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Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Siponimod
• Immundefizienzsyndrom
• Anamnestisch bekannte Progressive Multifokale Leukenzephalopathie oder Kryptokokkenmeningitis
• Aktive maligne Erkrankungen
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
• Patienten, die in den letzten 6 Monaten
  • einen Myokardinfarkt (MI)
  • eine instabile Angina pectoris
  • einen Schlaganfall/eine transitorische ischämische Attacke (TIA)
  • eine dekompensierte Herzinsuffizienz (die eine stationäre Behandlung erforderte) oder
  • eine Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV hatten
• Patienten mit einem anamnestisch bekannten AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, einem AV-Block 3. Grades, einer sinusatrialen Blockierung oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen
• Patienten, die homozygot für das CYP2C9+ACo-3-Allel sind (CYP2C9+ACo-3+ACo-3-Genotyp, langsame Metabolisierer)
• Schwangerschaft
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden

Art der Anwendung

• Tabletten zum Einnehmen
• im Ganzen mit Wasser, mit oder ohne Mahlzeit einnehmen

Dosierung

• sekundäre progrediente Multiple Sklerose (SPMS) mit Krankheitsaktivität
  • Erwachsene
    • Einleitung und Überwachung der Behandlung durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der Multiplen Sklerose
    • vor Behandlungsbeginn
      • CYP2C9-Genotypisierung zur Bestimmung des CYP2C9-Metabolisierungsstatus
        • Patienten mit CYP2C9+ACo-3+ACo-3-Genotyp
          • kontraindiziert
        • Patienten mit CYP2C9+ACo-2+ACo-3- oder -+ACo-1+ACo-3-Genotyp
          • Erhaltungsdosis: 1 mg Siponimod 1mal / Tag
        • alle Patienten mit anderem CYP2C9-Genotyp
          • Erhaltungsdosis: 2 mg Siponimod 1mal / Tag
    • Behandlungsbeginn mit einer Titrationspackung über 5 Tage
      • 1. Tag
        • 0,25 mg Siponimod 1mal / Tag, morgens
      • 2. Tag
        • 0,25 mg Siponimod 1mal / Tag, morgens
      • 3. Tag
        • 0,5 mg Siponimod 1mal / Tag, morgens
      • 4. Tag
        • 0,75 mg Siponimod 1mal / Tag, morgens
      • 5. Tag
        • 1,25 mg Siponimod 1mal / Tag, morgens
    • ab 6. Tag: Erhaltungsdosis
      • 2 mg Siponimod 1mal / Tag, morgens
      • Patienten mit CYP2C9+ACo-2+ACo-3- oder +ACo-1+ACo-3-Genotyp
        • Erhaltungsdosis: 1 mg Siponimod 1mal / Tag
    • Patientensicherheit wird durch eine zusätzliche Exposition von 0,25 mg Siponimod an Tag 5 nicht beeinträchtigt
    • ausgelassene Dosen
      • in den ersten 6 Behandlungstagen: Therapie mit einer neuen Titrationspackung beginnen
      • nach Tag 6
        • verordnete Dosis zur nächsten vorgesehenen Zeit einnehmen
        • nächste Dosis darf nicht verdoppelt werden
      • Unterbrechung der Erhaltungstherapie >/= 4 Tage: Behandlung mit einer neuen Titrationspackung beginnen

Dosisanpassung

• ältere Menschen (> 65 Jahre)
  • keine Untersuchungen vorhanden
  • in klinischen Studien nahmen Patienten bis zu einem Alter von 61 Jahren teil
  • Anwendung mit Vorsicht: keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorhanden
• Nierenfunktionsstörung
  • ausgehend von den klinisch-pharmakologischen Studien: keine Dosisanpassung erforderlich
• Leberfunktionsstörung
  • schwer (Child-Pugh-Klasse C)
    • kontraindiziert
  • leicht bis mäßig
    • keine Dosisanpassung erforderlich
    • zu Behandlungsbeginn: Vorsicht geboten
• Kinder und Jugendliche (
• Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
• keine Daten vorhanden

Indikation

• Erwachsene
  • sekundäre progrediente Multiple Sklerose (SPMS) mit Krankheitsaktivität
    • nachgewiesen durch Schübe oder Bildgebung der entzündlichen Aktivität

