Mekinist 2mg (30 St)

• Mekinist 2mg Filmtabl (30 St) [4256,85 €]
• Mekinist 0.5mg (30 St) [1094,17 €]

Kontraindikation (absolut)

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung

• Trametinib sollte mit einem vollen Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden und sie sollten nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden, sondern mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit.
• Es wird empfohlen, die Dosis von Trametinib jeden Tag zum gleichen Zeitpunkt einzunehmen. Bei kombinierter Einnahme von Trametinib und Dabrafenib sollte die einmal tägliche Trametinib-Dosis jeden Tag zur gleichen Zeit und zwar entweder mit der morgendlichen oder mit der abendlichen Dabrafenib-Dosis eingenommen werden.
• Falls ein Patient nach Einnahme von Trametinib erbrechen muss, soll der Patient die Dosis nicht nochmals einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.
• Für Hinweise zur Anwendung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib siehe die Fachinformation von Dabrafenib.

Dosierung

• Die Behandlung mit Trametinib sollte nur von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• Vor der Einnahme von Trametinib muss bei Patienten die BRAF-V600-Mutation durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein.
• Die empfohlene Dosis von Trametinib, sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Dabrafenib, beträgt 2 mg einmal täglich. Die empfohlene Dabrafenib-Dosis in Kombination mit Trametinib beträgt 150 mg zweimal täglich.
• Dauer der Behandlung
  • Es wird empfohlen, dass Patienten die Behandlung mit Trametinib so lange weiterführen, bis die Patienten keinen Nutzen mehr davon haben oder inakzeptable Toxizitäten auftreten (siehe Tabelle 2). In der adjuvanten Melanom-Therapie sollten die Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt werden, außer bei Auftreten eines Rezidivs oder inakzeptabler Toxizität.
• Vergessene Dosen
  • Falls eine Trametinib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann eingenommen werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmäßigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.
  • Falls eine Dabrafenib-Dosis vergessen wurde, sollte bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib die Dabrafenib-Dosis nur dann eingenommen werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmäßigen Einnahme mehr als 6 Stunden beträgt.
• Dosisanpassungen
  • Beim Auftreten von Nebenwirkungen können Dosisreduktionen, eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe Tabellen 1 und 2).
  • Tabelle 1 Empfohlene Dosisreduktionen
    • Dosisstufe: Anfangsdosis
      • Trametinib-Dosis bei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib: 2 mg einmal täglich
      • Dabrafenib-Dosis+ACo- nur bei Anwendung in Kombination mit Trametinib: 150 mg zweimal täglich
    • Dosisstufe: Erste Dosis-Reduktion
      • Trametinib-Dosis bei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib: 1,5 mg einmal täglich
      • Dabrafenib-Dosis+ACo- nur bei Anwendung in Kombination mit Trametinib: 100 mg zweimal täglich
    • Dosisstufe: Zweite Dosis-Reduktion
      • Trametinib-Dosis bei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib: 1 mg einmal täglich
      • Dabrafenib-Dosis+ACo- nur bei Anwendung in Kombination mit Trametinib: 75 mg zweimal täglich
    • Dosisstufe: Dritte Dosis-Reduktion (nur Kombination)
      • Trametinib-Dosis bei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib: 1 mg einmal täglich
      • Dabrafenib-Dosis+ACo- nur bei Anwendung in Kombination mit Trametinib: 50 mg zweimal täglich
    • Eine Reduktion der Trametinib-Dosis unter 1 mg einmal täglich wird weder für die Monotherapie noch in Kombination mit Dabrafenib empfohlen. Eine Reduktion der Dabrafenib-Dosis unter 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Trametinib wird nicht empfohlen.
    • AKg- Dosierungsangaben für die Dabrafenib-Monotherapie siehe Fachinformation von Dabrafenib, Dosierung und Art der Anwendung
  • Tabelle 2 Dosisanpassungsschema, basierend auf dem Grad der Nebenwirkungen
    • Grad (CTC-AE)+ACo-: Grad 1 oder Grad 2 (tolerierbar)
      • Empfohlene Dosisanpassungen für Trametinib bei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib: Fortsetzung der Behandlung und Überwachung des Patienten, wie klinisch angezeigt.
    • Grad (CTC-AE)+ACo-: Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad 3
      • Empfohlene Dosisanpassungen für Trametinib bei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib: Unterbrechung der Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0 bis 1 verbessert hat, und Wiederaufnahme der Therapie mit um eine Stufe reduzierter Dosis.
    • Grad (CTC-AE)+ACo-: Grad 4
      • Empfohlene Dosisanpassungen für Trametinib bei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib: Dauerhafter Behandlungsabbruch oder Unterbrechung der Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0 bis 1 verbessert hat, und Wiederaufnahme der Therapie mit um eine Stufe reduzierter Dosis.
    • AKg- Einteilung des Schweregrades klinischer Nebenwirkungen nach den ,Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0+ACY-quot+ADs
  • Bezüglich der Nebenwirkungen kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) oder Auftreten neuer primärer Melanome werden keine Dosisreduktionen empfohlen (weitere Informationen siehe Fachinformation von Dabrafenib).
  • Wenn bei einem Patienten die Nebenwirkungen unter Kontrolle sind, kann eine Dosis-Re-Eskalation nach dem gleichen Dosisanpassungsschema wie bei der Reduktion erwogen werden. Die Trametinib-Dosis darf 2 mg einmal täglich nicht überschreiten.
  • Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Trametinib in Kombination mit Dabrafenib sollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für eines der beiden Arzneimittel erforderlich sind, werden weiter unten für Pyrexie, Uveitis, nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation (in erster Linie in Zusammenhang mit Dabrafenib stehend), Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), Netzhautvenenverschluss (RVO), Ablösung des Netzhautpigmentepithels (RPED) und interstitieller Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis (in erster Linie in Zusammenhang mit Trametinib stehend) beschrieben.
• Ausnahmen bezüglich Dosisanpassungen bei ausgewählten Nebenwirkungen (bei denen nur die Dosis eines der beiden Arzneimittel reduziert werden muss)
  • Pyrexie
    • Wenn Trametinib in Kombination mit Dabrafenib gegeben wird und die Körpertemperatur des Patienten >/= 38,5 +ALA-C beträgt, soll die Fachinformation von Dabrafenib bezüglich Dosisanpassungen von Dabrafenib zu Rate gezogen werden.
    • Bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich.
  • Uveitis
    • Bei Uveitis sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen Lokaltherapien kontrolliert werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapie anspricht, sollte die Dabrafenib-Behandlung bis zum Abklingen der Augenentzündung unterbrochen und danach in um eine Stufe reduzierter Dosis erneut aufgenommen werden. Bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich.
  • Nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation
    • Bei Patienten mit nicht-kutanen malignen Erkrankungen, die eine RAS-Mutation aufweisen, muss vor einer Weiterbehandlung mit Dabrafenib eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich.
  • Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF [left ventricular ejection fraction])/Linksventrikuläre Dysfunktion
    • Die Behandlung mit Trametinib sollte bei asymptomatischen Patienten mit einer absoluten Verringerung der LVEF um > 10% im Vergleich zum Ausgangswert und einer Auswurffraktion unterhalb der unteren Grenze des Normalbereichs (LLN) der jeweiligen Einrichtung unterbrochen werden. Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich.
    • Wenn die LVEF sich wieder normalisiert hat, kann die Behandlung mit Trametinib unter sorgfältiger Kontrolle wieder aufgenommen werden, die Dosis sollte jedoch um eine Stufe reduziert werden.
    • Bei Patienten mit einer linksventrikulären Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 oder bei ausbleibender Verbesserung einer klinisch signifikanten Verringerung der LVEF innerhalb von 4 Wochen sollte Trametinib dauerhaft abgesetzt werden.
  • Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]) und Ablösung des Netzhautpigmentepithels (RPED [retinal pigment epithelial detachment])
    • Falls Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Trametinib-Therapie über neue Sehstörungen wie vermindertes zentrales Sehvermögen, verschwommenes Sehen oder Verlust des Sehvermögens berichten, wird eine umgehende augenärztliche Beurteilung empfohlen. Bei Patienten mit der Diagnose eines RVO sollte die Behandlung mit Trametinib, sowohl als Monotherapie als auch bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib dauerhaft abgesetzt werden. Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich. Wenn eine RPED diagnostiziert wird, sollte das in der Tabelle 3 beschriebene Dosismodifikationsschema für Trametinib angewendet werden.
    • Tabelle 3 Empfohlene Dosismodifikationen für Trametinib bei RPED
      • RPED vom Grad 1
        • Fortsetzung der Behandlung mit monatlicher Untersuchung der Netzhaut bis zum Abklingen.
        • Wenn sich die RPED verschlechtert, sind die unten angegebenen Anweisungen zu befolgen und die Behandlung mit Trametinib für bis zu 3 Wochen zu unterbrechen.
      • RPED der Grade 2 bis 3
        • Unterbrechung der Behandlung mit Trametinib für bis zu 3 Wochen.
      • RPED der Grade 2 bis 3, die sich auf die Grade 0 bis 1 innerhalb von 3 Wochen verbessert hat
        • Wiederaufnahme der Behandlung mit Trametinib in einer niedrigeren Dosis (um 0,5 mg reduziert) oder Absetzen von Trametinib bei Patienten, die 1 mg Trametinib täglich einnehmen.
      • RPED der Grade 2 bis 3, die sich nicht mindestens auf Grad 1 innerhalb von 3 Wochen verbessert hat
        • Dauerhaftes Absetzen von Trametinib.
  • Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis
    • Die Behandlung mit Trametinib muss ausgesetzt werden bei Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis, einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden einschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die weiterer Untersuchungen bedürfen. Trametinib muss bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILK oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden. Bei ILK oder Pneumonitis ist bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich.
  • Nierenfunktionsstörungen
    • Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor, daher kann die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung nicht bestimmt werden. Trametinib, als Monotherapie oder bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib, sollte bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
  • Leberfunktionsstörungen
    • Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen vor, daher kann die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung nicht bestimmt werden. Trametinib, als Monotherapie oder bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib, sollte bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
• Patienten nicht-kaukasischer Abstammung
  • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trametinib bei Patienten nicht-kaukasischer Abstammung ist nicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor.
• Ältere Patienten
  • Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich.
  • Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren können jedoch häufigere Dosisanpassungen (siehe Tabellen 1 und 2) erforderlich sein.
• Kinder und Jugendliche
  • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trametinib bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Studien an juvenilen Tieren haben unerwünschte Wirkungen von Trametinib gezeigt, die nicht bei erwachsenen Tieren beobachtet worden sind.

Indikation

• Melanom
  • Trametinib ist angezeigt als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation.
