Methotrexat Medac Hc1000mg (1 St)

Hersteller Medac GmbH
Wirkstoff Methotrexat
Wirkstoff Menge 1000 mg
ATC Code L01BA01
Preis 192,06 €
Menge 1 St
Darreichung (DAR) ILO
Norm N1
Methotrexat Medac Hc1000mg (1 St)

Medikamente Prospekt

Methotrexat1000mg
(H)Natrium hydroxidHilfsstoff
(H)Wasser, für InjektionszweckeHilfsstoff
(H)Gesamt Natrium IonZusatzangabe115.01mg
[Basiseinheit = 10 Milliliter]

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Methotrexat - invasiv

  • Überempfindlichkeit gegen Methotrexat
  • schwere und/oder bestehende aktive Infektionen
  • schwere chronische Infektionen wie Tuberkulose und HIV
  • Stomatitiden
  • Ulcera des Magen-Darm-Trakts
  • (ausgeprägte) Leberfunktionseinschränkungen
  • schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min.) für niedrig dosierte Methotrexat-Therapie (< 100 mg/m2)
  • mäßige Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60 ml / Min.) für mittelhoch und hoch dosierte Methotrexat-Therapie (> 100 mg / m2)
  • (ausgeprägte) Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems (z.B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie), wie
    • Anämie
    • Aplastische Anämie (Knochenmarkshypoplasie)
    • Leukopenie und / oder
    • Thrombozytopenie
  • Knochenmarkssuppression
  • Immundefizienz (offensichtlich bzw. labordiagnostisch gesichert)
  • erhöhter Alkoholkonsum
  • gleichzeitige Impfung mit Lebendvakzinen
  • Stillzeit
  • Schwangerschaft (für nicht-onkologische Indikationen bzw. bei Fehlen einer vitalen Indikation)

Art der Anwendung



  • intravenöse, intramuskuläre und intraarterielle Injektion oder intravenöse Infusion
  • bei hohen Dosierungen Anwendung von Methotrexat als kontinuierliche i.v. Infusion (verdünnt mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder mit 5%iger Glucoselösung)
  • Dosierung richtet sich nach Gewicht oder Körperoberfläche (KOF) des Patienten
  • eine Gesamtdosis über 100 mg wird normalerweise als intravenöse Infusion verabreicht
  • es sollte eine Darreichungsform mit der niedrigsten möglichen Konzentration verwendet werden
  • Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat vermeiden
  • im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen
  • weitere Informationen s. Fachinformation

Dosierung



Basiseinheit: 1 ml Injektionslösung enthält 100 mg Methotrexat

  • Allgemein
    • nicht für die intrathekale und intraventrikuläre Anwendung geeignet (hypertonische Lösung)
    • darf nur von Ärzten mit ausreichender Erfahrung in der Chemotherapie mit Antimetaboliten und dem Management der zugelassenen Indikationen angewendet werden
    • Dosierungseinteilung
      • niedrigdosierte Methotrexat-Therapie: Einzeldosis < 100 mg / m+ALI- Körperoberfläche (KOF)
      • mittelhochdosierte Methotrexat-Therapie: Einzeldosis 100 - 1000 mg / m+ALI- KOF
      • hochdosierte Methotrexat-Therapie: Einzeldosis > 1000 mg / m+ALI- KOF
    • Calciumfolinat-Rescue ab Methotrexat-Dosierung von 100 mg / m+ALI- KOF erforderlich
    • Anwendungsdauer
      • entsprechend dem Behandlungsprotokoll und der individuellen Therapiesituation
    • Berechnung der Dosis mit besonderer Sorgfalt (tödlich verlaufende Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler Anwendung, verursacht durch fehlerhafte Dosisberechnung, wurden berichtet)
    • während einer Methotrexatbehandlung Patienten engmaschig überwachen, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können
    • Applikations- und Dosierungsempfehlungen für die Anwendung von Methotrexat in den verschiedenen Anwendungsgebieten variieren stark
    • die Behandlung mit Methotrexat setzt die Bestimmung der Methotrexat-Serumspiegel voraus
    • im Folgenden werden exemplarisch gebräuchliche Dosierungen bzw. bewährte Therapieprotokolle angegeben, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben
    • weitere Einzelheiten s. Fachliteratur
  • Hochdosierte Methotrexat-Therapie
    • Hinweise
      • Vor Beginn der Kombinationstherapie mit hochdosiertem Methotrexat:
        • Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten sollten entsprechenden Mindestwerte (Leukozyten 1.000 bis 1.500/+ALU-l, Thrombozyten 50.000 bis 100.000/+ALU-l) überschreiten
      • Serumspiegel regelmäßig kontrollieren
      • hohe Dosierung kann Präzipitation von Methotrexat und seiner Metabolite in renalen Tubuli zur Folge haben
      • Prophylaxe Nierenversagen: hohe Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Urins auf einen pH-Wert von 6,5 - 7,0 durch orale oder intravenöse Zufuhr von Natriumbicarbonat (z. B. 5-mal 625 mg-Tabletten alle 3 Stunden) oder Azetazolamid (z. B. 500 mg oral 4mal /Tag)
      • Durchführung einer Therapie in hoher Dosierung nur bei einem Kreatininwert im Normbereich
      • Kreatinin-Clearance Bestimmung bei Hinweisen auf Einschränkung der Nierenfunktion vor (z. B. ausgeprägte Nebenwirkungen einer vorausgegangenen Methotrexat-Therapie oder Harnabflussstörung)
      • bei Dosierung und Anwendung und deren Abfolge wird auf die aktuellen veröffentlichten Therapieprotokolle verwiesen
      • im Anschluss an Methotrexat-Therapie in hoher Dosierung Calciumfolinat- Schutztherapie (Rescue) durchführen
  • Choriokarzinome und ähnliche trophoblastische Erkrankungen (z. B. hydatidenartige Blasenmole und destruktives Chorioadenom)
    • Patientinnen mit guter Prognose (,low risk+ACY-quot,)
      • 15 - 30 mg / m+ALI- Methotrexat i.m. an Tag 1 bis 5 in Kombination mit Calciumfolinat
      • Normalerweise Wiederholung der Kurse nach Bedarf 3 - 5mal mit Therapiepausen von 1 oder mehr Wochen zwischen den einzelnen Kursen, bis zum Abklingen von manifestierten Symptome von Toxizität
    • Patientinnen mit schlechter Prognose (,high risk+ACY-quot,)
      • Als Kombinationstherapie: Methotrexat i. v. in Einzeldosen von 300 mg / m+ALI- KOF
      • ausführliche Informationen sind aktuell veröffentlichten Therapieprotokollen zu entnehmen, wie dem EMA/CO-Protokoll
  • Mammakarzinome
    • 40 mg / m+ALI- KOF Methotrexat i. v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Cyclophosphamid p. o. oder i. v. und Fluorouracil i. v. analog dem CMF-Protokoll
  • Karzinome im Kopf-Hals-Bereich
    • 40 - 60 mg / m+ALI- KOF als i.v. Bolusinjektion 1mal / Woche
  • Non-Hodgkin-Lymphome
    • Anwendung im Rahmen komplexer Therapieprotokolle
    • Anwendung in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium, des Lebensalters und des histologischen Typs im Rahmen einer Polychemotherapie
    • Kinder und Jugendliche
      • Mittelhoch- und hochdosierte Methotrexat-Therapie:
        • Einzeldosen von 300 - 5.000 mg / m+ALI- KOF i. v.- Infusion
        • Einzelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen, z. B. den Protokollen der NHL-BFM Studiengruppe zu entnehmen
    • Erwachsene von intermediärem und hohem Malignitätsgrad
      • Einzeldosen von 120 mg / m+ALI- KOF in Kombinationstherapie mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Bleomycin, Vincristin
    • Im Zentralnervensystem lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome
      • Dosis zwischen 1,5 g / m+ALI- - 4 g / m+ALI- i. v. als Einzeldosis im Rahmen einer Mono- oder Kombinationstherapie als wirksam erwiesen
      • Einzelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen zu entnehmen
  • Akute lymphatische Leukämien (ALL)
    • Kinder und Erwachsene
      • Anwendung in niedriger Dosierung im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur Remissionserhaltung
      • übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 - 40 mg / m+ALI- KOF
      • Berücksichtigung von Zugehörigkeit zu unterschiedlichen Risikogruppen und immunologischen Subgruppen sowie Lebensalter
      • Besondere Therapieprotokolle bei ALL vom B-Zell-Typ
    • ALL im Kindesalter
      • übliche Einzeldosen: 1 g / m+ALI- KOF bis 5 g / m+ALI- KOF (im Rahmen der Konsolidierungstherapie)
      • Einzelheiten sind aktuell veröffentlichtem Protokoll ALL-BFM zu entnehmen
    • ALL im Erwachsenenalter
      • übliche Einzeldosis: 1,5 g / m+ALI- KOF (mit Bezug auf die aktuellen Therapieprotokolle der GMALL-Studiengruppe).
  • Blasenkrebs
    • Anwendung in Kombination mit Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin (M-VACTherapie) in einer Dosis von 30 mg / m+ALI- KOF
    • Einzelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen, z. B. dem M-VAC-Protokoll, zu entnehmen
  • Osteosarkome
    • 1mal wöchentlich im Bereich von: 6 bis 12 g / m+ALI- KOF i. v. unter Gabe von Calciumfolinat-Rescue
    • Einzelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen (z. B. COSS) zu entnehmen