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Herpes zoster
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Melanozytärer Nävus
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Lymphopenie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
    • Krampfanfälle
    • Tremor
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Makulaödem
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Bradykardie
    • Atrioventrikulärer Block (1. und 2. Grades)
• Gefässerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypertonie
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit
    • Diarrh+APY
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schmerzen in den Extremitäten
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Peripheres +ANY-dem
    • Asthenie
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • erhöhte Werte bei Leberfunktionstests
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verminderte Werte bei Lungenfunktionstests

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Infektionen
  • Infektionsrisiko
    • zentrale pharmakodynamische Wirkung von Siponimod: dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 20 bis 30 % gegenüber dem Ausgangswert
      • zurückzuführen auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe
    • erhöhtes Infektionsrisiko durch Wirkungen von Siponimod auf das Immunsystem
    • vor Therapiebeginn
      • es sollte ein aktuelles (d. h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) großes Blutbild (CBC) vorliegen
    • während der Behandlung
      • es wird empfohlen, Untersuchungen des CBC regelmäßig durchzuführen
    • bei bestätigter Gesamtlymphozytenzahl von <0,2 x 10⁹/l
      • Dosis auf 1 mg reduzieren, da in klinischen Studien die Siponimod-Dosis bei Patienten mit einer Gesamtlymphozytenzahl von <0,2 x 10⁹/l verringert wurde
      • wird bei einem Patienten, der bereits Siponimod in einer Dosierung von 1 mg erhält, eine Gesamtlymphozytenzahl von <0,2 x 10⁹/l festgestellt:
        • Behandlung mit Siponimod unterbrechen
        • erneuter Behandlungsbeginn in Betracht ziehen, sobald die Gesamtlymphozytenzahl wieder einen Wert von 0,6 x 10⁹/l erreicht hat
    • Patienten mit schweren aktiven Infektionen
      • Behandlungsbeginn verschieben bis die Infektion abgeklungen ist
      • da pharmakodynamische Restwirkungen, wie etwa eine Senkung der Anzahl peripherer Lymphozyten, noch bis zu 3 bis 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung anhalten können, sollte während dieses Zeitraums weiterhin aufmerksam auf Infektionen geachtet werden
    • Patienten mit Symptomen einer Infektion
      • Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome einer Infektion sofort zu melden
      • während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Maßnahmen anzuwenden
      • wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt: Unterbrechung der Behandlung in Betracht ziehen
    • Kryptokokkenmeningitis (KM)
      • Bericht vorliegend über einen Fall von KM während der Behandlung
      • über Fälle von KM wurde auch bei Therapie mit einem anderen Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulator berichtet
      • Patienten, die Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine KM hindeuten
        • umgehend diagnostische Beurteilung
        • bis zum Ausschluss einer KM sollte die Behandlung mit Siponimod unterbrochen werden
        • bei einer diagnostizierten KM, sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden
    • Progressiven Multifokalen Leukenzephalopathie (PML)
      • keine Fälle vorliegend über PM im Rahmen des Entwicklungsprogramms
      • Berichte vorliegend in Zusammenhang mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator
      • Ärzte sollten besonders auf klinische Symptome oder Befunde der Magnetresonanztomographie (MRT) achten, die auf eine PML hindeuten könnten
      • bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Siponimod unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen werden konnte
    • Herpes-Virusinfektion
      • Berichte vorliegend über Fälle einer Herpes-Virusinfektion im Entwicklungsprogramm
        • einschließlich eines Falles einer Reaktivierung der Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus (VZV), die zu einer Varizella-Zoster-Meningitis führte
      • Patienten ohne eine ärztlich bestätigte anamnestische Windpockenerkrankung oder ohne Dokumentation einer vollständigen Impfung mit einem Varizellen-Impfstoff
        • sollten vor dem Beginn einer Therapie mit Siponimod einen Antikörper-Test auf VZV durchführen lassen
  • Impfungen
    • bei Patienten mit negativem Antikörpertest
      • vollständiger Impfdurchlauf vor Beginn einer Therapie mit Siponimod mit einem Varizellen-Impfstoff
        • der Behandlungsbeginn sollte danach um 1 Monat aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann
    • Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden während und bis zu 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Siponimod
    • Beeinträchtigte Wirksamkeit von Impfungen während der Behandlung mit Siponimod möglich
    • Unterbrechung der Behandlung wird für einen Zeitraum von 1 Woche vor der geplanten Impfung bis 4 Wochen danach empfohlen
    • Wenn die Siponimod-Therapie wegen einer Impfung unterbrochen wird, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden
  • Gleichzeitige Behandlung mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien (einschließlich Corticosteroide)
    • Anwendung mit Vorsicht, da während einer solchen Therapie ein Risiko von additiven Wirkungen auf das Immunsystem besteht
• Makulaödem
