Mayzent 2mg (98 St)

Hersteller Novartis Pharma GmbH
Wirkstoff Siponimod
Wirkstoff Menge 2 mg
ATC Code L04AA42
Preis 7792,27 €
Menge 98 St
Darreichung (DAR) FTA
Norm N3
Mayzent 2mg (98 St)

Medikamente Prospekt

Siponimod2mg
(H)Cellulose, mikrokristallinHilfsstoff
(H)CrospovidonHilfsstoff
(H)Eisen (III) hydroxid oxid x-WasserHilfsstoff
(H)Eisen (III) oxidHilfsstoff
(H)Glycerol dibehenatHilfsstoff
(H)Lactose 1-WasserHilfsstoff
Lactose57.3mg
(H)Phospholipide (aus Sojabohne)Hilfsstoff0.092mg
(H)Poly(vinylalkohol)Hilfsstoff
(H)Silicium dioxid, hochdispersHilfsstoff
(H)TalkumHilfsstoff
(H)Titan dioxidHilfsstoff
(H)Xanthan gummiHilfsstoff
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)



  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnüsse, Soja oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Immundefizienzsyndrom.
  • Anamnestisch bekannte Progressive Multifokale Leukenzephalopathie oder Kryptokokkenmeningitis.
  • Aktive maligne Erkrankungen.
  • Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
  • Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall/eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz (die eine stationäre Behandlung erforderte) oder eine Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV hatten.
  • Patienten mit einem anamnestisch bekannten AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, einem AV-Block 3. Grades, einer sinusatrialen Blockierung oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen.
  • Patienten, die homozygot für das CYP2C9+ACo-3-Allel sind (CYP2C9+ACo-3+ACo-3-Genotyp, langsame Metabolisierer).
  • Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Art der Anwendung



  • Zum Einnehmen. Siponimod kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
  • Die Filmtabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt werden.

Dosierung



  • Die Behandlung mit Siponimod ist durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der Multiplen Sklerose einzuleiten und zu überwachen.
  • Vor Beginn der Behandlung mit Siponimod muss bei den Patienten eine CYP2C9-Genotypisierung vorgenommen werden, um deren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen.
  • Bei Patienten mit einem CYP2C9+ACo-3+ACo-3-Genotyp darf Siponimod nicht angewendet werden.
  • Bei Patienten mit einem CYP2C9+ACo-2+ACo-3- oder -+ACo-1+ACo-3-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 1 mg einmal täglich (vier Tabletten zu 0,25 mg).
  • Bei allen Patienten mit anderem CYP2C9-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Siponimod 2 mg.
  • MayzentArgA8-/sup> wird einmal täglich eingenommen.
  • Behandlungsbeginn
    • Die Behandlung muss mit einer Titrationspackung über 5 Tage begonnen werden.
    • Die Behandlung beginnt mit 0,25 mg einmal täglich an den Tagen 1 und 2, gefolgt von einmal-täglichen Dosen von 0,5 mg an Tag 3, 0,75 mg an Tag 4 und 1,25 mg an Tag 5, sodass der Patient ab Tag 6 seine verordnete Erhaltungsdosis von Siponimod erreicht (siehe Tabelle 1).
    • In den ersten 6 Tagen nach Behandlungsbeginn sollte die empfohlene Tagesdosis einmal täglich morgens mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
    • Tabelle 1 Dosistitrationsschema zum Erreichen der Erhaltungsdosis
      • Titration: Tag 1
        • Titrationsdosis: 0,25 mg
        • Titrationsschema: 1 × 0,25 mg
        • Dosis: TITRATION
      • Titration: Tag 2
        • Titrationsdosis: 0,25 mg
        • Titrationsschema: 1 × 0,25 mg
        • Dosis: TITRATION
      • Titration: Tag 3
        • Titrationsdosis: 0,50 mg
        • Titrationsschema: 2 × 0,25 mg
        • Dosis: TITRATION
      • Titration: Tag 4
        • Titrationsdosis: 0,75 mg
        • Titrationsschema: 3 × 0,25 mg
        • Dosis: TITRATION
      • Titration: Tag 5
        • Titrationsdosis: 1,25 mg
        • Titrationsschema: 5 × 0,25 mg
        • Dosis: TITRATION
      • Titration: Tag 6
        • Titrationsdosis: 2 mg1
        • Titrationsschema: 1 × 2 mg1
        • Dosis: ERHALTUNG
      • 1 Bei Patienten mit CYP2C9+ACo-2+ACo-3- oder +ACo-1+ACo-3-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 1 mg (4 × 0,25 mg) einmal täglich (siehe oben). Die Patientensicherheit wird durch eine zusätzliche Exposition von 0,25 mg an Tag 5 nicht beeinträchtigt.
  • Ausgelassene Dosen während des Behandlungsbeginns
    • Falls in den ersten 6 Behandlungstagen eine Titrationsdosis an einem Tag ausgelassen wird, muss die Therapie mit einer neuen Titrationspackung erneut begonnen werden.
  • Ausgelassene Dosis nach Tag 6
    • Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die verordnete Dosis zur nächsten vorgesehenen Zeit eingenommen werden. Die nächste Dosis darf nicht verdoppelt werden.
  • Erneuter Beginn der Erhaltungstherapie nach einer Behandlungsunterbrechung
    • Wenn eine Erhaltungstherapie für 4 oder mehr aufeinanderfolgende Tage unterbrochen wird, muss die Behandlung mit Siponimod mit einer neuen Titrationspackung erneut begonnen werden.
  • Besondere Patientengruppen
    • Ältere Menschen
      • Siponimod wurde bei Patienten ab 65 Jahren nicht untersucht. In klinischen Studien nahmen Patienten bis zu einem Alter von 61 Jahren teil. Bei älteren Patienten sollte Siponimod mit Vorsicht angewendet werden, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.
    • Nierenfunktionsstörung
      • Ausgehend von den klinisch-pharmakologischen Studien ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Leberfunktionsstörung
      • Siponimod darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden. Obwohl keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung erforderlich ist, ist bei diesen Patienten zu Behandlungsbeginn Vorsicht geboten.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Siponimod bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Indikation



