheit und Hautfragilität mit totalem Sistieren der Schweißabsonderung
    • Cheilosis
    • Pigmentationsstörungen der Haut
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Sjögren-Syndrom
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • bei hoher Dosis: hämorrhagische Cystitis in Verbindung mit Cyclophosphamid
    • Hyperurikämie
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • bei hoher Dosis: Störung der Ovarialfunktion und Amenorrhoe mit klimakterischen Beschwerden bei prämenopausalen Patientinnen
    • in hoher Dosis: schwere und anhaltende Ovarien-Insuffizienz, einschließlich Pubertätsausfall nach Verabreichung an junge Mädchen und Präadoleszenten Sterilität
    • Azoospermie und Hodenatrophie bei männlichen Patienten unter Busulfan-Therapie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • bei konventioneller Dosis:
      • Störung der Ovarialfunktion
      • Amenorrhoe mit klimakterischen Beschwerden bei prämenopausalen Patientinnen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Gynäkomastie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Dysplasie
    • temporäre epitheliale Veränderungen
    • zervikale Dysplasien,
    • bronchiale Dysplasien
    • epitheliale Dysplasien
    • präkanzeröse Läsionen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Schwäche
    • ausgeprägte Fatigue
    • Anorexie
    • Gewichtsabnahme
    • Übelkeit
    • Erbrechen und Hypotonie
    • Fieber
    • Schüttelfrost
    • Hyperpigmentierung

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Zytotoxizität
  • Busulfan ist eine zytotoxische Substanz und sollte deshalb nur von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingesetzt werden
• Blutbildkontrolle
  • das Blutbild muss mindestens alle 4 Wochen kontrolliert werden
  • während der Induktionsphase sollte das Blutbild mindestens 1mal / Woche kontrolliert werden
    • hilfreich kann eine Dokumentation der Werte auf semilogarithmischem Millimeterpapier sein
• Lebendimpfstoffe
  • Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen
  • Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen
• Lungenschädigung
  • Busulfan sofort absetzen, wenn sich eine Schädigung der Lunge zeigt
  • bei Patienten mit einer möglichen Lungenschädigung sollte, falls eine Anästhesie erforderlich wird, die Sauerstoffkonzentration bei der Beatmung so niedrig wie möglich eingestellt werden
  • besondere Sorgfalt ist auf die Überwachung der Lungenfunktion nach der Operation zu legen
• Patienten mit CML
  • bei Patienten mit CML sollte die Busulfan-Dosis immer dann so gering wie möglich bemessen werden, wenn eine Knochenmarktransplantation unter Konditionierung durch Bestrahlung zu einem späteren Zeitpunkt vorgesehen ist
• Radiotherapie
  • Busulfan sollte im Allgemeinen nicht zusammen mit oder kurz nach einer Radiotherapie gegeben werden
• Busulfan ist nach erfolgter Blastentransformation nicht mehr wirksam
• als Immunsuppressivum zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten ist Busulfan nicht geeignet
• Hyperurikämie/Hyperurikosurie
  • Auftreten von Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie nicht ungewöhnlich
  • Hyperurikämie/Hyperurikosurie sollten vor Therapiebeginn mit Busulfan korrigiert werden
  • bei der Ersttherapie oder generell bei Vorliegen sehr hoher Leukozytenzahlen sollte prophylaktisch Allopurinol gegeben werden, um bei massivem Zellzerfall einer übermäßigen Harnsäureanflutung mit der Folge einer Nierenschädigung vorzubeugen
• Nierenfunktionsstörung
  • bei diesen Patienten wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen
  • Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung bisher nicht durchgeführt, doch Busulfan wird nur in moderatem Maße über den Urin ausgeschieden
  • allerdings wird ein vorsichtiges Vorgehen empfohlen
• Leberfunktionsstörung
  • Busulfan bisher nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht
  • Busulfan hauptsächlich über die Leber metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Busulfan bei Patienten mit bereits bestehenden Leberfunktionsstörungen und insbesondere bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten
• Therapie mit konventioneller Dosis
  • Patienten, die gleichzeitig mit der üblichen Dosis Busulfan und Itraconazol oder Metronidazol behandelt werden, sollten engmaschig auf Anzeichen einer Busulfan-Toxizität beobachtet werden
  • bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe mit Busulfan wird empfohlen, wöchentlich eine Blutbild- Untersuchung durchzuführen
• Therapie mit hohen Dosen/Hochdosis-Therapie (für hämatopoetische Stammzelltransplantation)
  • wenn Busulfan in hohen Dosen verschrieben wird, sollte eine vorbeugende antikonvulsiveBehandlung vorzugsweise eher mit einem Benzodiazepin als mit Phenytoin oder dessen Vorstufe Fosphenytoin erfolgen
  • Comedikation:
    • Metronidazol :
      • die gleichzeitige Verabreichung von Metronidazol und hohen Dosen Busulfan wird nicht empfohlen
      • Berichte vorliegend, dass die gleichzeitige Verabreichung Metronidazol mit hohen Dosen Busulfan mit einem erhöhten Risiko einer Busulfan-Intoxikation verbunden ist
    • Itraconazol:
      • die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol und hohen Dosen Busulfan sollte im Ermessen des verschreibenden Arztes liegen und aufgrund einer Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen
      • Berichte vorliegend, dass die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol mit hohen Dosen Busulfan mit einem erhöhten Risiko einer Busulfan-Intoxikation verbunden ist
  • Lebervenenverschlusskrankheit
    • ist eine schwere Komplikation, die während der Behandlung mit Busulfan auftreten kann
    • erhöhtes Risiko besteht für Patienten, die vorausgehend eine Strahlentherapie, drei oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine Stammzelltransplantation erhalten haben
    • verringerte Inzidenz der Lebervenenverschlusskrankheit und anderer im Zusammenhang mit dem Behandlungsschema stehender Toxizitäten wurde bei mit hochdosiertem Busulfan und Cyclophosphamid behandelten Patienten beobachtet, wenn die erste Dosis von Cyclophosphamid um mehr als 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Dosis verzögert gegeben wurde
• Überwachung
  • besondere Aufmerksamkeit muss im Rahmen des Monitoring dem Blutbild gelten, um eine überschießende Myelosuppression und das Risiko irreversibler Knochenmarkaplasien zu vermeiden
  • besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn die Ausgangswerte für die Thrombozyten niedrig sind oder während der Behandlung abfallen
    • Behandlung sollte sofort unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahlen sehr rasch absinken oder wenn eine Purpura auftritt
  • in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis werden eine regelmäßige Überprüfung der Serumtransaminasen sowie, falls erforderlich, Transfusionen, eine Infektionsprophylaxe oder eine Gabe von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren empfohlen
• Mutagenität
  • in Zellen von Patienten, die mit Busulfan behandelt wurden, konnten verschiedene Chromosomenaberrationen festgestellt werden
• Cancerogenität
  • basierend auf Kurzzeittests ist Busulfan von der IARC als eine potenziell carcinogene Substanz eingestuft worden
    • WHO ist der Auffassung, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Busulfan und dem Auftreten von Krebs besteht
  • verschiedenste epitheliale Dysplasien bei Patienten nach einer Langzeittherapie beobachtet, wobei manche Veränderungen präkanzerösen Läsionen ähnelten
  • Reihe von malignen Tumoren bei Patienten unter Busulfan-Therapie berichtet
  • verschiedene histologische und zytologische Veränderungen bei mit Busulfan behandelten Patienten beobachtet, darunter ausgedehnte zervikale, bronchiale und andere epitheliale Dysplasien, zum Teil mit präkanzerösen Läsionen
    • Mehrzahl dieser Berichte betrifft Langzeittherapien, es wurden jedoch auch temporäre epitheliale Veränderungen nach hochdosierten Kurzzeittherapien beschrieben
  • es gibt Hinweise, dass Busulfan - wie andere alkylierende Substanzen auch - leukämogen ist
    • in einer kontrollierten prospektiven Studie über eine 2-jährige Behandlung mit Busulfan, das als Adjuvans zur chirurgischen Intervention bei Lungenkrebs eingesetzt wurde, wurde bei den Langzeit-Nachuntersuchungen eine zunehmende Inzidenz an akuten Leukämien gegenüber der Placebo- Gruppe festgestellt, die Inzidenz an soliden Tumoren war nicht erhöht
  • obgleich die akute Leukämie sehr wahrscheinlich auch im Verlauf einer unbehandelten Polycythaemia vera auftreten kann, ist anzunehmen, dass die Langzeitbehandlung mit alkylierenden Substanzen die Inzidenz erhöht
• Busulfan zur Behandlung der Polycythaemia vera und der essentiellen Thrombozythämie
  • die Anwendung von Busulfan zur Behandlung der Polycythaemia vera und der essentiellen Thrombozythämie sollte sehr sorgfältig im Hinblick auf das cancerogene Potenzial des Wirkstoffs abgewogen werden
  • Anwendung von Busulfan bei diesen Indikationen sollte bei jüngeren oder symptomatischen Patienten vermieden werden
  • wird das Arzneimittel als notwendig erachtet, sollten die Behandlungszyklen möglichst kurz gehalten werden
• Reproduktionstoxizität
  • potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt
  • tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt
• Empfängnisverhütende Maßnahmen
  • geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Busulfan behandelt wird
  • Busulfan kann erbgutschädigend wirken
  • Männern, die mit Busulfan behandelt werden:
    • wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Busulfan über eine Spermakonservierung beraten zu lassen
  • Frauen, die mit Busulfan behandelt werden:
    • sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden
• Oogenese und Spermatogenese
  • Busulfan hat Auswirkungen auf die Oogenese und Spermatogenese
  • bei beiden Geschlechtern kann Busulfan zur Sterilität führen
  • Männer, die mit Busulfan behandelt werden, sollten vor Behandlungsbeginn über eine Spermakonservierung beraten werden