  • Berichte über ein Makulaödem mit oder ohne visuelle Symptome in der klinischen Phase-III-Studie häufiger bei mit Siponimod behandelten Patienten (1,8 %) als bei mit Placebo behandelten Patienten (0,2 %)
    • Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapie auf
    • daher wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Beurteilung empfohlen
    • da auch bei langfristiger Behandlung Fälle von Makulaödemen aufgetreten sind, sollten die Patienten während der Behandlung mit Siponimod Sehstörungen jederzeit melden
    • eine Beurteilung des Fundus, einschließlich der Makula, wird empfohlen
  • Die Siponimod-Therapie sollte bei Patienten mit Makulaödem erst nach Abklingen begonnen werden
  • erhöhtes Risikos für ein Makulaödem möglich
    • bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder zugrunde liegender/gleichzeitig vorliegender Retinaerkrankung sollte Siponimod mit Vorsicht angewendet werden
    • Zum Nachweis eines möglichen Makulaödems wird empfohlen, bei diesen Patienten vor Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Untersuchung durchzuführen und diese im Laufe der Siponimod-Therapie regelmäßig zu wiederholen
  • Weiterbehandlung mit Siponimod bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht
  • es wird empfohlen, Siponimod nach dem Auftreten eines Makulaödems abzusetzen
  • die Entscheidung für oder gegen die Wiederaufnahme der Behandlung mit Siponimod nach dem Abklingen des Makulaödems muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen
• Bradyarrhythmie
  • Senkung der Herzfrequenz
    • bei Therapiebeginn mit Siponimod kommt es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz
      • zu Beginn der Behandlung empfohlen, ein Titrationsschema anzuwenden, bei dem an Tag 6 die Erhaltungsdosis erreicht wird
    • nach der ersten Titrationsdosis setzt die Senkung der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein und erreicht an Tag 1 die niedrigsten Werte nach ca. 3 bis 4 Stunden
    • bei fortgesetzter Dosissteigerung lässt sich an den nachfolgenden Tagen eine weitere Senkung der Herzfrequenz feststellen, wobei die maximale Abnahme gegenüber Tag 1 (Baseline) an Tag 5 bis 6 erreicht wird
    • stärkste Rückgang der mittleren absoluten Herzfrequenz pro Stunde nach der täglichen Dosisgabe wird an Tag 1 beobachtet, mit einer durchschnittlichen Abnahme der Pulsfrequenz um 5 bis 6 Schläge pro Minute (bpm)
    • an den folgenden Tagen ist die Senkung der Herzfrequenz nach Einnahme des Arzneimittels weniger deutlich ausgeprägt
    • bei kontinuierlicher Einnahme nimmt die Herzfrequenz ab Tag 6 wieder zu und erreicht innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn die unter Placebo gemessenen Werte
    • Herzfrequenz unter 40 bpm
      • selten beobachtet
      • die Bradykardie war in der Regel asymptomatisch
      • einige Patienten zeigten leichte bis mäßige Symptome, darunter Schwindel und nicht das Herz betreffende Schmerzen im Brustraum, die innerhalb von 24 Stunden ohne Intervention wieder abgeklungen sind
      • falls nötig kann der durch Siponimod induzierte Abfall der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden
    • Atrioventrikuläre Überleitung
      • Therapiebeginn mit Siponimod wurde mit vorübergehenden Verzögerungen der atrioventrikulären Überleitung in Verbindung gebracht, die einem ähnlichen zeitlichen Muster folgen wie die während der Dosistitration beobachtete Abnahme der Herzfrequenz
      • verzögerte atrioventrikuläre Überleitung manifestierte sich in den meisten Fällen als atrioventrikulärer (AV) Block 1. Grades (verlängertes PR-Intervall im EKG)
      • klinischen Studien
        • zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns wurde bei weniger als 1,7 % der Patienten AV-Blocks 2. Grades, üblicherweise vom Typ Mobitz I (Wenckebach), beobachtet
        • die Überleitungsstörungen waren typischerweise vorübergehend, asymptomatisch und bildeten sich innerhalb von 24 Stunden wieder zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich war
    • Empfehlungen für den Behandlungsbeginn bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen
      • Als Vorsichtsmaßnahme sollten Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen für einen Zeitraum von 6 Stunden nach der ersten Dosis von Siponimod auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden
        • Sinus-Bradykardie (Herzfrequenz < 55 bpm)
        • anamnestisch bekannter AV-Block 1. oder 2. Grades (Typ Mobitz I)
        • anamnestisch bekannter Myokardinfarkt oder
        • anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz (Patienten mit NYHA -Klasse I und II)
      • bei diesen Patinten ist es empfohlen, vor Anwendung des Arzneimittels und am Ende des Beobachtungszeitraums ein EKG durchzuführen
      • bei Auftreten von Bradyarrhythmien oder Symptomen bedingt durch Überleitungsstörungen nach Dosisgabe, oder wenn im EKG 6 Stunden nach der Einnahme neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen oder ein QTc-Intervall >/= 500 ms vorhanden sind
        • entsprechende Maßnahmen einleiten
        • Patient sollte bis zum Rückgang der Symptome / Befunde überwacht werden
      • wenn eine pharmakologische Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt werden und die 6-stündige Überwachung sollte nach der zweiten Dosis wiederholt werden
      • aufgrund des Risikos von schweren Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen Bradykardie sollte Siponimod nicht angewendet werden:
        • bei Patienten mit folgenden Erkrankungen:
          • anamnestisch bekannte symptomatische Bradykardie oder wiederkehrende Synkopen
          • unkontrollierte Hypertonie oder
