Levofolic 50mg (50mg/ml) (1 St)

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Dinatriumlevofolinat (Levofolinsäure)
• Kombination von Dinatriumlevofolinat mit 5-Fluorouracil kontraindiziert bei:
  • bestehenden Gegenanzeigen gegen 5-Fluorouracil
  • schwerer Diarrhoe
• Hinweise
  • Dinatriumlevofolinat ist nicht geeignet zur Behandlung von perniziöser Anämie oder anderen durch Vitamin-B12-Mangel bedingten Anämien
    • es kann zwar zu hämatologischen Remissionen kommen, die neurologischen Erscheinungen bleiben aber progredient
  • Kombination von Dinatriumlevofolinat mit 5-Fluorouracil
    • darf bei Patienten, die gastrointestinale Toxizitätserscheinungen zeigen, unabhängig vom Schweregrad dieser Toxizitätserscheinungen nicht eingeleitet oder fortgesetzt werden, bis diese Symptome vollständig abgeklungen sind
      • Patienten mit Diarrhoe sind besonders sorgfältig zu überwachen bis die Diarrhoe abgeklungen ist, da eine rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann
  • zur Anwendung von Dinatriumlevofolinat mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil während Schwangerschaft und Stillzeit sind die Hinweise in den Fachinformationen der Methotrexat- und 5-Fluorouracil-enthaltenden Arzneimittel zu beachten

Art der Anwendung

• nur zur intravenösen (i. v.)-Verabreichung entweder
  • unverdünnt durch Injektion oder
  • durch Infusion nach Verdünnung
• nicht intrathekal anwenden
• Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung sowie weitere Hinweise: siehe Fachinformation

Dosierung

Basiseinheit: 1 ml Lösung enthält 54,65 mg Dinatriumlevofolinat, entsprechend 50 mg Levofolinsäure