  • MayzentArgA8-/sup> wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) mit Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch Schübe oder Bildgebung der entzündlichen Aktivität.

Nebenwirkungen



  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Kopfschmerzen (15%) und Hypertonie (12,6%).
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung anhand der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
    • Tabelle 2 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
      • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
        • Häufig
          • Herpes Zoster
      • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
        • Häufig
          • Melanozytärer Nävus
      • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
        • Häufig
          • Lymphopenie
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Sehr häufig
          • Kopfschmerzen
        • Häufig
          • Schwindel
          • Krampfanfälle
          • Tremor
      • Augenerkrankungen
        • Häufig
          • Makulaödem
      • Herzerkrankungen
        • Häufig
          • Bradykardie
          • Atrioventrikulärer Block (1. und 2. Grades)
      • Gefäßerkrankungen
        • Sehr häufig
          • Hypertonie
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
        • Häufig
          • Übelkeit
          • Diarrh+APY
      • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
        • Häufig
          • Schmerzen in den Extremitäten
      • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
        • Häufig
          • Peripheres +ANY-dem
          • Asthenie
      • Untersuchungen
        • Sehr häufig
          • Erhöhte Werte bei Leberfunktionstests
        • Häufig
          • Verminderte Werte bei Lungenfunktionstests
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Infektionen
      • In der klinischen Phase-III-Studie zu SPMS war die Gesamtrate an Infektionen zwischen Patienten unter Siponimod und Patienten unter Placebo vergleichbar (49,0% bzw. 49,1%). Jedoch wurde unter Siponimod im Vergleich zu Placebo über eine erhöhte Rate von Herpes Zoster-Infektionen berichtet (2,5% gegenüber 0,7%). Im Verlängerungsteil der klinischen Phase-III-Studie wurde ein Fall einer Kryptokokkenmeningitis (KM) unter Siponimod berichtet.
    • Makulaödem
      • Bei Patienten, die Siponimod erhielten, wurde häufiger über ein Makulaödem berichtet (1,8%) als bei Patienten unter Placebo (0,2%). Auch wenn die Mehrzahl der Fälle innerhalb von 3 bis 4 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Siponimod aufgetreten sind, wurden Fälle auch bei Patienten, die länger als 6 Monate mit Siponimod behandelt wurden, berichtet. Einige Patienten zeigten verschwommenes Sehen oder eine Abnahme der Sehschärfe, andere hingegen waren asymptomatisch und ihr Makulaödem wurde bei einer routinemäßigen ophthalmologischen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen der Behandlung trat im Allgemeinen eine Besserung oder spontane Rückbildung des Makulaödems ein. Das Rezidivrisiko bei erneuter Gabe wurde nicht untersucht.
    • Bradyarrhythmie
      • Der Therapiebeginn mit Siponimod führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein.
      • Bei 6,2% der mit Siponimod behandelten Patienten wurde eine Bradykardie berichtet, im Vergleich zu 3,1% unter Placebo.
      • Ein AV-Block trat bei 1,7% der Patienten unter Siponimod und bei 0,7% der Placebo-Patienten auf.
      • Die maximale Abnahme der Herzfrequenz wird in den ersten 6 Stunden nach Dosisgabe beobachtet.
      • Während der Phase der initialen Dosierung wurde eine vorübergehende, dosisabhängige Verringerung der Herzfrequenz beobachtet, die bei Dosen >/= 5 mg ihr Plateau erreichte. Bradyarrhythmische Ereignisse (AV-Block und Sinusarrest) wurden häufiger unter der Behandlung mit Siponimod als unter Placebo nachgewiesen.
      • Die meisten AV-Blockierungen und Sinusarreste traten oberhalb der therapeutischen Dosis von 2 mg auf. Im Vergleich zur Dosistitration war die Inzidenz merklich höher, wenn keine Dosistitration durchgeführt wurde.
      • Die durch Siponimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz ist durch Anwendung von Atropin oder Isoprenalin reversibel.
    • Leberfunktionstests
      • Erhöhte Leberenzymwerte (meist ein erhöhter ALT-Wert) wurden bei mit Siponimod behandelten MS-Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie zu SPMS wurde unter der Behandlung mit Siponimod häufiger über erhöhte Leberfunktionswerte berichtet als unter Placebo (11,3% gegenüber 3,1%). Dabei handelte es sich hauptsächlich um Erhöhungen der Lebertransaminasen-Werte (ALT/AST) und GGT. Die Mehrzahl der Erhöhungen trat innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Die ALT-Werte normalisierten sich innerhalb von rund 1 Monat nach Absetzen von Siponimod.
    • Blutdruck
      • In der klinischen Phase-III-Studie zu SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod häufiger über Hypertonie berichtet (12,6%) als bei Patienten, die Placebo erhielten (9,0%).
      • Die Behandlung mit Siponimod führte kurz nach Beginn der Therapie zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Blutdruckerhöhung erreichte nach ca. 6-monatiger Behandlung ihr Maximum (systolisch: 3 mmHg, diastolisch: 1,2 mmHg) und blieb anschließend stabil.
      • Die Wirkung hielt bei fortgesetzter Behandlung an.
    • Krampfanfälle
      • In der klinischen Phase-III-Studie zu SPMS wurde bei 1,7% der Patienten, die mit Siponimod behandelt wurden, über Krampfanfälle berichtet, im Vergleich zu 0,4% unter Placebo.
    • Auswirkungen auf die Atemwege
      • Unter der Behandlung mit Siponimod wurde eine geringfügige Reduktion der Werte für die Einsekundenkapazität (FEV1) und die Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) beobachtet. In den Monaten 3 und 6 der Behandlung im Rahmen der klinischen Phase-III-Studie an Patienten mit SPMS betrugen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für FEV1 in der Siponimod-Gruppe zu jedem Zeitpunkt -0,1 l, in der Placebo-Gruppe wurden keine Veränderungen festgestellt. Diese Beobachtungen waren bei Patienten mit Atemwegserkrankungen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma, die mit Siponimod behandelt wurden, geringfügig höher (durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von FEV1 ca. 0,15 l).
      • Unter Dauerbehandlung schlug sich dieser verminderte Wert nicht in klinisch bedeutsamen unerwünschten Ereignissen nieder, es wurde in diesem Zusammenhang auch nicht vermehrt über Husten oder Atemnot berichtet.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen



  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Infektionen
      • Infektionsrisiko
        • Eine zentrale pharmakodynamische Wirkung von Siponimod ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 20 bis 30% gegenüber dem Ausgangswert. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen.
        • Die Wirkungen von Siponimod auf das Immunsystem können das Infektionsrisiko erhöhen.
        • Vor Therapiebeginn sollte ein aktuelles (d. h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) großes Blutbild (CBC) vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen, Untersuchungen des CBC regelmäßig während der Behandlung durchzuführen. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 × 109/l sollte die Dosis auf 1 mg reduziert werden, da in klinischen Studien die Siponimod-Dosis bei Patienten mit einer Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 × 109/l verringert wurde. Wird bei einem Patienten, der bereits Siponimod in einer Dosierung von 1 mg erhält, eine Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 × 109/l festgestellt, sollte die Behandlung mit Siponimod unterbrochen werden. Sobald die Gesamtlymphozytenzahl wieder einen Wert von 0,6 × 109/l erreicht, kann ein erneuter Behandlungsbeginn mit Siponimod in Betracht gezogen werden.
        • Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte der Behandlungsbeginn verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Da pharmakodynamische Restwirkungen, wie etwa eine Senkung der Anzahl peripherer Lymphozyten, noch bis zu 3 bis 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung anhalten können, sollte während dieses Zeitraums weiterhin aufmerksam auf Infektionen geachtet werden (siehe nachstehender Abschnitt ,Beendigung der Siponimod-Therapie+ACY-quot,).
        • Die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome einer Infektion sofort zu melden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Maßnahmen anzuwenden. Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende Infektion, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Siponimod in Betracht zu ziehen.
        • Unter der Behandlung mit Siponimod wurde ein Fall einer Kryptokokkenmeningitis (KM) berichtet. Über Fälle von KM wurde auch bei Therapie mit einem anderen Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulator berichtet. Patienten, die Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine KM hindeuten, sollten umgehend einer diagnostischen Beurteilung unterzogen werden. Bis zum Ausschluss einer KM sollte die Behandlung mit Siponimod unterbrochen werden. Wenn eine KM diagnostiziert wird, sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
        • Im Rahmen des Entwicklungsprogramms für Siponimod wurden keine Fälle einer Progressiven Multifokalen Leukenzephalopathie (PML) berichtet. Von diesen wurde jedoch in Zusammenhang mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator berichtet. Ärzte sollten besonders auf klinische Symptome oder Befunde der Magnetresonanztomographie (MRT) achten, die auf eine PML hindeuten könnten. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Siponimod unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen werden konnte.
        • Im Entwicklungsprogramm für Siponimod wurde über Fälle einer Herpes-Virusinfektion berichtet (einschließlich eines Falles einer Reaktivierung der Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus [VZV], die zu einer Varizella-Zoster-Meningitis führte). Patienten ohne eine ärztlich bestätigte anamnestische Windpockenerkrankung oder ohne Dokumentation einer vollständigen Impfung mit einem Varizellen-Impfstoff sollten vor dem Beginn einer Therapie mit Siponimod einen Antikörper-Test auf VZV durchführen lassen (siehe nachstehender Abschnitt ,Impfungen+ACY-quot,).
      • Impfungen
        • Bei Patienten mit negativem Antikörpertest sollte vor Beginn einer Therapie mit Siponimod ein vollständiger Impfdurchlauf mit einem Varizellen-Impfstoff erfolgen. Der Behandlungsbeginn sollte danach um 1 Monat aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.
        • Während und bis zu 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Siponimod sollte die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen vermieden werden.
        • Während der Behandlung mit Siponimod kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Eine Unterbrechung der Behandlung wird für einen Zeitraum von 1 Woche vor der geplanten Impfung bis 4 Wochen danach empfohlen. Wenn die Siponimod-Therapie wegen einer Impfung unterbrochen wird, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (siehe nachstehenden Abschnitt ,Beendigung der Siponimod-Therapie+ACY-quot,).
      • Gleichzeitige Behandlung mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien
        • Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien (einschließlich Kortikosteroide) sollte mit Vorsicht erfolgen, da während einer solchen Therapie ein Risiko von additiven Wirkungen auf das Immunsystem besteht.
    • Makulaödem
      • Ein Makulaödem mit oder ohne visuelle Symptome wurde in der klinischen Phase-III-Studie häufiger bei mit Siponimod behandelten Patienten (1,8%) als bei mit Placebo behandelten Patienten (0,2%) berichtet. Die Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapie auf. Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Beurteilung empfohlen.
      • Da auch bei langfristiger Behandlung Fälle von Makulaödemen aufgetreten sind, sollten die Patienten während der Behandlung mit Siponimod Sehstörungen jederzeit melden. Eine Beurteilung des Fundus, einschließlich der Makula, wird empfohlen.
      • Die Siponimod-Therapie sollte bei Patienten mit Makulaödem erst nach Abklingen begonnen werden.
      • Aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos für ein Makulaödem sollte Siponimod bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder zugrunde liegender/gleichzeitig vorliegender Retinaerkrankung mit Vorsicht angewendet werden.