  • Eine Trametinib-Monotherapie hat keine klinische Aktivität bei Patienten gezeigt, deren Erkrankung auf eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt.
• Adjuvante Melanom-Behandlung
  • Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
  • Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation.

Nebenwirkungen

• Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils
  • Die Sicherheit von Trametinib als Monotherapie basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 329 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation, die mit Trametinib 2 mg einmal täglich in den Studien MEK114267, MEK113583 und MEK111054 behandelt wurden. 211 dieser Patienten wurden in der randomisierten offenen Phase-III-Studie MEK114267 (METRIC) mit Trametinib gegen Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >/= 20%) unter Trametinib waren Hautausschlag, Durchfall, Fatigue, peripheres +ANY-dem, Übelkeit und akneiforme Dermatitis.
  • Die Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde anhand der integrierten Sicherheitspopulation von 1076 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation, Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion (adjuvante Therapie) und fortgeschrittenem NSCLC, die mit 2 mg Trametinib einmal täglich und mit 150 mg Dabrafenib zweimal täglich behandelt wurden, beurteilt. Bei 559 dieser Patienten wurde die Kombination in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v) gegen Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation eingesetzt, 435 Patienten wurden zur adjuvanten Behandlung von Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion in der randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) mit der Kombination behandelt, und 82 Patienten wurden in der mehr-kohortigen, nicht-randomisierten Phase-II-Studie BRF113928 mit der Kombination gegen NSCLC mit einer BRAF-V600-Mutation behandelt.
  • Die häufigsten Nebenwirkungen von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib (Inzidenz >/= 20%) waren: Pyrexie, Fatigue, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.
• Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
  • Nebenwirkungen sind weiter unten nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet.
  • Zur Einteilung der Häufigkeiten wurde folgende Konvention zugrunde gelegt:
    • Sehr häufig >/= 1/10
    • Häufig >/= 1/100, < 1/10
    • Gelegentlich >/= 1/1.000, < 1/100
    • Selten >/= 1/10.000, < 1/1.000
    • Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
  • Die Kategorien wurden auf Basis der absoluten Häufigkeiten in den klinischen Studien zugeordnet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
  • Tabelle 4 Nebenwirkungen, über die in der mit Trametinib-Monotherapie behandelten integrierten Sicherheitspopulation berichtet wurde (n = 329)
    • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      • Häufig
        • Follikulitis
        • Nagelbettentzündung
        • Zellulitis
        • Pustulärer Hautausschlag
    • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      • Häufig
        • Anämie
    • Erkrankungen des Immunsystems
      • Häufig
        • Überempfindlichkeit^a
    • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      • Häufig
        • Dehydratation
    • Augenerkrankungen
      • Häufig
        • Verschwommenes Sehen
        • Periorbitales +ANY-dem
        • Sehstörung
      • Gelegentlich
        • Chorioretinopathie
        • Papillenödem
        • Netzhautablösung
        • Netzhautvenenverschluss
    • Herzerkrankungen
      • Häufig
        • Linksventrikuläre Dysfunktion
        • Verringerte Auswurffraktion
        • Bradykardie
      • Gelegentlich
        • Herzinsuffizienz
    • Gefäßerkrankungen
      • Sehr häufig
        • Bluthochdruck
        • Hämorrhagie^b
      • Häufig
        • Lymphödem
    • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      • Sehr häufig
        • Husten
        • Atemnot
      • Häufig
        • Pneumonitis
      • Gelegentlich
        • Interstitielle Lungenerkrankung
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • Sehr häufig
        • Durchfall
        • Übelkeit
        • Erbrechen
        • Verstopfung
        • Bauchschmerzen
        • Mundtrockenheit
      • Häufig
        • Stomatitis
      • Gelegentlich
        • Gastrointestinale Perforation
        • Kolitis
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • Sehr häufig
        • Hautausschlag
        • Akneiforme Dermatitis
        • Trockene Haut
        • Juckreiz
        • Haarausfall
      • Häufig
        • Erythem
        • Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
        • Hautfissuren
        • Aufgesprungene Haut
    • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      • Gelegentlich
        • Rhabdomyolyse
    • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      • Sehr häufig
        • Fatigue
        • Peripheres +ANY-dem
        • Pyrexie
      • Häufig
        • Gesichtsödem
        • Schleimhautentzündung
        • Asthenie
    • Untersuchungen
      • Sehr häufig
        • Anstieg der Aspartat-Aminotransferase
      • Häufig
        • Anstieg der Alanin-Aminotransferase
        • Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut
        • Anstieg der Kreatin-Phosphokinase im Blut
    • ^a Kann mit Symptomen wie Fieber, Hautausschlag, Erhöhungen der Lebertransaminasen und Sehstörungen einhergehen
    • ^b Ereignisse beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf: Nasenbluten, Blut im Stuhl, Zahnfleischblutung, Hämaturie und Rektum-, Hämorrhoiden-, Magen-, Vaginal-, Bindehaut-, intrakranielle und postoperative Blutungen
  • Tabelle 5 Nebenwirkungen, über die in der mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten integrierten Sicherheitspopulation der Studien MEK115306, MEK116513^a, BRF113928 und BRF115532 berichtet wurde (n = 1076)
    • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      • Sehr häufig
        • Nasopharyngitis
      • Häufig
        • Harnwegsinfekt
        • Zellulitis
        • Follikulitis
        • Nagelbettentzündung
        • Pustulärer Hautausschlag
    • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
      • Häufig
        • Kutanes Plattenepithelkarzinom^b
        • Papillom^c
        • Seborrhoische Keratose
      • Gelegentlich
        • Neues primäres Melanom^d
        • Akrochordon (Saitenwarze)
    • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      • Häufig
        • Neutropenie
        • Anämie
        • Thrombozytopenie
        • Leukopenie
    • Erkrankungen des Immunsystems
      • Gelegentlich
        • Überempfindlichkeit^e
    • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      • Sehr häufig
        • Verminderter Appetit
      • Häufig
        • Dehydration
        • Hyponaträmie
        • Hypophosphatämie
        • Hyperglykämie
    • Erkrankungen des Nervensystems
      • Sehr häufig
        • Kopfschmerz
        • Schwindel
    • Augenerkrankungen
      • Häufig
        • Verschwommenes Sehen
        • Sehstörung
        • Uveitis
      • Gelegentlich
        • Chorioretinopathie
        • Netzhautablösung
        • Periorbitales +ANY-dem
    • Herzerkrankungen
      • Häufig
        • Verringerte Auswurffraktion
      • Gelegentlich
        • Bradykardie
      • Nicht bekannt
        • Myokarditis
    • Gefäßerkrankungen
      • Sehr häufig
        • Bluthochdruck
        • Hämorrhagie^f
      • Häufig
        • Niedriger Blutdruck
        • Lymphödem
    • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      • Sehr häufig
        • Husten
      • Häufig
        • Atemnot
      • Gelegentlich
        • Pneumonitis
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • Sehr häufig
        • Bauchschmerzen^g
        • Verstopfung
        • Durchfall
        • Übelkeit
        • Erbrechen
      • Häufig
        • Mundtrockenheit
        • Stomatitis
      • Gelegentlich
        • Pankreatitis
        • Kolitis
      • Selten
        • Gastrointestinale Perforation
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • Sehr häufig
        • Trockene Haut
        • Juckreiz
        • Hautausschlag
        • Erythem^h
      • Häufig
        • Akneiforme Dermatitis
        • Aktinische Keratose
        • Nachtschwei+AN8
        • Hyperkeratose
        • Haarausfall
        • Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
        • Hautläsion
        • Hyperhidrose
        • Pannikulitis
        • Hautfissuren
        • Photosensitivität
      • Nicht bekannt
        • Stevens-Johnson-Syndrom
        • Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen
        • Generalisierte exfoliative Dermatitis
    • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      • Sehr häufig
        • Arthralgie
        • Myalgie
        • Schmerzen in den Extremitäten
        • Muskelkrämpfe
    • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
      • Gelegentlich
        • Nierenversagen
        • Nephritis
    • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      • Sehr häufig
        • Fatigue
        • Schüttelfrost
        • Asthenie
        • Peripheres +ANY-dem
        • Pyrexie
        • Grippeartige Erkrankung
      • Häufig
        • Schleimhautentzündung
        • Gesichtsödem
    • Untersuchungen
      • Sehr häufig
        • Anstieg der Alanin-Aminotransferase
        • Anstieg der Aspartat-Aminotransferase
      • Häufig
        • Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut
        • Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase
        • Anstieg der Kreatin-Phosphokinase im Blut
    • ^a Das Sicherheitsprofil der Studie MEK116513 ist grundsätzlich - mit folgenden Ausnahmen - dem der Studie MEK115306 ähnlich: 1) Die folgenden Nebenwirkungen haben eine höhere Häufigkeitskategorie als in der Studie MEK115306: Muskelkrämpfe (Sehr häufig), Nierenversagen und Lymphödem (Häufig), akutes Nierenversagen (Gelegentlich), 2) Die folgenden Nebenwirkungen traten in der Studie MEK116513, nicht aber in der Studie MEK115306 auf: Herzversagen, linksventrikuläre Dysfunktion, interstitielle Lungenkrankheit (Gelegentlich). 3) Die folgende Nebenwirkung trat in den Studien MEK116513 und BRF115532, nicht aber in den Studien MEK115306 und BRF113928 auf: Rhabdomyolyse (Gelegentlich)
    • ^b Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC): Plattenepithelkarzinom (SCC), SCC der Haut, SCC in situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom
    • ^c Papillom, Papillom der Haut
    • ^d Malignes Melanom, metastasiertes malignes Melanom und sich oberflächlich ausbreitendes Melanom des Stadiums III
    • ^e einschließlich Arzneimittelüberempfindlichkeit
    • ^f Blutungen an verschiedenen Stellen, einschließlich intrakraniellen Blutungen und tödlich verlaufenden Blutungen
    • ^g Oberbauch- und Unterleibsschmerzen
    • ^h Erythem, generalisiertes Erythem
    • ⁱ Muskelkrämpfe, muskuloskelettale Steifheit
• Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
  • Neue maligne Erkrankungen
    • Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib können neue kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen auftreten. Siehe auch Fachinformation von Dabrafenib.
  • Blutungen
    • Hämorrhagische Ereignisse, einschließlich größere hämorrhagische Ereignisse und tödlich verlaufende Blutungen, sind bei Patienten nach Einnahme von Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib aufgetreten. Die Mehrzahl der Blutungsereignisse war leichter Natur. In der integrierten Sicherheitspopulation von Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, sind tödlich verlaufende intrakranielle Blutungen bei < 1% (8/1076) der Patienten aufgetreten.
    • Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten hämorrhagischer Ereignisse unter der Kombination von Trametinib und Dabrafenib betrug 94 Tage in den Phase-III-Studien beim Melanom und 75 Tage in der Studie bei Patienten mit NSCLC, die bereits eine vorherige Therapie gegen ihre Krebserkrankung erhalten hatten.
    • Das Blutungsrisiko kann bei gleichzeitiger Gabe von antithrombotischer Therapie oder Antikoagulanzien erhöht sein. Wenn eine Blutung auftritt, sollten die Patienten behandelt werden wie klinisch indiziert.
  • Verringerung der LVEF/linksventrikuläre Dysfunktion
    • Über eine Verringerung der LVEF durch Trametinib wurde bei Gabe als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib berichtet. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer linksventrikulären Dysfunktion, einer Herzinsuffizienz sowie einer Verringerung der LVEF zwischen 2 und 5 Monate. In der integrierten Sicherheitspopulation von Patienten unter Behandlung mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde über eine Verringerung der LVEF bei 6% (65/1076) der Patienten berichtet, die in den meisten Fällen asymptomatisch und reversibel war.
    • Patienten mit einer LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen Einrichtung wurden nicht in klinische Studien mit Trametinib eingeschlossen.
    • Trametinib sollte bei Patienten mit Zuständen, die die linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen können, mit Vorsicht angewendet werden.
  • Pyrexie
    • Über Pyrexie ist in klinischen Studien mit Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib berichtet worden. Die Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren jedoch unter der Kombinationstherapie erhöht. Siehe Fachinformation von Dabrafenib.
  • Hepatische Ereignisse
    • Über hepatische Nebenwirkungen ist in klinischen Studien mit Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib berichtet worden. Von den hepatischen Nebenwirkungen waren ALAT (GPT)- und ASAT (GOT)-Erhöhungen die häufigsten Ereignisse. Die Mehrzahl davon war entweder vom Grad 1 oder 2. Unter der Trametinib-Monotherapie traten mehr als 90% dieser hepatischen Ereignisse innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf.
    • Hepatische Ereignisse wurden in klinischen Studien durch Kontrollen alle vier Wochen erfasst. Es wird empfohlen, bei Patienten, die Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib erhalten, die Leberfunktion alle 4 Wochen für 6 Monate zu kontrollieren. Leberfunktionskontrollen sollen danach wie klinisch indiziert weitergeführt werden.
  • Bluthochdruck
    • Über Blutdruckanstiege im Zusammenhang mit Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib wurde bei Patienten mit oder ohne vorbestehenden Bluthochdruck berichtet. Die Blutdruckwerte sollten vor Beginn der Behandlung und während der Behandlung gemessen werden, gegebenenfalls unter entsprechender Kontrolle des Blutdrucks mittels Standardtherapie.
  • Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis
    • Patienten können unter der Behandlung mit Trametinib oder in Kombination mit Dabrafenib eine ILK oder Pneumonitis entwickeln.
    • Die Behandlung mit Trametinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis, einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden einschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die weiterer Untersuchungen bedürfen, ausgesetzt werden. Trametinib muss bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILK oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden.
  • Sehstörungen
    • Mit Sehstörungen, einschließlich RPED und RVO verbundene Erkrankungen sind unter Trametinib beobachtet worden. Über Symptome wie verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe und andere visuelle Störungen ist in den klinischen Studien mit Trametinib berichtet worden.
  • Hautausschlag
    • Hautausschlag ist bei etwa 60% der Patienten unter Trametinib als Monotherapie und bei etwa 24% der Patienten in den Trametinib-Dabrafenib-Kombinationsstudien in der integrierten Sicherheitspopulation beobachtet worden. Die Mehrheit dieser Fälle waren vom Grad 1 oder 2 und erforderten keine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion.
  • Rhabdomyolyse
    • Über Rhabdomyolyse wurde bei Patienten unter Trametinib allein oder in Kombination mit Dabrafenib berichtet. Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse erfordern eine geeignete klinische Abklärung und eine Behandlung wie indiziert.
  • Pankreatitis
    • Über Pankreatitis wurde bei Patienten unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet. Siehe Fachinformation von Dabrafenib.
  • Nierenversagen
    • Über Nierenversagen wurde bei Patienten unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet. Siehe Fachinformation von Dabrafenib.
• Besondere Patientengruppen
  • Ältere Patienten
    • In der Phase-III-Studie mit Trametinib bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom (n = 211) hatten 49 Patienten (23%) ein Alter von >/= 65 Jahren und 9 Patienten (4%) ein Alter von >/= 75 Jahren. Der Anteil an Studienteilnehmern, bei denen Nebenwirkungen (AR) oder schwerwiegende Nebenwirkungen (SAR) auftraten, war bei den Studienteilnehmern, die < 65 Jahre alt waren, im Vergleich zu denen, die >/= 65 Jahre alt waren, ähnlich. Patienten im Alter von >/= 65 Jahren hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen des Arzneimittels, einer Dosisreduktion oder einer Unterbrechung der Behandlung geführt haben, zu erleiden als solche, die < 65 Jahre alt waren.
    • In der integrierten Sicherheitspopulation von Patienten unter Behandlung mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib (n = 1076) waren 265 Patienten (25%) mindestens 65 Jahre und 62 Patienten (6%) mindestens 75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftraten, war in allen Studien bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar mit Patienten ab 65 Jahren. Patienten im Alter ab 65 Jahre hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, schwerwiegende Nebenwirkungen zu bekommen sowie Nebenwirkungen zu erleiden, die zu einem dauerhaften Absetzen des Arzneimittels, einer Dosisreduktion oder einer Unterbrechung der Behandlung führen können, als Patienten unter 65 Jahren.