          • schwere, unbehandelte Schlafapnoe
        • bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Siponimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt, und vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert wurde, um die am besten geeignete Überwachung festzulegen
      • eingehende QT-Studie
        • keine signifikante, direkte Auswirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls
        • Siponimod geht nicht mit einem arrythmogenen Potenzial in Zusammenhang mit einer Verlängerung des QT-Intervalls einher
        • Einleitung der Behandlung kann zu einer verminderten Herzfrequenz und indirekten Verlängerung des QT-Intervalls während der Titrationsphase führen
        • Siponimod wurde nicht bei Patienten mit signifikanter QT-Verlängerung (QTc > 500 ms) oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, untersucht
        • wird bei Patienten mit vorbestehender signifikanter Verlängerung des QT-Intervalls oder aktueller Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln, die bekanntermaßen arrhythmogene Eigenschaften besitzen, eine Behandlung mit Siponimod erwogen
          • sollte vor dem Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert werden, um die am besten geeignete Überwachung für die Einleitungsphase der Therapie festzulegen
        • Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) erfordern
          • Siponimod wurde nicht untersucht
        • Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie in Zusammenhang mit Fällen von Torsade de pointes gebracht
        • da die Einleitung der Behandlung zu einer Senkung der Herzfrequenz führt, sollte Siponimod während des Therapiebeginns nicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln angewendet werden
        • begrenzte Erfahrungen bei Patienten, die gleichzeitig mit Calciumkanal-Blockern, die eine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B. Verapamil oder Diltiazem), oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z. B. Ivabradin oder Digoxin), behandelt werden, da diese Arzneimittel nicht bei Patienten untersucht wurden, die Siponimod in klinischen Studien erhalten haben
          • gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe während des Therapiebeginns kann mit schweren Bradykardien und Herzblockaden assoziiert sein
          • Aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Siponimod nicht bei Patienten initiiert werden, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden
          • bei solchen Patienten sollte die Behandlung mit Siponimod nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt
        • wird zu Therapiebeginn mit Siponimod die gleichzeitige Behandlung mit einem der vorstehend genannten Wirkstoffe in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsulation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt, oder eine geeignete Überwachung gewählt werden
        • Wenn Siponimod einer bestehenden Beta-Blocker-Therapie hinzugefügt wird, sind die bradyarrhythmischen Wirkungen stärker ausgeprägt
          • bei Patienten, die Beta-Blocker in gleichbleibender Dosierung erhalten
            • vor Einleitung der Therapie Ruheherzfrequenz berücksichtigen:
            • falls die Ruheherzfrequenz unter Dauerbehandlung mit Beta-Blockern bei > 50 bpm liegt: Therapie mit Siponimod kann begonnen werden
            • bei einer Ruheherzfrequenz 50 bpm liegt
              • anschließend kann die Behandlung mit Siponimod eingeleitet werden
              • nachdem Siponimod auf die angestrebte Erhaltungsdosis hochtitriert wurde, kann wieder mit der Beta-BlockerTherapie-begonnen werden
• Leberfunktion
  • Vor Beginn der Behandlung mit Siponimod sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten) Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein
  • klinische Phase-III-Studie
    • Berichte vorliegend von um den Faktor 3 erhöhte Werte zur Obergrenze des Normalwerts (Upper limit of normal, ULN) für die Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) bei 5,6 % der mit 2 mg Siponimod behandelten Patienten im Vergleich zu 1,5 % der Placebo behandelten Patienten
    • Behandlung wurde abgesetzt, wenn der Anstieg einer mehr als 3-fachen Erhöhung entsprach und der Patient durch die Leberfunktion bedingte Symptome zeigte, oder wenn der Anstieg eine 5-fache Erhöhung überschritten hatte
    • in der klinischen Phase-III-Studie erfüllten 1 % aller Abbrüche eines dieser Kriterien
  • Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung
    • Leberenzymwerte sollten getestet werden
    • Siponimod sollte abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Schädigung der Leber bestätigt
    • Wiederaufnahme der Therapie hängt davon ab, ob eine andere Ursache der Leberschädigung festgestellt wird und welcher Nutzen für den Patienten von der Wiederaufnahme der Therapie im Verhältnis zu den Risiken eines erneuten Auftretens von Leberfunktionsstörungen erwartet wird
    • Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Siponimod unterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten
• Cutane Neoplasien
  • Bei den in der Studie A2304 am häufigsten aufgetretenen Neoplasien handelte es sich um Basalzellkarzinome
    • diese wurden mit einer ähnlichen Inzidenz in den Gruppen mit Siponimod 2 mg (1,01 %, 12 Patienten) und Placebo (1,23 %, 7 Patienten) berichtet
  • bei den mit Siponimod behandelten Patienten und bei Patienten unter Langzeittherapie mit einem anderen S1P-Modulator wurde jedoch auch über andere Hautmalignitäten, einschließlich Melanome, berichtet
  • Patienten, die mit Siponimod behandelt werden, sollten vor ungeschützter Exposition gegenüber Sonnenstrahlung gewarnt werden