      • Zum Nachweis eines möglichen Makulaödems wird empfohlen, bei diesen Patienten vor Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Untersuchung durchzuführen und diese im Laufe der Siponimod-Therapie regelmäßig zu wiederholen.
      • Die Weiterbehandlung mit Siponimod bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, Siponimod nach dem Auftreten eines Makulaödems abzusetzen. Die Entscheidung für oder gegen die Wiederaufnahme der Behandlung mit Siponimod nach dem Abklingen des Makulaödems muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.
    • Bradyarrhythmie
      • Senkung der Herzfrequenz
        • Bei Therapiebeginn mit Siponimod kommt es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz.
        • Daher wird zu Beginn der Behandlung ein Titrationsschema angewendet, bei dem an Tag 6 die Erhaltungsdosis erreicht wird.
        • Nach der ersten Titrationsdosis setzt die Senkung der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein und erreicht an Tag 1 die niedrigsten Werte nach ca. 3 bis 4 Stunden. Bei fortgesetzter Dosissteigerung lässt sich an den nachfolgenden Tagen eine weitere Senkung der Herzfrequenz feststellen, wobei die maximale Abnahme gegenüber Tag 1 (Baseline) an Tag 5 bis 6 erreicht wird. Der stärkste Rückgang der mittleren absoluten Herzfrequenz pro Stunde nach der täglichen Dosisgabe wird an Tag 1 beobachtet, mit einer durchschnittlichen Abnahme der Pulsfrequenz um 5 bis 6 Schläge pro Minute (bpm). An den folgenden Tagen ist die Senkung der Herzfrequenz nach Einnahme des Arzneimittels weniger deutlich ausgeprägt. Bei kontinuierlicher Einnahme nimmt die Herzfrequenz ab Tag 6 wieder zu und erreicht innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn die unter Placebo gemessenen Werte.
        • Eine Herzfrequenz unter 40 bpm wurde selten beobachtet. Die Bradykardie war in der Regel asymptomatisch. Einige Patienten zeigten leichte bis mäßige Symptome, darunter Schwindel und nicht das Herz betreffende Schmerzen im Brustraum, die innerhalb von 24 Stunden ohne Intervention wieder abgeklungen sind.
        • Falls nötig kann der durch Siponimod induzierte Abfall der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden.
      • Atrioventrikuläre Überleitung
        • Der Therapiebeginn mit Siponimod wurde mit vorübergehenden Verzögerungen der atrioventrikulären Überleitung in Verbindung gebracht, die einem ähnlichen zeitlichen Muster folgen wie die während der Dosistitration beobachtete Abnahme der Herzfrequenz. Die verzögerte atrioventrikuläre Überleitung manifestierte sich in den meisten Fällen als atrioventrikulärer (AV) Block 1. Grades (verlängertes PR-Intervall im EKG).
        • In klinischen Studien wurden zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns bei weniger als 1,7% der Patienten AV-Blocks 2. Grades, üblicherweise vom Typ Mobitz I (Wenckebach), beobachtet. Die Überleitungsstörungen waren typischerweise vorübergehend, asymptomatisch und bildeten sich innerhalb von 24 Stunden wieder zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich war.
      • Empfehlungen für den Behandlungsbeginn bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen
        • Als Vorsichtsmaßnahme sollten Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen für einen Zeitraum von 6 Stunden nach der ersten Dosis von Siponimod auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden:
          • Sinus-Bradykardie (Herzfrequenz < 55 bpm),
          • anamnestisch bekannter AV-Block 1. oder 2. Grades (Typ Mobitz I),
          • anamnestisch bekannter Myokardinfarkt
        • oder
          • anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz (Patienten mit NYHA-Klasse I und II).
        • Es wird empfohlen, bei diesen Patienten vor Anwendung des Arzneimittels und am Ende des Beobachtungszeitraums ein EKG durchzuführen. Bei Auftreten von Bradyarrhythmien oder Symptomen bedingt durch Überleitungsstörungen nach Dosisgabe, oder wenn im EKG 6 Stunden nach der Einnahme neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen oder ein QTc-Intervall >/= 500 ms vorhanden sind, sind entsprechende Maßnahmen einzuleiten und der Patient sollte bis zum Rückgang der Symptome/Befunde überwacht werden. Wenn eine pharmakologische Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt werden und die 6-stündige Überwachung sollte nach der zweiten Dosis wiederholt werden.
        • Aufgrund des Risikos von schweren Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen Bradykardie sollte Siponimod bei Patienten mit folgenden Erkrankungen nicht angewendet werden:
          • anamnestisch bekannte symptomatische Bradykardie oder wiederkehrende Synkopen,
          • unkontrollierte Hypertonie oder
          • schwere, unbehandelte Schlafapnoe.
        • Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Siponimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt, und vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert wurde, um die am besten geeignete Überwachung festzulegen.
        • Eine eingehende QT-Studie zeigte keine signifikante, direkte Auswirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls und Siponimod geht nicht mit einem arrythmogenen Potenzial in Zusammenhang mit einer Verlängerung des QT-Intervalls einher. Die Einleitung der Behandlung kann zu einer verminderten Herzfrequenz und indirekten Verlängerung des QT-Intervalls während der Titrationsphase führen. Siponimod wurde nicht bei Patienten mit signifikanter QT-Verlängerung (QTc > 500 ms) oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, untersucht. Wenn bei einem Patienten mit vorbestehender signifikanter Verlängerung des QT-Intervalls oder aktueller Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln, die bekanntermaßen arrhythmogene Eigenschaften besitzen, eine Behandlung mit Siponimod erwogen wird, sollte vor dem Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert werden, um die am besten geeignete Überwachung für die Einleitungsphase der Therapie festzulegen.