Dosisanpassung

  • Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion
    • bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit verzögerter Ausscheidung zu rechnen (schwere Nebenwirkungen möglich)
    • Dosisreduktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Methotrexat-Serumspiegel
    • Kreatinin-Clearance > 80 ml/Min.
      • angegebene Standarddosis
    • Kreatinin-Clearance = 80 ml/Min.
      • 75% der angegebenen Standarddosis
    • Kreatinin-Clearance = 60 ml/Min.
      • 63% der angegebenen Standarddosis
    • Kreatinin-Clearance < 60 ml/Min.
      • Anwendung einer Alternativtherapie
  • Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen
    • langsame Ausscheidung aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen wie Aszites oder Pleuraerguss (sog. ,third space+ACY-quot,), somit verlängerte Plasmaeliminations-Halbwertszeit und erhöhte Toxizität
    • bei Patienten mit Aszites oder Pleuraerguss, diese vorsichtshalber durch Punktion entfernen
    • Dosisreduktion abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels
  • Patienten in höherem Lebensalter
    • besonders engmaschige Überwachung, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen
    • Dosisreduktion aufgrund von verminderter Leber- und Nierenfunktionsleistungen sowie körpereigenen Folatreserven
    • für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) teilweise Anwendung modifizierter Therapieprotokolle z.B. zur Behandlung der ALL
  • Kinder und Jugendliche
    • mit besonderer Vorsicht und nach entsprechenden Therapieprotokollen vorgehen
    • Berechnung der Dosis mit besonderer Sorgfalt

Indikation



  • akute lymphatische Leukämien (ALL)
    • in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln
  • Non-Hodgkin-Lymphome
    • im Erwachsenenalter:
      • zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln
    • im Kindesalter:
      • in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln
  • Karzinome im Kopf-Hals-Bereich
    • zur palliativen Monotherapie im metastasierten Stadium oder bei Rezidiven
  • Mammakarzinomen
    • in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln zur adjuvanten Therapie nach Resektion des Tumors oder Mastektomie sowie zur palliativen Therapie im fortgeschrittenen Stadium
  • Choriokarzinomen und ähnlichen trophoblastischen Erkrankungen
    • als Monochemotherapie bei Patientinnen mit guter Prognose (,low risk+ACY-quot,)
    • in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln bei Patientinnen mit schlechter Prognose (,high risk+ACY-quot,)
  • Osteosarkome
    • in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur adjuvanten und neoadjuvanten Therapie
  • Harnblasenkarzinomen
    • in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Methotrexat - invasiv