• Dinatriumlevofolinat in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie
  • allgemeine Hinweise
    • Durchführung der Kombinationsbehandlung mit Dinatriumlevofolinat und 5-Fluorouracil von Ärzten, die in der Kombinationsbehandlung mit Folinaten und 5-Fluorouracil im Rahmen einer zytotoxischen Behandlung erfahren sind
    • verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde
    • unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle notwendig werden
      • abhängig von
        • dem Zustand des Patienten
        • klinischem Ansprechen
        • dosislimitierender Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben
      • eine Reduzierung der Dinatriumlevofolinat-Dosis ist nicht notwendig
  • die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt:
    • Erwachsene und Ältere
      • 2-wöchentliches Therapieprotokoll (an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2)
        • 100 mg/m² Levofolinsäure (= 109,3 mg/m² Dinatriumlevofolinat) i.v. als Infusion / 2 Stunden
        • gefolgt von 400 mg/m² 5-Fluorouracil als Bolus und 600 mg/m² 5-Fluorouracil als 22 Stunden Infusion
      • wöchentliches Therapieprotokoll
        • 10 mg/m² Levofolinsäure (= 10,93 mg/m² Dinatriumlevofolinat) als i.v. Bolusinjektion oder 100 bis 250 mg/m² Levofolinsäure (= 109,3 mg/m² bis 273,25 mg/m² Dinatriumlevofolinat) als i.v. Infusion / 2 Stunden
        • mit 500 mg/m² 5-Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion zur Mitte oder zum Ende der Dinatriumlevofolinat-Infusion
      • monatliches Therapieprotokoll (während 5 aufeinanderfolgenden Tagen)
        • 10 mg/m² Levofolinsäure (= 10,93 mg/m² Dinatriumlevofolinat) als i.v. Bolusinjektion oder 100 bis 250 mg/m² Levofolinsäure (= 109,3 mg/m² bis 273,25 mg/m² Dinatriumlevofolinat) als i.v. Infusion / 2 Stunden
        • unmittelbar gefolgt von 425 mg/m² oder 370 mg/m² 5-Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion
      • Behandlungsdauer
        • die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des Arztes
  • Kinder und Jugendliche
    • keine Daten über die Anwendung dieser Kombination bei Kindern vorliegend
• Dinatriumlevofolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie
  • allgemeine Hinweise
    • das Methotrexatprotokoll gibt das Dosierungsschema des Dinatriumlevofolinat-Rescues vor
      • da Dosierungsschema des Dinatriumlevofolinat-Rescues stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt
      • hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Dinatriumlevofolinat soll sich daher auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll bezogen werden
        • generell: Methotrexat
          • Methotrexat in Dosen > 500 mg/m² KOF: Dinatriumlevofolinat-Rescue wird notwendig
          • Methotrexat in Dosen von 100 mg - 500 mg/m² KOF: Dinatriumlevofolinat-Rescue in Erwägung ziehen
    • parenterale Anwendung des Dinatriumlevofolinat-Rescues ist angezeigt
      • wenn enterale Absorption bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen nicht sichergestellt ist
      • bei Levofolinsäure-Dosierungen > 12,5 - 25 mg
        • parenterale Gabe erforderlich wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Dinatriumlevofolinat
    • eine verzögerte Methotrexat-Ausscheidung kann bei manchen Patienten beobachtet werden
      • bedingt durch
        • eine Flüssigkeitsansammlung in sogenannten ,dritten Räumen+ACY-quot, (d. h. Aszites oder Pleuraergüsse)
        • Niereninsuffizienz oder
        • unzureichende Flüssigkeitszufuhr
      • unter solchen Umständen kann eine höhere Dosierung von Dinatriumlevofolinat oder eine verlängerte Verabreichung angezeigt sein
    • Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexatelimination
      • es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, ein reversibles Nierenversagen zu entwickeln
    • zusätzlich zur Anwendung von Dinatriumlevofolinat sind Maßnahmen, die die prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen, integrale Bestandteile des Dinatriumlevofolinat-Rescues
      • diese Maßnahmen beinhalten:
        • Alkalisierung des Urins
          • so dass der pH-Wert des Urins vor der Methotrexat-Infusion > 7,0 ist
          • dies erhöht die Löslichkeit des Methotrexats und seiner Metabolite
        • Aufrechterhaltung eines Urinflusses von 1800 - 2000 cc / m² / 24 Stunden
          • durch erhöhte orale oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr an den Tagen 2, 3 und 4 nach der Methotrexat-Therapie
        • an Tag 2, 3 und 4: Bestimmung von
          • Plasma-Methotrexat-Konzentration
          • BUN und
          • Serumkreatinin
      • diese Maßnahmen müssen aufrechterhalten werden bis der Methotrexat-Spiegel im Plasma < 10^-7 molar ist (0,1 +ALU-M)
  • folgende Richtlinien dienen der Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden:
    • Methotrexat
      • Methotrexat in Dosen > 500 mg /m² KOF: Dinatriumlevofolinat-Rescue wird notwendig
      • Methotrexat in Dosen von 100 mg - 500 mg/m² KOF: Dinatriumlevofolinat-Rescue in Erwägung ziehen
    • Dosierung und Dauer des Dinatriumlevofolinat-Rescues
      • ist in erster Linie abhängig von
        • Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie
        • Auftreten von Symptomen der Toxizität und
        • individueller Exkretionskapazität für Methotrexat
      • als eine Regel: 1. Dosis Levofolinsäure 7,5 mg (3 - 6 mg/m²) 12 - 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion geben
        • während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden die gleiche Dosis verabreichen
        • nach mehreren parenteralen Dosen: Übergang auf die orale Form möglich
    • 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion:
      • verbleibenden Methotrexat-Spiegel messen
      • wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 +ALU-mol/l ist, sollten die Dinatriumlevofolinat-Dosierungen wie folgt angepasst werden:
        • verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung >/= 0,5 +ALU-mol/l:
          • 7,5 mg/m² Levofolinsäure zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden anwenden oder bis der Methotrexat-Spiegel < 0,05 +ALU-mol/l ist
        • verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung >/= 1,0 +ALU-mol/l
          • 50 mg/m² Levofolinsäure zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden anwenden oder bis der Methotrexat-Spiegel < 0,05 +ALU-mol/l ist
        • verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung >/= 2,0 +ALU-mol/l
          • 100 mg/m² Levofolinsäure zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden anwenden oder bis der Methotrexat-Spiegel < 0,05 +ALU-mol/l ist

Indikation

• Dinatriumlevofolinat ist indiziert
  • um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei zytotoxischer Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken
  • in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

alle Anwendungsgebiete

• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • allergische Reaktionen, einschließlich
      • anaphylaktoider / anaphylaktischer Reaktionen
      • Urticaria
• Psychiatrische Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Schlaflosigkeit
    • Unruhe
    • Depression nach hohen Dosen
• Erkrankungen des Nervensystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • nach Anwendung von Dinatriumlevofolinat als Injektionslösung wurde Fieber beobachtet

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil (i. A. hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten)

• unabhängig vom Therapieprotokoll:
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Knochenmarkinsuffizienz, einschließlich Todesfälle
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Hyperammonämie
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Palmar-plantare Erythrodysästhesie
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Mukositis, einschließlich
        • Stomatitis
        • Cheilitis
          • als Folge von Mukositis traten Todesfälle auf
• monatliches Therapieprotokoll (keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z. B. Neurotoxizität))
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Erbrechen und Übelkeit
• wöchentliches Therapieprotokoll
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Durchfall höheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen kann