  • Nierenfunktionsstörungen
    • Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Trametinib sollte bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
  • Leberfunktionsstörungen
    • Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Trametinib sollte bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
  • Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit Hirnmetastasen
    • Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination Trametinib und Dabrafenib wurden in einer mehrkohortigen, offenen Phase-II-Studie bei Patienten mit Melanom mit BRAF-V600-Mutation und Hirnmetastasen untersucht. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil scheint mit dem integrierten Sicherheitsprofil der Kombination übereinzustimmen.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
  • Wenn Trametinib in Kombination mit Dabrafenib gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Dabrafenib zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit der Dabrafenib-Behandlung siehe Fachinformation von Dabrafenib.
  • Bestimmung des BRAF-V600-Status
    • Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trametinib wurde bei Patienten mit Melanom, das bezüglich der BRAF-V600-Mutation negativ getestet wurde, nicht geprüft.
  • Trametinib-Monotherapie im Vergleich zu einem BRAF-Inhibitor
    • Die Trametinib-Monotherapie wurde nicht in einer klinischen Studie mit einem BRAF-Inhibitor bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem malignen Melanom und der BRAF-V600-Mutation verglichen.
    • Basierend auf Vergleichen zwischen Studien erscheinen die Daten zum Gesamt-Überleben und zum progressionsfreien Überleben eine ähnliche Wirksamkeit von Trametinib im Vergleich zu BRAF-Inhibitoren zu zeigen, bei mit Trametinib behandelten Patienten waren die Gesamt-Ansprechraten jedoch niedriger als bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten.
  • Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit Melanom, deren Erkrankung unter einer vorhergehenden Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt
    • Es gibt nur begrenzte Daten für die Kombination von Trametinib und Dabrafenib bei Patienten deren Erkrankung unter einer vorhergehenden Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.
    • Deshalb sollten in dieser mit einem BRAF-Inhibitor vorbehandelten Population andere Behandlungsoptionen vor der Behandlung mit der Kombination in Betracht gezogen werden. Die Behandlungssequenz nach Progression unter einem BRAF-Inhibitor ist nicht etabliert.
  • Neue maligne Erkrankungen
    • Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib können neue kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen auftreten.
    • Kutane maligne Erkrankungen
      • Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)
        • Fälle von cuSCC (einschließlich Keratoakanthom) wurden bei mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten berichtet. Fälle von cuSCC können mittels dermatologischer Exzision behandelt werden und erfordern keine Anpassung der Behandlung. Siehe Fachinformation von Dabrafenib.
      • Neue primäre Melanome
        • Über Fälle neu aufgetretener primärer Melanome wurde bei mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten berichtet. Neu aufgetretene primäre Melanome können mittels dermatologischer Exzision behandelt werden und erfordern keine Anpassung der Behandlung. Siehe Fachinformation von Dabrafenib.
    • Nicht-kutane maligne Erkrankungen
      • Auf Basis des Wirkmechanismus kann Dabrafenib in Gegenwart von RAS-Mutationen das Risiko für nicht-kutane maligne Erkrankungen erhöhen. Zur Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib siehe Fachinformation von Dabrafenib. Bei malignen Erkrankungen mit positiver RAS-Mutation ist keine Dosisanpassung von Trametinib bei Einnahme in Kombination mit Dabrafenib erforderlich.
  • Blutungen
    • Hämorrhagische Ereignisse, einschließlich größere hämorrhagische Ereignisse und tödlich verlaufende Blutungen, sind bei Patienten nach Einnahme von Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib aufgetreten. Das Potenzial für solche Ereignisse wurde bei Patienten mit niedrigen Thrombozytenwerten (< 75.000) nicht ermittelt, da diese Patienten in den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Das Blutungsrisiko kann bei gleichzeitiger Gabe einer antithrombotischen Therapie oder von Antikoagulanzien erhöht sein. Wenn Blutungen auftreten, sollten die Patienten wie klinisch indiziert behandelt werden.
  • Verringerung der LVEF/linksventrikuläre Dysfunktion
    • Über eine Verringerung der LVEF durch Trametinib wurde bei Gabe als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib berichtet. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer linksventrikulären Dysfunktion, einer Herzinsuffizienz sowie einer Verringerung der LVEF im Mittel zwischen 2 bis 5 Monate.
    • Trametinib sollte bei Patienten mit beeinträchtigter linksventrikulärer Funktion nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz der Schweregrade II, III oder IV gemäß der Einteilung der ,New York Heart Association+ACY-quot,, akutem Koronarsyndrom innerhalb der letzten 6 Monate, klinisch signifikanten unkontrollierten Arrhythmien und nicht eingestelltem Bluthochdruck wurden in den klinischen Studien ausgeschlossen, die Sicherheit der Anwendung in dieser Population ist daher nicht bekannt. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitung der Trametinib-Behandlung, einen Monat nach Einleitung der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe Kategorie +ACY-quot,Dosierung+ACY-quot, bezüglich Dosisanpassungen).
    • Bei Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhalten, wurde gelegentlich über akute, schwere linksventrikuläre Dysfunktion infolge einer Myokarditis berichtet.
    • Bei Absetzen der Behandlung wurde eine vollständige Wiederherstellung beobachtet.