  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Herpes zoster
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • opportunistische Infektionen, die teilweise tödlich verlaufen können, einschließlich Lungenentzündungen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Sepsis (einschließlich tödlich verlaufende)
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Nokardiose
      • Histoplasmose
      • Kryptokokkose
      • Herpes simplex-Hepatitis
      • disseminierter Herpes simplex
      • Cytomegalievirus-Infektionen, einschließlich Pneumonie
      • Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
      • Septikopyämie
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Pneumonie
      • Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion
      • Verschlechterung einer Hepatitis-C-Infektion
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • maligne Lymphome
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Tumorlysesyndrom
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Thrombozytopenie
      • Leukopenie
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Anämie
      • Panzytopenie
      • Myelosuppression
      • Agranulozytose
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Blutbildungsstörungen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • megaloblastäre Anämie
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • aplastische Anämie
      • Eosinophilie
      • Neutropenie
      • Lymphadenopathie (z.T. reversibel)
      • lymphoproliferative Erkrankungen (z.T. reversibel)
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Hämorrhagie
      • Hämatome
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock
      • Immunsuppression
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Hypogammaglobulinämie
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Diabetes mellitus
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Malabsorption
      • Stoffwechselstörung
  • Psychiatrische Erkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Depressionen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Stimmungsschwankungen
      • vorübergehende Wahrnehmungsstörungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Insomnie
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Psychose
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Kopfschmerzen
      • Schwindel
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Benommenheit
      • Müdigkeit
      • Parästhesie
    • gelegentlich: größerzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Hemiparese
      • Krampfanfälle (bei parenteraler Anwendung)
      • Verwirrtheit
      • Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (bei parenteraler Anwendung)
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Parese
      • Sprachstörungen, einschließlich Dysarthrie und Aphasie
      • Myelopathie (nach lumbaler Applikation)
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Muskelschwäche
      • Schmerzen in den Extremitäten
      • Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack)
      • akute aseptische Meningitis
      • Meningismus (Lähmungen, Erbrechen)
      • Hirnnervensyndrom
      • ungewöhnliche kraniale Sinneswahrnehmungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis / Hirnödem
      • Neurotoxizität
      • Arachnoiditis
      • Paraplegie
      • Stupor
      • Ataxie
      • Demenz
      • akute Enzephalitis und akute Enzephalopathie mit Todesfolge (bei intravenöser Anwendung)
  • Augenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Konjunktivitis
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Sehstörungen, z.T. schwerwiegend und von unbekannter Ätiologie
      • verschwommenes Sehen, Schleiersehen
      • Retina-Venenthrombose
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • periorbitale +ANY-deme
      • Blepharitis
      • Epiphora
      • Photophobie
      • vorübergehende Erblindung / Sehverlust
      • Retinopathie
  • Herzerkrankungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Perikarditis
      • Perikardtamponade
      • Perikarderguss
      • plötzlicher Tod
  • Gefäßerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Vaskulitis
      • allergische Vaskulitis
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Hypotonie
      • thromboembolische Ereignisse, einschließlich arterieller und zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefer Venenthrombose)
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Husten
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen Alveolitis / Pneumonitis und hierdurch bedingte Todesfälle (unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit Methotrexat)
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Lungenfibrose
      • Pleuraerguss
      • pleuritische Schmerzen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Pharyngitis
      • Atemstillstand
      • Lungenembolie
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • chronische interstitielle Lungenerkrankung
      • Asthma bronchiale-ähnliche Reaktionen
        • Husten
        • Dyspnoe
        • pathologischer Befund im Lungenfunktionstest
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Brustschmerzen
      • Hypoxie
      • Akutes Lungenödem
      • pulmonale Alveolarblutung
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Appetitlosigkeit
      • Diarrhö (v.a. innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat)
      • Bauchschmerzen
      • Übelkeit
      • Erbrechen
      • Entzündungen und Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhaut / Stomatitis (v.a. innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat)
      • Anorexie
      • Dyspepsie
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen
      • hämorrhagische Gastroenteritis
      • Pankreatitis
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Enteritis
      • Meläna
      • Gingivitis
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Hämatemesis
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • nichtinfektiöse Peritonitis
      • Glossitis
      • Darmperforation
      • toxisches Megakolon
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Anstieg der Leberenzyme (ALAT (GPT), ASAT (GOT), alkalische Phosphatase)
      • Anstieg des Bilirubins
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Hepatotoxizität
      • hepatische Steatose
      • chronische Leberfibrose und Leberzirrhose
      • Abfall des Serumalbumins
      • Leberverfettung
      • Diabeteskomplikationen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • akute Hepatitis
      • Hepatotoxizität
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • akute Lebernekrose
      • akuter Leberzerfall
      • Leberversagen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Metabolisches Syndrom
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Alopezie
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Exantheme
      • Erytheme
      • Juckreiz
      • Photosensibilität
      • Hautulzerationen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Stevens-Johnson-Syndrom
      • toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
      • herpetiforme Hauteruptionen
      • Urtikaria
      • verstärkte Pigmentierung der Haut
      • Wundheilungsstörungen
      • Nodulosis
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • verstärkte Pigmentierung der Nägel
      • Akne
      • Petechien
      • Ekchymosen
      • Erythema multiforme
      • erythematöse Hautausschläge
      • Onycholyse
      • Zunahme von Rheumaknoten
      • schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • akute Paronychie
      • Furunkulose
      • Teleangiektasie
      • Hidradenitis
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS))
      • (exfoliative) Dermatitis
      • Hautnekrose
      • psoriatische Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlechtern
      • durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sogenannte ,Recall+ACY-quot,-Reaktionen)
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Arthralgie
      • Myalgie
      • Osteoporose
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Belastungsfraktur
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Aseptische Femurkopfnekrose
      • Osteonekrose
      • Osteonekrose des Kiefers (sekundär zu lymphoproliferativen Erkrankungen)
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • erniedrigte Kreatinin-Clearance
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Nephropathie
      • Nierenversagen
      • Zystitis mit Ulzerationen (evtl. mit Hämaturie)
      • Blasenentleerungsstörungen
      • Dysurie
      • Oligurie
      • Anurie
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Hyperurikämie
      • erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum
      • Azotämie
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Hämaturie
      • Proteinurie
  • Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • fetale Missbildungen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Abort
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • fetaler Tod
  • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • vaginale Entzündungen und Ulzerationen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • vorübergehende Menstruationsstörungen
      • vorübergehende Oligospermie
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • gestörte Oogenese
      • gestörte Spermatogenese
      • Libidoverlust
      • Impotenz
      • Unfruchtbarkeit
      • Scheidenausfluss
      • Zyklusstörungen
      • Gynäkomastie
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • urogenitale Dysfunktion
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Erschöpfung
      • Unwohlsein
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pyrexie
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Schüttelfrost

Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat

  • die nach intrathekaler Anwendung von Methotrexat möglicherweise auftretende ZNS-Toxizität kann sich unterschiedlich manifestieren
    • akute chemische Arachnoiditis (Entzündung der Spinnwebenhaut), die sich z.B. durch Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifheit und Fieber äußert
    • subakute Myelopathie, die z.B. durch Paraparese/Paraplegie (unter Beteiligung von einer oder mehreren Spinalnervenwurzeln) charakterisiert ist
    • chronische Leukenzephalopathie, die sich z.B. durch Konfusion, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Ataxie, Demenz, Krampfanfälle und Koma äußert
      • diese ZNS-Toxizität kann weiter fortschreiten und bis zum Tod führen
  • intrathekale Anwendung wurde auch mit dem Tumor-Lyse-Syndrom und dem Guillain-Barre-Syndrom in Verbindung gebracht
  • Hinweise, dass der kombinierte Einsatz von Schädelbestrahlung und intrathekalem Methotrexat die Häufigkeit einer Leukenzephalopathie erhöht
  • nach intrathekaler Verabreichung von Methotrexat sollen mögliche Anzeichen für Neurotoxizität (Meningenreizung, vorübergehende oder permanente Lähmung, Enzephalopathie) engmaschig überprüft werden
  • intrathekale und intravenöse Anwendung von Methotrexat kann auch zu akuter Enzephalitis und akuter Enzephalopathie
    mit Todesfolge führen
  • Berichte über Patienten mit periventrikulären ZNS-Lymphomen, die bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat eine zerebrale Herniation entwickelten

Nebenwirkungen bei intramuskulärer / subkutaner Anwendung von Methotrexat

  • nach intramuskulärer Anwendung von Methotrexat kann es an der Injektionsstelle zu lokalen Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Schäden kommen (sterile Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe)
  • subkutane Applikation von Methotrexat weist eine gute lokale Verträglichkeit auf
  • bisher nur mild ausgeprägte lokale Hautreaktionen beobachtet, deren Anzahl im Verlauf der Behandlung abnahm