    • keine gleichzeitige Phototherapie mit UVB-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie
• Unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen
  • Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
    • Berichte vorliegend über seltene Fälle eines PRES bei einem anderen Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptormodulator
      • derartige Ereignisse wurden nicht im Entwicklungsprogramm für Siponimod berichtet
    • sollte ein Patient jedoch unter der Behandlung mit Siponimod unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen (z. B. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, corticale Sehstörungen oder andere neurologische corticale Symptome/Anzeichen oder Symptome/Anzeichen, die auf einen erhöhten intrakraniellen Druck hinweisen) oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung entwickeln
      • umgehend eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung anzusetzen
      • zudem MRT-Untersuchung erwägen
• Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulatorischen Therapien
  • Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie
    • Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigen, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren
  • eine Bestimmung der peripheren Lymphozytenzahl (großes Blutbild) wird vor der Initiierung mit Siponimod empfohlen, um sicherzugehen, dass Immuneffekte der vorherigen Therapie (z. B. Zytopenie) abgeklungen sind
  • Behandlung mit Siponimod nach Alemtuzumab
    • nicht emfohlen, auf Grund der in der Produktinformation von Alemtuzumab beschriebenen Eigenschaften und Dauer der immunsuppressiven Wirkungen
  • Mit der Einnahme von Siponimod kann generell sofort nach Absetzen von Beta-Interferon oder Glatirameracetat begonnen werden
• Auswirkungen auf den Blutdruck
  • Siponimod ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden
  • Patienten mit nicht medikamentös eingestellter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen
  • klinische Phase-III-Studie zu SPMS
    • bei Patienten unter Siponimod wurde häufiger über Hypertonie berichtet (12,6 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (9,0 %)
    • Behandlung mit Siponimod führte kurz nach Beginn der Therapie zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks
    • die Blutdruckerhöhung erreichte nach ca. 6-monatiger Behandlung ihr Maximum (systolisch: 3 mmHg, diastolisch: 1,2 mmHg) und blieb anschließend stabil
    • Wirkung hielt bei fortgesetzter Behandlung an
    • regelmäßige Kontrolle des Blutdrucks während der Behandlung mit Siponimod
• CYP2C9-Genotyp
  • Vor Behandlungsbeginn mit Siponimod
    • Patienten für das CYP2C9-Gen genotypisieren, um ihren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen
    • Patienten, die homozygot für CYP2C9+ACo-3 sind (CYP2C9+ACo-3+ACo-3-Genotyp: ungefähr 0,3 bis 0,4 % der Bevölkerung), dürfen nicht mit Siponimod behandelt werden
      • bei diesen Patienten führt die Anwendung von Siponimod zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln des Wirkstoffs
      • um eine erhöhte Exposition mit Siponimod zu vermeiden, beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis bei Patienten mit einem CYP2C9+ACo-2+ACo-3-Genotyp (1,4 bis 1,7 % der Bevölkerung) oder einem CYP2C9+ACo-1+ACo-3-Genotyp (9 bis 12 % der Bevölkerung) 1 mg täglich
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Siponimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert
  • Vor Beginn der Behandlung
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen
      • über das Risiko für den Fötus informiert werden
      • einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und
      • während der Behandlung und für mindestens 10 Tage nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• Beendigung der Siponimod-Therapie
  • Berichte vorliegend über eine schwere Krankheitsverschlimmerung, einschließlich Rückkehr von Krankheitsaktivität bei einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator nach dem Absetzen
  • die Möglichkeit einer schweren Verschlimmerung der Erkrankung nach Beendigung der Siponimod-Behandlung sollte berücksichtigt werden
  • nach Absetzen von Siponimod sollten Patienten auf maßgebliche Anzeichen einer möglichen schweren Verschlimmerung oder Rückkehr einer hohen Krankheitsaktivität überwacht werden
  • bei Bedarf ist eine geeignete Behandlung einzuleiten
  • Siponimod bleibt nach dem Absetzen der Behandlung noch bis zu 10 Tage lang im Blut nachweisbar
  • werden während dieser Zeitspanne andere Therapien begonnen, führt dies zu einer gleichzeitigen Exposition mit Siponimod
  • bei der überwiegenden Mehrheit (90 %) der SPMS-Patienten normalisiert sich die Lymphozytenzahl innerhalb von 10 Tagen nach Beendigung der Therapie
  • Pharmakodynamische Restwirkungen, wie beispielsweise eine Senkung der Anzahl peripherer Lymphozyten, können jedoch noch bis zu 3 oder 4 Wochen nach der letzten Dosis anhalten
  • Gabe von Immunsuppressiva während dieses Zeitraums kann eine additive Wirkung auf das Immunsystem haben
  • dementsprechend ist nach der letzten Dosis für 3 bis 4 Wochen Vorsicht angebracht
• Beeinträchtigung hämatologischer Untersuchungen
  • da Siponimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphorgane reduziert, kann bei Patienten unter Behandlung mit Siponimod die Lymphozytenzahl im peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lymphozyten-Untergruppen herangezogen werden
  • da die Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten reduziert ist, erfordern Laboruntersuchungen der zirkulierenden mononukleären Zellen größere Blutmengen