    • Ärzte sollten wachsam sein bezüglich der Möglichkeit einer Myokarditis bei Patienten, die kardiale Anzeichen oder Symptome neu entwickeln oder bei denen sich diese verschlechtern.
  • Pyrexie
    • Über Pyrexie wurde in klinischen Studien mit Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib berichtet. Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der Kombinationstherapie erhöht (siehe auch Fachinformation von Dabrafenib). Bei Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhalten, kann eine Pyrexie von schwerem Rigor, Dehydration und niedrigem Blutdruck, der in einigen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann, begleitet sein.
    • Wenn Trametinib in Kombination mit Dabrafenib gegeben wird und die Körpertemperatur des Patienten >/= 38,5 +ALA-C beträgt, soll die Fachinformation von Dabrafenib zur Dosisanpassung von Dabrafenib herangezogen werden. Bei Einnahme in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung für Trametinib erforderlich.
  • Bluthochdruck
    • Über Blutdruckerhöhungen wurde in Zusammenhang mit der Behandlung mit Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit oder ohne vorbestehenden Bluthochdruck berichtet. Der Blutdruck sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Trametinib gemessen und, soweit erforderlich, mittels Standardtherapie eingestellt werden.
  • Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis
    • In einer Phase-III-Studie entwickelten 2,4% (5/211) der Patienten unter der Monotherapie mit Trametinib eine ILK oder Pneumonitis, wobei bei allen fünf Patienten eine Hospitalisierung erforderlich war. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer ILK oder Pneumonitis betrug 160 Tage (Streubreite 60 bis 172 Tage). In den Studien MEK115306 und MEK116513 entwickelten < 1% (2/209) beziehungsweise 1% (4/350) der mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten eine Pneumonitis oder ILK.
    • Die Behandlung mit Trametinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis, einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden einschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die weiterer Untersuchungen bedürfen, ausgesetzt werden. Trametinib muss bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILK oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden. Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib kann die Dabrafenib-Therapie in unveränderter Dosis fortgesetzt werden.
  • Sehstörungen
    • Mit Sehstörungen verbundene Erkrankungen einschließlich Ablösung des Netzhautpigmentepithels (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) und Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]) können unter Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib auftreten. Über Symptome wie verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe und andere visuelle Störungen ist in klinischen Studien mit Trametinib berichtet worden. Außerdem wurde in klinischen Studien bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, über Uveitis und Iridozyklitis berichtet.
    • Trametinib wird bei Patienten mit einem Netzhautvenenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte nicht empfohlen. Die Sicherheit von Trametinib bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für einen RVO, einschließlich nicht kontrolliertem Glaukom oder erhöhtem Augeninnendruck, nicht eingestelltem Bluthochdruck, nicht eingestelltem Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen in der Vorgeschichte ist nicht bestimmt worden.
    • Falls Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Trametinib-Therapie über neue Sehstörungen wie vermindertes zentrales Sehvermögen, verschwommenes Sehen oder Verlust des Sehvermögens berichten, wird eine umgehende augenärztliche Beurteilung empfohlen. Wenn eine RPED diagnostiziert wird, sollte das Dosismodifikationsschema in der Tabelle 3 in Kategorie +ACY-quot,Dosierung+ACY-quot, befolgt werden. Im Falle einer Uveitis-Diagnose soll die Fachinformation von Dabrafenib zu Rate gezogen werden. Bei Patienten, bei denen ein RVO diagnostiziert wurde, muss die Behandlung mit Trametinib dauerhaft abgesetzt werden.
    • Bei Einnahme in Kombination mit Trametinib ist im Falle einer RVO- oder RPED-Diagnose keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich. Bei Einnahme in Kombination mit Dabrafenib ist im Falle einer Uveitis-Diagnose keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich.
  • Hautausschlag
    • Hautausschlag ist bei etwa 60% der Patienten in Monotherapie-Studien mit Trametinib und bei etwa 24% der Patienten bei Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib beobachtet worden. Die Mehrheit dieser Fälle war vom Grad 1 oder 2 und erforderte keine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion.
  • Rhabdomyolyse
    • Über Rhabdomyolyse ist bei Patienten, die Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib einnahmen, berichtet worden. In einigen Fällen waren die Patienten in der Lage, Trametinib weiter einzunehmen. In schwereren Fällen waren Hospitalisierung, Unterbrechung oder dauerhaftes Absetzen von Trametinib oder der Kombination von Trametinib und Dabrafenib erforderlich. Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse erfordern eine geeignete klinische Abklärung und eine Behandlung wie indiziert.
  • Nierenversagen
    • Über Nierenversagen wurde bei Patienten, die in klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, berichtet. Siehe auch Fachinformation von Dabrafenib.
  • Pankreatitis
    • Über Pankreatitis wurde bei Patienten, die in klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, berichtet. Siehe auch Fachinformation von Dabrafenib.
  • Hepatische Ereignisse
    • Nebenwirkungen in Bezug auf die Leberfunktion sind in klinischen Studien mit Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib berichtet worden. Es wird empfohlen, bei Patienten, die Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib erhalten, die Leberfunktion 6 Monate lang nach Beginn der Trametinib-Behandlung alle vier Wochen zu kontrollieren. Danach kann die Kontrolle der Leberfunktion weitergeführt werden wie klinisch indiziert.
  • Leberfunktionsstörungen
    • Da Metabolisierung und biliäre Exkretion die primären Eliminierungswege von Trametinib darstellen, sollte die Gabe von Trametinib bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht erfolgen.