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Methotrexat - invasiv

  • Allgemein
    • Behandlung sollte von einem in der Tumortherapie erfahrenen Arzt mit ausreichender Erfahrung in der Behandlung mit Methotrexat durchgeführt werden
      • Risiken einer Behandlung mit Methotrexat müssen vollumfänglich bekannt sein
  • Toxizität
    • während einer Behandlung mit Methotrexat müssen die Patienten wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungenschnell erkannt werden können
    • wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) bei der Behandlung von Patienten mit Tumorerkrankungen, sollte Methotrexat insbesondere in mittleren und hohen Dosierungen nur bei Patienten mit lebensbedrohlichen Tumorerkrankungen eingesetzt werden
      • Todesfälle unter der Therapie mit Methotrexat bei der Behandlung von Tumorerkrankungen beobachtet
      • Patienten über Risiken aufklären und engmaschig überwachen
    • Patienten aufklären über
      • den möglichen Nutzen und die Risiken einer Methotrexat-Therapie
      • einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome von Toxizität
      • die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen
      • die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmäßiger Labortests)
    • Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung aufgetretener Nebenwirkungen
    • Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann
    • Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen (sog. ,third space+ACY-quot,), wie Aszites oder Pleuraergüsse, ausgeschieden, was zu einer verlängerten Plasmaeliminationshalbwertszeit und unerwarteter Toxizität führt
      • Flüssigkeitsansammlungen sind vor einer Methotrexat-Therapie möglichst durch Punktion zu entfernen
      • Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels reduziert werden
  • Nebenwirkungen allgemein
    • Inzidenz und Schweregrad von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von der Dosierung und der Dauer der Methotrexat-Behandlung
      • auch bei niedriger Dosierung und jederzeit während der Therapie kann es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen
        • regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich
    • Folgen
      • Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden
      • Einige der schwerwiegenden Nebenwirkungen können jedoch in sehr seltenen Fällen einen plötzlichen Tod zur Folge haben
    • Wenn Nebenwirkungen auftreten
      • je nach deren Schweregrad und Intensität sollte die Dosis reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden
    • Wiederaufnahme einer Methotrexat-Therapie
      • mit Vorsicht unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten von Toxizität
    • Myelosuppression und Mukositis stellen im Allgemeinen die dosisbegrenzenden toxischen Wirkungen dar
      • Ihre Schwere ist abhängig von der Dosierung, der Art und der Dauer der Anwendung von Methotrexat
      • Mukositis tritt ca. 3 - 7 Tage nach Methotrexat-Anwendung auf
      • Leuko- und Thrombopenie tritt 5 - 13 Tage nach Methotrexat-Anwendung auf
      • Myelosuppression und Mukositis sind bei Patienten mit ungestörten Eliminationsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen reversibel
      • Ulzerationen der Mundschleimhaut sind gewöhnlich die ersten klinischen Anzeichen von Toxizität
  • Gastrointestinale Erkrankungen
    • Therapieabbruch (da ansonsten eine hämorrhagische Enteritis, durch Darmperforation bedingte Todesfälle oder Dehydratation auftreten können) beim Auftreten von
      • ulzerativer Stomatitis
      • Diarrhöen
      • Hämatemesis
      • Schwarzfärbung des Stuhls
      • Blut im Stuhl
    • besondere Vorsicht bei ulzerativer Kolitis
  • Blut- und Lymphsystem
    • Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und dadurch Folgendes hervorrufen
      • Anämie
      • aplastische Anämie
      • Panzytopenie
      • Leukopenie
      • Neutropenie und / oder
      • Thrombozytopenie
    • Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein
      • Fieber
      • Halsschmerzen
      • Ulzerationen der Mundschleimhaut
      • grippeartige Beschwerden
      • starke Abgeschlagenheit
      • Nasenbluten
      • Hautblutungen
    • Knochenmarkstoxizität und Immunsuppression
      • Bei Patienten, die mit Arzneimitteln mit myelosuppressivem oder immunsuppressivem Effekt (z. B. Zytostatika) behandelt wurden, sowie nach vorangegangener Radiotherapie können erhöhte Knochenmarkstoxizität und Immunsuppression auftreten
    • Bei der Behandlung neoplastischer Erkrankungen sollte die Methotrexat-Therapie nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko einer schweren Myelosuppression überwiegt
    • Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäre Anämien berichtet
    • Beim Zustand nach Behandlung mit Arzneimitteln mit kumulativer Myelotoxizität sowie Bestrahlungen unter Einbeziehung des Knochenmarks ist auf eine eingeschränkte Knochenmarkreserve zu achten
      • Diese kann erhöhte Empfindlichkeit des Knochenmarks gegenüber einer Methotrexat-Therapie mit verstärkter Suppression des hämatopoetischen Systems zur Folge haben
    • Bei länger dauernder Therapie mit Methotrexat sind ggf. Knochenmarkbiopsien durchzuführen
    • Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Oberbauch verursachen (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen)
  • Leberfunktion
    • wegen seiner potenziell hepatotoxischen Wirkung wird empfohlen
      • während der Methotrexat-Therapie keine zusätzlichen hepatotoxischen oder potenziell hepatotoxischen Arzneimittel einzunehmen und
      • auf Alkohol zu verzichten bzw. den Alkoholkonsum deutlich einzuschränken
    • Methotrexat kann akute Hepatitis und chronische, möglicherweise tödliche Lebertoxizität (Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen, im Allgemeinen erst nach längerer Anwendung
    • Akute Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme werden häufig beobachtet
      • diese sind gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch und keine Vorboten für eine nachfolgende Lebererkrankung
    • Infektionen
      • Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis-C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten
        • Einige Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf
        • Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis-B- oder -C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden
          • daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen
      • Auch bei Vorliegen anderer inaktiver, chronischer Infektionen wie z. B. Herpes zoster oder Tuberkulose ist besondere Vorsicht aufgrund einer möglichen Aktivierung geboten
    • Diabetes mellitus
      • Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist grundsätzlich erhöhte Vorsicht geboten, weil sich unter Methotrexat-Therapie vereinzelt eine Leberzirrhose ohne intermittierenden Transaminasenanstieg entwickelte
  • Nierenfunktion
    • Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden
      • bei einer eingeschränkten Nierenfunktion werden erhöhte, länger anhaltende Serumkonzentrationen erwartet, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können
    • Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. ältere Patienten) sollte aufgrund einer bei diesen Patienten verzögerten Methotrexat-Elimination die Methotrexat-Therapie nur mit erhöhter Vorsicht und niedriger Dosierung durchgeführt werden
    • Wenn Risikofaktoren wie z. B. Nierenfunktionsstörungen einschließlich leichter Nierenbeeinträchtigungen vorliegen, ist die gemeinsame Verabreichung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika nicht empfohlen
    • Während einer Methotrexat-Therapie ist auf die Einnahme von potenziell nephrotoxischen Mitteln zu verzichten
    • Akutes Nierenversagen
      • Unter einer Therapie mit Methotrexat kann sich eine Verschlechterung der Nierenleistung mit einem Anstieg bestimmter Laborwerte (Kreatinin, Harnstoff und Harnsäure im Serum) entwickeln und ein akutes Nierenversagen mit Oligurie / Anurie zur Folge haben
        • Dies ist wahrscheinlich durch Präzipitation von Methotrexat und seiner Metaboliten in den renalen Tubuli bedingt
    • Dehydratation
      • Zustände, die zur Dehydratation führen, wie Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern
        • In diesen Fällen sollte eine unterstützende Therapie eingeleitet und eine Unterbrechung der Anwendung von Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome erwogen werden
  • Nervensystem
    • Leukenzephalopathie
      • Bei Patienten mit vorausgegangener Schädelbestrahlung wurde nach intravenöser Anwendung von Methotrexat über Leukenzephalopathie berichtet
      • Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte Methotrexat-Hochdosistherapie mit Calciumfolinat-Rescue ohne vorausgegangene Schädelbestrahlung erhielten
      • Abbruch der Behandlung mit Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Erholung
      • Hinweise darauf, dass die kombinierte Anwendung von Schädelbestrahlungen zusammen mit der intrathekalen Anwendung von Methotrexat die Häufigkeit des Auftretens einer Leukenzephalopathie erhöht
      • Berichte vorliegend über das Auftreten von Leukenzephalopathie bei Patienten, die Methotrexat peroral erhielten
    • Intrathekale Anwendung
      • Nach intrathekaler Anwendung von Methotrexat müssen die Patienten auf die Entwicklung von Anzeichen einer Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems, wie Hirnhautreizung, vorübergehende oder anhaltende Lähmung, Enzephalopathie) hin überwacht werden