        • Siponimod wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) erfordern. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie in Zusammenhang mit Fällen von Torsade de pointes gebracht. Da die Einleitung der Behandlung zu einer Senkung der Herzfrequenz führt, sollte Siponimod während des Therapiebeginns nicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln angewendet werden.
        • Die Erfahrungen sind begrenzt bei Patienten, die gleichzeitig mit Kalziumkanal-Blockern, die eine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B. Verapamil oder Diltiazem), oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z. B. Ivabradin oder Digoxin), behandelt werden, da diese Arzneimittel nicht bei Patienten untersucht wurden, die Siponimod in klinischen Studien erhalten haben. Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe während des Therapiebeginns kann mit schweren Bradykardien und Herzblockaden assoziiert sein.
        • Aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Siponimod nicht bei Patienten initiiert werden, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden.
        • Bei solchen Patienten sollte die Behandlung mit Siponimod nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
        • Wird zu Therapiebeginn mit Siponimod die gleichzeitige Behandlung mit einem der vorstehend genannten Wirkstoffe in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsulation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt, oder eine geeignete Überwachung gewählt werden.
        • Wenn Siponimod einer bestehenden Beta-Blocker-Therapie hinzugefügt wird, sind die bradyarrhythmischen Wirkungen stärker ausgeprägt. Bei Patienten, die Beta-Blocker in gleichbleibender Dosierung erhalten, ist vor Einleitung der Therapie die Ruheherzfrequenz zu berücksichtigen. Falls die Ruheherzfrequenz unter Dauerbehandlung mit Beta-Blockern bei > 50 bpm liegt, kann die Therapie mit Siponimod begonnen werden. Bei einer Ruheherzfrequenz 50 bpm liegt. Anschließend kann die Behandlung mit Siponimod eingeleitet werden. Nachdem Siponimod auf die angestrebte Erhaltungsdosis hochtitriert wurde, kann wieder mit der Beta-Blocker-Therapie begonnen werden.
    • Leberfunktion
      • Vor Beginn der Behandlung mit Siponimod sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten) Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein.
      • In der klinischen Phase-III-Studie wurden um den Faktor 3 erhöhte Werte zur Obergrenze des Normalwerts (Upper limit of normal, ULN) für die Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) bei 5,6% der mit 2 mg Siponimod behandelten Patienten im Vergleich zu 1,5% der Placebo behandelten Patienten, festgestellt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt, wenn der Anstieg einer mehr als 3-fachen Erhöhung entsprach und der Patient durch die Leberfunktion bedingte Symptome zeigte, oder wenn der Anstieg eine 5-fache Erhöhung überschritten hatte. In der klinischen Phase-III-Studie erfüllten 1% aller Abbrüche eines dieser Kriterien.
      • Bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sollten die Leberenzymwerte getestet werden. Siponimod sollte abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Schädigung der Leber bestätigt. Die Wiederaufnahme der Therapie hängt davon ab, ob eine andere Ursache der Leberschädigung festgestellt wird und welcher Nutzen für den Patienten von der Wiederaufnahme der Therapie im Verhältnis zu den Risiken eines erneuten Auftretens von Leberfunktionsstörungen erwartet wird.
      • Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Siponimod unterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten.
    • Kutane Neoplasien
      • Bei den in der Studie A2304 am häufigsten aufgetretenen Neoplasien handelte es sich um Basalzellkarzinome. Diese wurden mit einer ähnlichen Inzidenz in den Gruppen mit Siponimod 2 mg (1,01%, 12 Patienten) und Placebo (1,23%, 7 Patienten) berichtet. Bei den mit Siponimod behandelten Patienten und bei Patienten unter Langzeittherapie mit einem anderen S1P-Modulator wurde jedoch auch über andere Hautmalignitäten, einschließlich Melanome, berichtet. Patienten, die mit Siponimod behandelt werden, sollten vor ungeschützter Exposition gegenüber Sonnenstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UVB-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
    • Unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen
      • Bei einem anderen Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptormodulator wurde über seltene Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) berichtet. Derartige Ereignisse wurden nicht im Entwicklungsprogramm für Siponimod berichtet. Sollte ein Patient jedoch unter der Behandlung mit Siponimod unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen (z. B. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen oder andere neurologische kortikale Symptome/Anzeichen oder Symptome/Anzeichen, die auf einen erhöhten intrakraniellen Druck hinweisen) oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung entwickeln, ist umgehend eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung anzusetzen. Zudem sollte eine MRT-Untersuchung erwogen werden.
    • Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulatorischen Therapien
      • Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie müssen die Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Eine Bestimmung der peripheren Lymphozytenzahl (großes Blutbild) wird vor der Initiierung mit Siponimod empfohlen, um sicherzugehen, dass Immuneffekte der vorherigen Therapie (z. B. Zytopenie) abgeklungen sind.
      • Aufgrund der in der Produktinformation von Alemtuzumab beschriebenen Eigenschaften und Dauer der immunsuppressiven Wirkungen wird der Beginn einer Behandlung mit Siponimod nach Alemtuzumab nicht empfohlen.
      • Mit der Einnahme von Siponimod kann generell sofort nach Absetzen von Beta-Interferon oder Glatirameracetat begonnen werden.
    • Auswirkungen auf den Blutdruck
      • Patienten mit nicht medikamentös eingestellter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen.
      • Siponimod ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden.