  • Tiefe Venenthrombose (TVT)/Lungenembolie (LE)
    • Nach Gabe von Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib kann eine Lungenembolie oder eine tiefe Venenthrombose auftreten. Wenn Patienten Symptome einer Lungenembolie oder einer tiefen Venenthrombose, wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder Schwellungen der Arme oder Beine, entwickeln, müssen sie unverzüglich medizinische Hilfe einholen. Trametinib und Dabrafenib müssen bei lebensbedrohlichen Lungenembolien dauerhaft abgesetzt werden.
  • Schwere kutane Nebenwirkungen
    • Bei der Anwendung einer Dabrafenib/Trametinib-Kombinationstherapie wurde vereinzelt von schweren kutanen Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) berichtet, welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome für SCARs auftreten, sollte die Therapie mit Dabrafenib und Trametinib beendet werden.
  • Gastrointestinale Störungen
    • Es wurde bei Patienten, die Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib einnahmen, über Kolitis und gastrointestinale Perforation, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet.
    • Die Behandlung mit Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für gastrointestinale Perforation, einschließlich einer Vorgeschichte von Divertikulitis, Metastasen des Gastrointestinaltrakts und gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das Risiko einer gastrointestinalen Perforation mit sich bringen, mit Vorsicht angewendet werden.
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
  • Wirkung anderer Arzneimittel auf Trametinib
    • Da Trametinib vorwiegend durch Deacetylierung mittels hydrolytischer Enzyme (z. B. Carboxylesterasen) verstoffwechselt wird, ist es unwahrscheinlich, dass seine Pharmakokinetik durch andere Arzneimittel über metabolische Wechselwirkungen beeinflusst wird. Arzneimittelwechselwirkungen über diese hydrolytischen Enzyme können jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnten die Trametinib-Exposition beeinflussen.
    • Trametinib ist ein Substrat des Efflux-Transportsystems P-gp in vitro. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass eine starke P-gp-Hemmung in der Leber zu erhöhten Trametinib-Konzentrationen führen kann, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Trametinib mit Arzneimitteln, die starke Inhibitoren von P-gp sind (z. B. Verapamil, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Itraconazol) Vorsicht geboten.
  • Wirkung von Trametinib auf andere Arzneimittel
    • Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Daten ist es unwahrscheinlich, dass Trametinib die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über eine Wechselwirkung mit CYP-Enzymen oder Transportsystemen beeinflusst. Trametinib kann eine vorübergehende Inhibition von BCRP-Substraten (z. B. Pitavastatin) im Darm zur Folge haben, die durch eine versetzte Gabe (2 Stunden Abstand) dieser Arzneimittel und Trametinib minimiert werden kann.
  • Kombination mit Dabrafenib
    • Bei Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 der Fachinformation von Dabrafenib zu Wechselwirkungen.
  • Einfluss von Nahrung auf Trametinib
    • Die Patienten sollten Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib wegen des Einflusses von Nahrung auf die Resorption von Trametinib mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen.
• Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
  • Trametinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass das mögliche Auftreten von Müdigkeit, Schwindel und Augenbeschwerden diese Aktivitäten beeinträchtigen kann.
• Überdosierung
  • In klinischen Studien mit Trametinib als Monotherapie wurde ein Fall einer versehentlichen Überdosierung berichtet, eine Einzeldosis von 4 mg. Es wurde über keine Nebenwirkungen als Folge dieser Trametinib-Überdosierung berichtet. In klinischen Studien mit der Kombination von Trametinib und Dabrafenib berichteten 11 Patienten über eine Überdosierung mit Trametinib (4 mg), schwerwiegende Nebenwirkungen wurden jedoch nicht berichtet. Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden, falls erforderlich unter angemessener Überwachung.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

• Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen
  • Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, wirksame Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Trametinib und bis zu 16 Wochen nach Behandlungsende anzuwenden.
  • Es ist derzeit nicht bekannt, ob die Wirkung hormoneller Verhütungsmittel durch Trametinib beeinflusst wird. Zur Verhütung einer Schwangerschaft sind weibliche Patienten, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Methode während der Behandlung und bis zu 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Trametinib anzuwenden.
  • Die Anwendung mit Dabrafenib kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern, daher sollten andere Verhütungsmethoden wie eine Barrieremethode angewendet werden, wenn Trametinib in Kombination mit Dabrafenib angewendet wird. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Dabrafenib.
• Schwangerschaft
  • Es liegen keine ausreichenden und kontrollierten Studien mit Trametinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Trametinib sollte schwangeren Frauen nicht gegeben werden. Wenn Trametinib während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn die Patientin während der Einnahme von Trametinib schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.
• Fertilität
  • Es liegen für Trametinib keine Daten am Menschen vor, weder für die Monotherapie noch für die Kombination mit Dabrafenib. An Tieren wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt, es wurden jedoch Nebenwirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet. Trametinib kann die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.
  • Männliche Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib einnehmen
    • Bei Tieren, denen Dabrafenib gegeben wurde, wurden Wirkungen auf die Spermatogenese beobachtet. Männliche Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib einnehmen, sollten über das mögliche Risiko einer verminderten Spermatogenese, die irreversibel sein kann, informiert werden. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Dabrafenib.

Stillzeithinweise

• Es ist nicht bekannt, ob Trametinib in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Trametinib sollte stillenden Müttern nicht gegeben werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder ob die Behandlung mit Trametinib zu unterbrechen ist, wobei sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden soll.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Trametinib