      • intrathekale und intravenöse Anwendung von Methotrexat kann auch zu akuter Enzephalitis und akuter Enzephalopathie mit Todesfolge führen
        • Berichte über Patienten mit periventrikulären ZNS-Lymphomen, die bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat eine zerebrale Herniation entwickelten
      • Fälle schwerer neurologischer Nebenwirkungen, die von Kopfschmerzen bis Paralyse, Koma und schlaganfallartigen Episoden reichten, wurden überwiegend bei Jugendlichen und Heranwachsenden beobachtet, die Methotrexat intrathekal in Kombination mit Cytarabin i. v. erhielten
    • Akutes neurologisches Syndrom
      • Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u. a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Symptomen (einschließlich vorübergehender Erblindung) und anomalen Reflexen manifestieren kann
        • genaue Ursache ist unbekannt
  • Lungenfunktion
    • besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion
    • Pulmonale Komplikationen, Pleuraerguss, Alveolitis oder Pneumonitis mit Symptomen wie trockener Reizhusten, Fieber, Husten, Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Hypoxämie und Infiltraten im Thorax-Röntgenbild oder eine während der Methotrexat-Therapie auftretende unspezifische Pneumonie können Anzeichen für eine möglicherweise gefährliche Schädigung mit möglichem tödlichen Ausgang sein
      • Lungenbiopsien erbrachten unterschiedliche Befunde (z.B. interstitielles +ANY-dem, mononukleäre Infiltrate oder nicht verkäsende Granulome)
      • bei Verdacht auf diese Komplikationen
        • Behandlung mit Methotrexat sofort absetzen
        • sorgfältige Untersuchung, u.a. zum Ausschluss von Infektionen und Tumoren erforderlich
        • Behandlung mit Corticosteroiden einleiten
        • Behandlung mit Methotrexat darf nicht neu begonnen werden
    • durch Methotrexat induzierte Lungenerkrankungen können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5 mg / Woche berichtet
    • pulmonale alveoläre Blutung bei der Anwendung von Methotrexa bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet, Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen
      • bei Verdacht auf pulmonale alveoläre Blutungen sofortige Untersuchung in Betracht ziehen, um eine Diagnose zu bestätigen
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • Schwere Hautreaktionen
      • Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufener Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) nach einmaliger oder kontinuierlicher Methotrexat-Anwendung wurde berichtet
    • UV-Bestrahlung
      • Psoriatische Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlechtern
        • Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöhen
      • Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. ,Recall+ACY-quot,-Reaktionen)
      • Aufgrund des Risikos phototoxischer Reaktionen muss der Patient Sonnenlicht und Solarium meiden
  • Immunsystem
    • Opportunistische Infektionen
      • während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen einschließlich einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können
        • wenn sich ein Patient mit Lungensymptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie in Betracht gezogen werden
    • Impfungen, immunologische Testverfahren
      • Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Testverfahren zur Erfassung der Immunreaktivität) verfälschen
      • während einer Methotrexat-Therapie durchgeführte Impfungen können wirkungslos sein (immunsuppressive Wirkung von Methotrexat)
        • Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern
      • Aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos sollten während einer Therapie mit Methotrexat keine Impfungen mit Lebendvakzinen durchgeführt werden
        • Berichte über disseminierte Kuhpocken-Infektionen nach der Pockenschutzimpfung von Patienten
          unter Methotrexat-Therapie
    • Immunsuppression
      • Aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkung sollte Methotrexat bei Patienten mit aktiven Infekten oder Schwächezuständen mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden
        • möglichen Aktivierung z. B. bei Herpes zoster oder Tuberkulose
      • Bei Patienten mit offensichtlichen bzw. labordiagnostisch gesicherten Immunmangelsyndromen ist Methotrexat kontraindiziert
  • Neubildungen
    • Tumorlysesyndrom
      • Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytostatische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren
      • Geeignete unterstützende und pharmakologische Maßnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern
    • Maligne Lymphome
      • Gelegentlich wurde bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat über das Auftreten von malignen Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben
        • Beim Auftreten von Lymphomen sollte daher zunächst die Methotrexat-Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, eine geeignete Therapie eingeleitet werden
      • erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen unter einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden
    • Karzinogenes Risiko
      • In Studien wurde untersucht, ob Methotrexat andere Krebsarten beim Menschen hervorruft
        • es konnte kein karzinogenes Risiko festgestellt werden
    • Hochdosisregime außerhalb der zugelassenen Indikationen
      • Der Einsatz von Hochdosisregimen zur Therapie neoplastischer Erkrankungen außerhalb der zugelassenen Indikationen ist investigativ
        • therapeutischer Vorteil hierfür ist nicht erwiesen
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein
  • Folsäure-Supplementierung
    • Folatmangelzustände können die Methotrexat-Toxizität erhöhen
  • gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistika und Methotrexat
    • besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung (diese Arzneimittel erhöhen die Toxizität von Methotrexat)
    • schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfälle, darunter unerwartet starke Knochenmarksuppression, aplastische Anämie und gastrointestinale Toxizität besonders nach Gabe von hohen Methotrexat-Dosen berichtet
  • Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen
    • vor Therapiebeginn
      • komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Blutplättchen
      • Leberenzyme (ALT (GPT), AST (GOT), AP)
      • Bilirubin
      • Serumalbumin
      • Nierenretentionsparameter (gegebenenfalls mit Kreatinin-Clearance) / Urinanalyse
      • Hepatitis-Serologie (A, B, C)
      • gegebenenfalls Tuberkulose-Ausschluss
      • gegebenenfalls Thorax-Röntgen
      • Lungenfunktionstests
        • können bei Vermutung einer Lungenerkrankung (z. B. interstitielle Pneumonie), insbesondere bei Vorliegen entsprechender Referenzwerte aus der Eingangsuntersuchung, von Nutzen sein
    • während der Therapie
      • ständige Kontrolle des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich)
        • Leukozyten- und Thrombozytenzahl
          • sollte vor Beginn einer Kombinationstherapie unter Einschluss von Methotrexat in hoher Dosierung über den im jeweiligen Protokoll angegebenen Mindestwerten liegen
            • Leukozyten 1000 - 1500 / +ALU-l
            • Thrombozyten 50000 - 100000 / +ALU-l
          • Der Tiefstwert der zirkulierenden Leukozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten tritt im Allgemeinen 5 - 13 Tage nach i. v. Anwendung von Methotrexat auf (mit Wiederanstieg nach 14 - 28 Tagen)
          • Leukozyten und neutrophile Granulozyten zeigen gelegentlich zwei Absenkungen, wobei die erste nach 4 - 7 Tagen und die zweite nach 12 - 21 Tagen auftritt, gefolgt von einem Wiederanstieg
          • Methotrexat-Therapie sollte nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko einer schweren Myelosuppression überwiegt
      • Leber- und Nierenfunktionsprüfungen sowie Urinuntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden
        • Leberfunktionsprüfungen
          • Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2 - 3-Fache der Norm werden bei 13 - 20 % der Patienten unter einer Methotrexat-Therapie beobachtet
            • in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas
            • jedoch können anhaltende Anomalien der leberbezogenen Enzyme und / oder ein Abfall des Serumalbumins Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein
          • Bei anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme ist eine Dosisreduktion bzw. eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen
            • Bei Patienten mit länger bestehenden Leberfunktionsstörungen sollte Methotrexat in jedem Fall abgesetzt werden
          • Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einermorphologisch fassbaren Leberschädigung, d. h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen
            • Leberläsionen können nur durch eine Leberbiopsie und nicht durch Bestimmung der Leberenzyme erkannt werden
          • Leberbiopsie
            • bei der längerfristigen Behandlung schwerer Formen der Psoriasis vulgaris sollten aufgrund des hepatotoxischen Potentials Leberbiopsien durchgeführt werden
            • es hat sich als sinnvoll erwiesen, zwischen Patienten mit normalem und erhöhtemRisiko für Leberschäden zu unterscheiden
              • Patienten ohne Risikofaktoren
                • Leberbiopsie vor dem Erreichen einer Kumulativdosis von 1 - 1,5 g Methotrexat ist nach gegenwärtigem medizinischen Wissensstand nicht erforderlich