      • In der klinischen Phase-III-Studie zu SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod häufiger über Hypertonie berichtet (12,6%) als bei Patienten, die Placebo erhielten (9,0%).
      • Die Behandlung mit Siponimod führte kurz nach Beginn der Therapie zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Blutdruckerhöhung erreichte nach ca. 6-monatiger Behandlung ihr Maximum (systolisch: 3 mmHg, diastolisch: 1,2 mmHg) und blieb anschließend stabil.
      • Die Wirkung hielt bei fortgesetzter Behandlung an.
      • Während der Behandlung mit Siponimod sollte der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden.
    • CYP2C9-Genotyp
      • Vor Beginn der Behandlung mit Siponimod müssen die Patienten für das CYP2C9-Gen genotypisiert werden, um ihren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen. Patienten, die homozygot für CYP2C9+ACo-3 sind (CYP2C9+ACo-3+ACo-3-Genotyp: ungefähr 0,3 bis 0,4% der Bevölkerung), dürfen nicht mit Siponimod behandelt werden. Bei diesen Patienten führt die Anwendung von Siponimod zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln des Wirkstoffs. Um eine erhöhte Exposition mit Siponimod zu vermeiden, beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis bei Patienten mit einem CYP2C9+ACo-2+ACo-3-Genotyp (1,4 bis 1,7% der Bevölkerung) oder einem CYP2C9+ACo-1+ACo-3-Genotyp (9 bis 12% der Bevölkerung) 1 mg täglich.
    • Frauen im gebärfähigen Alter
      • Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Siponimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko für den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung und für mindestens 10 Tage nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
    • Beendigung der Siponimod-Therapie
      • Bei einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator wurde nach dem Absetzen in seltenen Fällen über eine schwere Krankheitsverschlimmerung, einschließlich Rückkehr von Krankheitsaktivität, berichtet. Die Möglichkeit einer schweren Verschlimmerung der Erkrankung nach Beendigung der Siponimod-Behandlung sollte berücksichtigt werden. Nach Absetzen von Siponimod sollten Patienten auf maßgebliche Anzeichen einer möglichen schweren Verschlimmerung oder Rückkehr einer hohen Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
      • Siponimod bleibt nach dem Absetzen der Behandlung noch bis zu 10 Tage lang im Blut nachweisbar. Werden während dieser Zeitspanne andere Therapien begonnen, führt dies zu einer gleichzeitigen Exposition mit Siponimod.
      • Bei der überwiegenden Mehrheit (90%) der SPMS-Patienten normalisiert sich die Lymphozytenzahl innerhalb von 10 Tagen nach Beendigung der Therapie. Pharmakodynamische Restwirkungen, wie beispielsweise eine Senkung der Anzahl peripherer Lymphozyten, können jedoch noch bis zu 3 oder 4 Wochen nach der letzten Dosis anhalten. Die Gabe von Immunsuppressiva während dieses Zeitraums kann eine additive Wirkung auf das Immunsystem haben.
      • Dementsprechend ist nach der letzten Dosis für 3 bis 4 Wochen Vorsicht angebracht.
    • Beeinträchtigung hämatologischer Untersuchungen
      • Da Siponimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphorgane reduziert, kann bei Patienten unter Behandlung mit Siponimod die Lymphozytenzahl im peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lymphozyten-Untergruppen herangezogen werden. Da die Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten reduziert ist, erfordern Laboruntersuchungen der zirkulierenden mononukleären Zellen größere Blutmengen.
    • Sonstige Bestandteile
      • Die Tabletten enthalten Phospholipide aus Sojabohnen. Patienten, die überempfindlich gegen Erdnüsse oder Soja sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
      • Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien
      • Siponimod wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Da während einer solchen Therapie und in den Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel ein Risiko für additive Wirkungen auf das Immunsystem besteht, ist bei der gleichzeitigen Anwendung Vorsicht geboten.
      • Aufgrund der in der Produktinformation von Alemtuzumab beschriebenen Eigenschaften und Dauer der immunsuppressiven Wirkungen wird der Beginn einer Behandlung mit Siponimod nach Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt eindeutig die Risiken für den einzelnen Patienten.
    • Antiarrhythmika, QT-verlängernde Arzneimittel, Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken können
      • Aufgrund der potenziell additiven Wirkungen auf die Herzfrequenz sollten die Patienten während der Einleitung der Therapie mit Siponimod nicht gleichzeitig mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol), das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln mit bekanntermaßen arrythmogenen Eigenschaften, Kalziumkanal-Blockern, die eine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B. Verapamil oder Diltiazem), oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz senken können (z. B. Ivabradin oder Digoxin), behandelt werden. Für die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Siponimod liegen keine Daten vor. Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen zu Behandlungsbeginn kann mit schwerer Bradykardie und Herzblockade einhergehen.
      • Aufgrund der möglichen additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Siponimod bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Substanzen behandelt werden, im Allgemeinen nicht begonnen werden. Wird eine Behandlung mit Siponimod in Betracht gezogen, sollte die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt, oder um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten.
    • Beta-Blocker
      • Aufgrund der additiven Wirkungen auf die Senkung der Herzfrequenz ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten, die Beta-Blocker erhalten, mit einer Siponimod-Therapie begonnen wird.
      • Bei Patienten, die Siponimod in gleichbleibender Dosierung erhalten, kann eine Behandlung mit Beta-Blockern initiiert werden.