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Siponimod ist während der Schwangerschaft kontraindiziert
• Siponimod sollte mindestens 10 Tage vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden
• wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Siponimod abgesetzt werden
  • es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden
• keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Siponimod bei Schwangeren vorliegend
• tierexperimentelle Studien
  • haben eine durch Siponimod hervorgerufene Embryo- und Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen sowie teratogene Wirkungen bei Ratten einschließlich embryofetale Todesfälle und skelettale oder viszerale Fehlbildungen gezeigt
    • bei einer Exposition, die mit der Exposition des Menschen bei einer Tagesdosis von 2 mg vergleichbar ist
• klinischen Erfahrungen zeigen mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator bei Anwendung während der Schwangerschaft ein 2-fach höheres Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Rate
• Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
  • bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Siponimod kontraindiziert
  • vor Therapiebeginn
    • Vorweisen eines negativen Schwangerschaftstests
    • Aufklären über das schwerwiegende Risiko für das ungeborene Kind
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und bis mindestens 10 Tage nach der letzten Dosis von Siponimod anwenden
  • Wird die Siponimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden
  • Spezifische Maßnahmen sind im Schulungspaket für Ärzte enthalten
    • Maßnahmen müssen vor der Verordnung und während der Behandlung durchgeführt werden
• Fertilität
  • Wirkung von Siponimod auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht
  • Siponimod wirkte sich nicht auf die männlichen Fortpflanzungsorgane von Ratten und Affen oder auf die Fertilitätsparameter bei Ratten aus

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Siponimod sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden
• es ist nicht bekannt, ob Siponimod oder seine Hauptmetaboliten in die Muttermilch übergehen
• bei Ratten wurden Siponimod und seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.