              • Patienten mit Risikofaktoren
                • Leberbiopsie bei bzw. kurz nach der Initiierung einer Therapie empfohlen
                  • da ein kleiner Prozentsatz der Patienten aus verschiedenenGründen die Therapie nach 2 - 4 Monaten abbricht, kann die erste Biopsie bis zu einem Zeitpunkt nach dieser Initialphase aufgeschoben werden
                  • sie sollte dann erfolgen, wenn eine längerfristige Therapie angenommen werden kann
                • wiederholte Leberbiopsien nach Erreichen einer Kumulativdosis von jeweils 1 - 1,5 g werden empfohlen
              • Risikofaktoren sind
                • primär
                  • anamnestischer Alkoholabusus
                  • persistierende Erhöhung der Leberenzyme
                  • anamnestische Lebererkrankung, einschließlich chronischer Hepatitis B oder C
                  • Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung
                • sekundär (mit wahrscheinlich geringerer Relevanz)
                  • Diabetes mellitus
                  • Adipositas
                  • anamnestische Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien
            • Leberbiopsie kann in folgenden Fällen entfallen
              • ältere Patienten
              • Patienten mit einer akuten Erkrankung
              • Patienten mit Kontraindikation für eine Leberbiopsie (z. B. kardiale Instabilität,
                Veränderung der Blutgerinnungsparameter)
              • Patienten mit geringer Lebenserwartung
        • Nierenfunktionsprüfungen und Urinuntersuchungen
          • Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyten (insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung) wird an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende Ausscheidungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen
          • Nierenfunktion sollte durch Nierenfunktionstests und Urinanalysen überwacht werden
            • Liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktion vor (z. B. ausgeprägte Nebenwirkungen einer vorausgegangenen Methotrexat-Therapie oder Harnabflussstörung), ist die Kreatinin-Clearance zu bestimmen
          • Therapie mit Methotrexat in mittelhoher und hoher Dosierung (Methotrexatdosen > 100 mg / m2) sollte nur bei einem Kreatinin-Wert im Normbereich (Kreatinin-Clearance > 80 ml / Min.) durchgeführt werden
            • Bei Erhöhung des Serum-Kreatinins sollte die Dosis reduziert werden
            • mittelhoch dosierte und hoch dosierte Methotrexat-Therapie (Methotrexatdosen > 100 mg / m2) sollte bei einer Kreatinin-Clearance < 60 ml / Min. nicht gegeben werden
          • niedrig dosierte Methotrexat-Therapie sollte nicht bei Serum-Kreatinin-Werten > 2 mg / dl und einer Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min. erfolgen
          • engmaschige Überwachung nötig
            • bei Möglichkeit einer Nierenfunktionsstörung oder bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B. in höherem Alter)
            • insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder zu Blutbildungsstörungen führen können
          • Urinausscheidung und pH-Wert des Urins
            • während der Methotrexat-Infusion zu überwachen
            • Behandlung mit Methotrexat sollte nicht unter einem urinalen pH-Wert < 7,0 eingeleitet werden
              • Alkalisierung des Urins muss mindestens für die ersten 24 Stunden nach Start der Anwendung mit Methotrexat durch wiederholende pH-Überwachung (Werte >/= 6,8) getestet werden
            • Zur Reduzierung der renalen Toxizität und zur Prophylaxe eines Nierenversagens ist im Rahmen der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung eine ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung des Urins (Urin-pH >/= 7) unbedingt erforderlich
      • Inspektion der Mundhöhle und des Rachens
        • auf Schleimhautveränderungen sollte täglich erfolgen
      • besonders strenge Überwachung des Patienten geboten bei
        • vorangegangener Radio- oder Chemotherapie
        • reduziertem Allgemeinzustand
        • jugendlichem oder hohem Alter
      • Regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegels
        • in Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewendeten Therapieprotokoll erforderlich, insbesondere während und nach einer Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung
        • durch Anpassung der Methotrexat-Dosis und Implementierung geeigneter Rescue-Maßnahmen kann die Toxizität und mögliche Mortalität einer Methotrexat-Behandlung erheblich verringert werden
        • Gesteigertes Risiko für erhöhte oder nur verzögert sinkende Methotrexat-Spiegel (besonders streng zu überwachen) bei Patienten mit
          • pleuralen Ergüssen
          • Aszites
          • Verschluss im Gastrointestinaltrakt
          • vorangegangener Cisplatin-Therapie
          • Dehydrierung
          • erniedrigtem Harn-pH oder
          • beeinträchtigter Nierenfunktion
        • Einige Patienten können auch ohne die genannten erkennbaren Gründe eine verzögerte Methotrexat-Ausscheidung haben
          • wichtig, diese Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da sonst die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann
      • Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich sein
        • zu Beginn der Behandlung
        • bei Dosisänderung
        • während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht, z. B.
          • Dehydratation
          • eingeschränkte Nierenfunktion
          • zusätzliche oder erhöhte Dosis gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z. B. nichtsteroidale Antirheumatika
      • Knochenmarksbiopsien, wenn nötig bei langfristiger Therapie
    • nach der Therapie
      • Regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegels
        • siehe oben
      • Urinanalyse
      • Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue)
        • im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat ab einer Dosierung von 100 mg / m2 KOF durchzuführen
        • Je nach Höhe der Methotrexat-Dosis und Infusionsdauer sind unterschiedliche Calciumfolinat-Dosen erforderlich zum Schutz des normalen Wechselgewebes vor schweren toxischen Nebenwirkungen
        • adäquate Calciumfolinat-Rescue muss innerhalb von 42 - 48 Stunden nach einer Methotrexat-Therapie eingeleitet sein
          • Kontrollen der Methotrexat-Spiegel sollten daher mindestens nach 24, 48 und 72 Stunden erfolgen und ggf. noch weitergeführt werden, um festzulegen, wie lange die Calciumfolinat-Rescue fortgesetzt werden muss
  • Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
    • besondere Vorsicht geboten
    • Behandlung sollte sich nach den speziell für Kinder entwickelten Therapieprotokollen richten
    • Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL)
      • nach der Behandlung mit intravenösem Methotrexat (1 g / m2 KOF) kann eine schwere Neurotoxizität auftreten, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äußert
    • Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und / oder mikroangiopathische Calcifizierungen beobachtet
  • Anwendung bei älteren Patienten
    • besondere Vorsicht geboten
    • Patienten sollten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden
    • klinische Pharmakologie von Methotrexat im höheren Lebensalter ist noch nicht vollständig untersucht
    • Dosierung von Methotrexat sollte an die aufgrund des höheren Alters verminderte Leber- und Nierenfunktionsleistungen sowie reduzierte Folatreserven angepasst werden
    • Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) sind teilweise modifizierte Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung
      der ALL entwickelt worden
    • Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie
      • versehentlich tägliche Anwendung
        • besonders bei älteren Patienten wurden nach der versehentlich täglichen Anwendung der Wochendosis Todesfälle gemeldet
  • Fertilität
    • es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während der Behandlung und während eines kurzen Zeitraums nach Beendigung der Behandlung Fertilitätsstörungen, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö verursacht, indem es während des Verabreichungszeitraums die Spermatogenese und die Oogenese beeinträchtigt
      • bei Absetzen der Behandlung scheinen diese Auswirkungen reversibel zu sein
      • da eine Behandlung mit Methotrexat zu schwerwiegenden und möglicherweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese führen kann, sollten sich Männer vor Therapiebeginn über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen
    • Teratogenität - Risiko für die Fortpflanzung
      • Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Abort und fetalen Fehlbildungen
      • mögliche Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter sind zu besprechen
    • bei nicht-onkologischen Indikationen
      • Schwangerschaft muss vor der Anwendung ausgeschlossen werden
    • Empfängnisverhütung
      • werden Frauen im gebärfähigen Alter behandelt, so ist während der Behandlung und für einen Zeitraum vonmindestens 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütungsmethodeanzuwenden
      • Sexuell aktiven männlichen Patienten oder ihren Partnerinnen wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie für mindestens 6 Monate nach dem Absetzen von Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
      • Männer sollten während der Therapie und während eines Zeitraums von 6 Monaten nach Absetzen von Methotrexat keinen Samen spenden