      • Die negativ chronotrope Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Siponimod und Propranolol wurde im Rahmen einer speziellen Studie zur Pharmakodynamik und Sicherheit untersucht. Wurde Propranolol zusätzlich zu Siponimod im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Steady State gegeben, waren die negativ chronotropen Wirkungen weniger ausgeprägt (geringer als additiv) als bei Gabe von Siponimod zusätzlich zu Propranolol im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Steady State (additive Wirkung auf die Herzfrequenz).
    • Impfungen
      • Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko beinhalten und sollte daher während der Behandlung mit Siponimod und bis zu 4 Wochen danach vermieden werden.
      • Während und bis zu 4 Wochen nach einer Behandlung mit Siponimod kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein.
      • Die Wirksamkeit der Impfung ist voraussichtlich nicht beeinträchtigt, wenn die Behandlung mit Siponimod für einen Zeitraum von 1 Woche vor der Impfung bis 4 Wochen danach unterbrochen wird.
    • Potenzial anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Siponimod zu beeinflussen
      • Siponimod wird vorwiegend durch das Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) und in einem geringeren Ausmaß durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%) metabolisiert. CYP2C9 ist ein polymorphes Enzym und die Arzneimittelwechselwirkung in Anwesenheit von Arzneimitteln, die sich auf CYP3A oder CYP2C9 auswirken, hängt vermutlich vom CYP2C9-Genotyp ab.
      • CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren
        • Aufgrund einer signifikanten Zunahme der Siponimod-Exposition wird die gleichzeitige Anwendung von Siponimod und Arzneimitteln, die eine mäßige CYP2C9- und eine mäßige oder starke CYP3A4-Inhibition verursachen, nicht empfohlen. Diese Begleitmedikation kann aus einem moderaten CYP2C9/CYP3A4-Dual-Inhibitor (z. B. Fluconazol) oder einem mäßigen CYP2C9-Inhibitor in Kombination mit einem separaten mäßigen oder starken CYP3A4-Inhibitor bestehen.
        • Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol (mäßig starker CYP2C9/starker CYP3A4-Inhibitor) im Steady State und einer Einzeldosis von 4 mg Siponimod führte bei gesunden Probanden mit einem CYP2C9+ACo-1+ACo-1-Genotyp zu einem 2-fachen Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Siponimod. Ausgehend von einer Beurteilung des Wechselwirkungspotenzials mittels physiologisch basierter pharmakokinetischer (PBPK) Modelle ist für jede Art von CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren eine Verdopplung der AUC von Siponimod zu erwarten, außer bei Patienten mit einem CYP2C9+ACo-2+ACo-2-Genotyp. Bei Patienten mit einem CYP2C9+ACo-2+ACo-2-Genotyp ist bei gleichzeitiger Gabe von mäßig starken CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren mit einer 2,7-fachen Zunahme der AUC von Siponimod zu rechnen.
      • CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren
        • Siponimod kann mit den meisten Arten von CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren kombiniert werden. Aufgrund einer zu erwartenden Verringerung der Exposition gegenüber Siponimod sind jedoch bei folgenden Kombinationen die Zweckmäßigkeit und der mögliche Nutzen der Behandlung zu berücksichtigen:
          • mit starken CYP3A4-/mäßig starken CYP2C9-Induktoren (z. B. Carbamazepin) bei allen Patienten unabhängig vom Genotyp,
          • mit mäßig starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Modafinil) bei Patienten mit einem CYP2C9+ACo-1+ACo-3- oder CYP2C9+ACo-2+ACo-3-Genotyp.
        • Gemäß einer Beurteilung des Wechselwirkungspotenzials mittels PBPK-Modellen ist unter diesen Bedingungen eine signifikante Reduktion der Siponimod-Exposition zu erwarten (um 76% bzw. 51%). Die gleichzeitige Gabe von täglich 2 mg Siponimod und 600 mg Rifampicin (starker CYP3A4- und mäßig starker CYP2C9-Induktor) führte bei CY2C9+ACo-1+ACo-1-Patienten zu einer Verringerung der AUCtau,ss von Siponimod um 57% und der Cmax,ss um 45%.
    • Orale Kontrazeptiva
      • Die gleichzeitige Gabe von Siponimod wirkte sich nicht in klinisch relevanter Weise auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von oralen Kontrazeptiva mit einer Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel aus. Unter Behandlung mit Siponimod blieb daher die Wirksamkeit der untersuchten oralen Kontrazeptiva erhalten.
      • Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, durchgeführt. Eine Beeinflussung der Wirksamkeit dieser Verhütungsmittel durch Siponimod ist jedoch nicht zu erwarten.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Siponimod hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
    • Zu Beginn der Therapie mit Siponimod kann jedoch bisweilen Schwindel auftreten.
    • Daher sollten Patienten während des ersten Behandlungstags mit Siponimod weder ein Fahrzeug führen noch Maschinen bedienen.
  • Überdosierung
    • Basierend auf dem Auftreten von symptomatischen Bradykardien nach Einzeldosen von 75 mg bei gesunden Probanden wurde die maximal verträgliche Einzeldosis auf 25 mg festgelegt. Einige Studienteilnehmer erhielten versehentlich Dosen von bis zu 200 mg täglich über 3 bis 4 Tage, bei ihnen kam es zu einer vorübergehenden, asymptomatischen leichten bis mäßigen Erhöhung der Leberfunktionswerte.
    • Bei einem Patienten (mit Depressionen in der Vorgeschichte), der 84 mg Siponimod eingenommen hatte, waren die Lebertransaminasen leicht erhöht.
    • Wenn bei Erstgabe von Siponimod oder während der Dosistitrationsphase von Siponimod eine Überdosierung stattfindet, ist es wichtig, den Patienten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Bradykardie zu beobachten. Dies kann auch eine Überwachung über Nacht beinhalten. Es sind regelmäßige Messungen von Puls und Blutdruck erforderlich und es sollten Elektrokardiogramme durchgeführt werden.
    • Für Siponimod steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Weder Dialyse noch Plasmaaustausch führen zu einer bedeutsamen Elimination von Siponimod aus dem Körper.