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Busulfan sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden
  • bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin muss eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen
• Frauen sollten während der Behandlung und bis 6 Monate danach nicht schwanger werden
  • geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Busulfan behandelt wird
• tritt während der Behandlung mit Busulfan eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen
• Männlichen Patienten werden im Falle einer Busulfan-Therapie kontrazeptive Maßnahmen und Spermakonservierung empfohlen
• tierexperimentelle Studien
  • Busulfan ist im Tierversuch embryotoxisch und teratogen
  • bei Anwendung von Busulfan im letzten Schwangerschaftsdrittel gibt es Hinweise auf ein verzögertes fetales Wachstum
• Busulfan sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden
• Fertilität
  • Busulfan kann bei Frauen zu einer Suppression der Ovarialfunktion und Amenorrhoe und bei Männern zu einer Suppression der Spermatogenese führen
  • es kann bei beiden Geschlechtern zur Sterilität führen
  • bei Frauen:
    • kann Busulfan eine schwere und persistierende Ovarialinsuffizienz verursachen, einschließlich der Verhinderung des Einsetzens der Pubertät bei jungen und vorpubertären Mädchen nach Hochdosisgaben
  • bei männlichen Patienten, die Busulfan erhalten:
    • kann es männliche Infertilität, Azoospermie und Hodenatrophie verursachen

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• kontraindiziert während der Stillzeit
  • falls eine Anwendung von Busulfan in der Stillzeit erforderlich wird, muss abgestillt werden
• nicht bekannt, ob Busulfan oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.