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Methotrexat - invasiv

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Methotrexat - invasiv

  • Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Frauen
    • Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden
    • Patientinnen im gebärfähigen Alter sind im Hinblick auf die Verhütung und Planung von Schwangerschaften zu beraten
    • zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
      • während der Behandlung und
      • während eines Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Methotrexat
    • vor dem Beginn der Therapie
      • Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko von Fehlbildungen im Zusammenhang mit Methotrexat informieren
      • Bestehen einer Schwangerschaft mit Sicherheit ausschließen, indem angemessene Maßnahmen, z. B. ein Schwangerschaftstest, durchgeführt werden
    • während der Behandlung
      • Schwangerschaftstests in Übereinstimmung mit dem klinischen Bedarf wiederholen (z. B. nach Verhütungsunterbrechungen)
  • Empfängnisverhütung bei Männern
    • nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert
    • Tierexperimentelle Studien
      • Methotrexat hat sich als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann
    • begrenzte klinische Evidenz
      • deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (< 30 mg / Woche)
      • Für höhere Dosen keine ausreichenden Daten vorliegend, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen
    • Sexuell aktiven männlichen Patienten oder ihren Partnerinnen wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie für mindestens 6 Monate nach dem Absetzen von Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
    • Männer sollten während der Therapie und während eines Zeitraums von 6 Monaten nach Absetzen von Methotrexat keinen Samen spenden
  • Schwangerschaft
    • bei nicht onkologischen Indikationen
      • während der Schwangerschaft kontraindiziert
    • bei Anwendung in onkologischen Indikationen
      • Methotrexat sollte nicht während der Schwangerschaft und insbesondere nicht im 1. Trimenon der Schwangerschaft verabreicht werden
      • Nutzen der Behandlung muss in jedem einzelnen Fall gegen das potenzielle Risiko für den Fetus abgewogen werden (strenge Indikationsstellung)
      • Falls das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn die Patientin während
        der Behandlung mit Methotrexat schwanger wird
        • Patientin über das potenzielle Risiko für den Fetus informieren
    • Sollte es während der Behandlung mit Methotrexat und im Zeitraum von bis zu sechs Monaten nach Absetzen von Methotrexat zu einer Schwangerschaft kommen
      • medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Behandlung stehender Wirkungen auf das Kind notwendig
      • Ultraschalluntersuchungen sind durchzuführen, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen
    • Tierexperimentelle Studien
      • Reproduktionstoxizität gezeigt, insbesondere im ersten Trimenon
    • Teratogene Wirkung beim Menschen gezeigt
      • kann Tod des Fetus, Fehlgeburten und /oder kongenitale Anomalien verursachen (z. B. kraniofaziale, kardiovaskuläre, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffende Anomalien)
      • Methotrexat ist ein starkes menschliches Teratogen, das im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für spontane Aborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht
        • Spontane Aborte
          • bei 42,5 % der Schwangeren unter Methotrexat-Therapie in niedriger Dosierung (< 30 mg / Woche) beobachtet
          • Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat
            behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 +ACU
        • Schwerwiegende Geburtsfehler
          • traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft
            Methotrexat in niedriger Dosierung (< 30 mg / Woche) erhalten hatten
          • Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen
      • keine ausreichenden Daten vorliegend für die Exposition gegenüber Methotrexat-Dosen > 30 mg / Woche während der Schwangerschaft
        • aber es sind höhere Raten spontaner Aborte und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten
        • insbesondere bei Dosen, die üblicherweise bei onkologischen Indikationen angewendet werden
    • War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet
  • Fertilität
    • Methotrexat beeinflusst die Spermatogenese und Oogenese während der Anwendungszeit, was zur Beeinträchtigung der Fertilität führen kann
    • Berichte, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö verursacht
      • diese Effekte scheinen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein
    • Kinderwunsch
      • da Methotrexat genotoxische Wirkungen haben kann, wird allen Paaren mit Kinderwunsch bzw. Frauen, die eine Schwangerschaft anstreben, angeraten, eine genetische Beratungsstelle bereits vor Therapiebeginn zu konsultieren (v.a. in onkologischen Indikationen)
      • Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit der Spermakonservierung beraten lassen, bevor sie mit der Therapie beginnen

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Methotrexat - invasiv

  • kontraindiziert in der Stillzeit
  • ist eine Behandlung mit Methotrexat während der Stillzeit zwingend notwendig, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden
  • Übergang in die Muttermilch mit möglichen toxischen Wirkungen beim gestillten Kind schon bei therapeutischen Dosen

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

 

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