Kontraindikation (relativ)



keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise



  • Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
    • Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Siponimod kontraindiziert.
    • Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und über das schwerwiegende Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und bis mindestens 10 Tage nach der letzten Dosis von Siponimod anwenden.
    • Spezifische Maßnahmen sind auch im Schulungspaket für Ärzte enthalten. Diese Maßnahmen müssen vor der Verordnung von Siponimod für Patientinnen und während der Behandlung durchgeführt werden.
    • Wird die Siponimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden.
  • Schwangerschaft
    • Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Siponimod bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine durch Siponimod hervorgerufene Embryo- und Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen sowie teratogene Wirkungen bei Ratten einschließlich embryofetale Todesfälle und skelettale oder viszerale Fehlbildungen gezeigt, bei einer Exposition, die mit der Exposition des Menschen bei einer Tagesdosis von 2 mg vergleichbar ist. Darüber hinaus zeigten die klinischen Erfahrungen mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator bei Anwendung während der Schwangerschaft ein 2-fach höheres Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Rate.
    • Demzufolge ist Siponimod während der Schwangerschaft kontraindiziert. Siponimod sollte mindestens 10 Tage vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Siponimod abgesetzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.
  • Fertilität
    • Die Wirkung von Siponimod auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.
    • Siponimod wirkte sich nicht auf die männlichen Fortpflanzungsorgane von Ratten und Affen oder auf die Fertilitätsparameter bei Ratten aus.

Stillzeithinweise



  • Es ist nicht bekannt, ob Siponimod oder seine Hauptmetaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten wurden Siponimod und seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden. Siponimod sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

 

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Rechtliche Hinweise

Warnung

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