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Verabreichung von Dinatriumlevofolinat
  • nur intravenös entweder
    • unverdünnt als Injektion oder
    • nach Verdünnung als Infusion
  • Dinatriumlevofolinat darf nicht intrathekal angewendet werden
    • nach der intrathekalen Gabe von Dinatriumlevofolinat aufgrund einer Überdosierung von intrathekal appliziertem Methotrexat: Berichte über Todesfälle
• Allgemein
  • Anwendung von Dinatriumlevofolinat zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil
    • nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat
  • Behandlung mit Dinatriumlevofolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin-B12-Mangel verursacht sind, maskieren
  • viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin)
    • Makrozytose sollte nicht mit Dinatriumlevofolinat behandelt werden
• Patienten mit Epilepsie
  • bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle zunimmt
    • bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arzneimittel
  • während der Anwendung von Dinatriumlevofolinat und nach dem Absetzen wird falls notwendig Folgendes empfohlen
    • klinische Überwachung
    • möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel
    • Dosisanpassung des Anti-Epileptikums
• Kombinationstherapie von Dinatriumlevofolinat mit 5-Fluorouracil
  • Kombinationsbehandlung mit Dinatriumlevofolinat und 5-Fluorouracil ist von Ärzten durchzuführen, die in der Kombinationsbehandlung mit Folinaten und 5-Fluorouracil im Rahmen einer zytotoxischen Behandlung erfahren sind
  • insbesondere bei älteren oder geschwächten Patienten kann es zu einer Verstärkung oder Verschiebung des Toxizitätsprofils von 5-Fluorouracil durch Dinatriumlevofolinat kommen
    • häufigste Toxizitätsanzeichen, die dosislimitierend sein können, sind
      • Leukopenie
      • Mukositis
      • Stomatitis
      • Diarrhoe
  • 5-Fluorouracil-Dosis muss im Falle von Toxizitätserscheinungen stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil
  • toxische Erscheinungen des Gastrointestinaltrakts
    • werden häufiger bei Kombinationstherapie beobachtet und können schwerwiegender oder sogar lebensbedrohlich sein (insb. Stomatitis und Diarrhoe)
    • Behandlung schwerwiegender Fälle:
      • Absetzen von 5-Fluorouracil und Dinatriumlevofolinat sowie
      • supportive intravenöse Therapie
    • Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität (unabhängig vom Schweregrad)
      • Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil/Dinatriumlevofolinat weder einleiten noch aufrechterhalten, bis alle Symptome vollständig abgeklungen sind
    • Diarrhoe und/oder Stomatitis
      • da Diarrhoe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann
        • Patienten, die mit einer Diarrhoe vorstellig werden, sorgfältig überwachen, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt (da eine rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann)
      • wenn Diarrhoe und/oder Stomatitis auftritt
        • Dosis von 5-Fluorouracil reduzieren, bis die Symtome vollständig abgeklungen sind
    • Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind
      • unterliegen insbesondere einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten
      • daher ist bei deren Behandlung besondere Vorsicht geboten
      • Patienten anweisen: Arzt unverzüglich aufsuchen, falls Stomatitis (leichte bis mittelschwere Ulcera) und/oder Diarrhoe (wässrige Stühle oder Stuhlgänge) zweimal täglich auftreten
  • unter Umständen erhöhtes Risiko einer schweren Toxizität und deshalb besondere Vorsicht geboten bei: älteren und geschwächten Patienten sowie bei Patienten, die sich zuvor einer Strahlentherapie unterzogen haben
    • bei diesen Patienten wird geraten, die Therapie mit einer reduzierten Dosis 5-Fluorouracil zu beginnen
• Dinatriumlevofolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie
  • Dinatriumlevofolinat sollte außer bei Überdosierung des Folsäureantagonisten (siehe unten) nicht gleichzeitig mit einem antineoplastischen Folsäureantagonisten (z. B. Methotrexat) zur Modifizierung oder Unterdrückung der klinischen Toxizität angewandt werden
    • therapeutische Wirkung des Antagonisten kann aufgehoben werden
    • für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität, Fachinformation von Methotrexat beachten
  • unbeabsichtigte Überdosierung eines Folat-Antagonisten wie Methotrexat
    • als medizinischen Notfall sofort behandeln
    • je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexatanwendung und des Dinatriumlevofolinat-Rescues ist, desto schwächer wirkt Dinatriumlevofolinat der Toxizität entgegen
  • zur Bestimmung der optimalen Dosis und Behandlungsdauer mit Dinatriumlevofolinat ist
    • Überwachung der Serum-Methotrexat-Konzentration von entscheidender Bedeutung
  • bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung können höhere Dosen von Dinatriumlevofolinat oder eine längere Anwendung erforderlich sein
    • die Methotrexat-Ausscheidung kann hervorgerufen werden durch
      • Flüssigkeitsansammlung in ,Third Spaces+ACY-quot, (z. B. Ascites oder pleuralen Ergüssen)
      • Niereninsuffizienz
      • unzureichende Flüssigkeitszufuhr
      • Verabreichung nicht-steroidaler Antiphlogistika oder Salicylate
  • Nephrotoxizität
    • Dinatriumlevofolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge einer Ausfällung von Methotrexat und / oder seiner Metaboliten in der Niere
    • Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination:
      • es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, ein reversibles Nierenversagen sowie alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten zu entwickeln
        • bitte beachten Sie die Fachinformation für Methotrexat
    • Patienten mit einer vorbestehenden oder methotrexatinduzierten Niereninsuffizienz
      • haben möglicherweise eine verzögerte Exkretion von Methotrexat
      • benötigen ggf. höhere Dosen oder eine länger dauernde Anwendung von Dinatriumlevofolinat
  • zu hohe Dinatriumlevofolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von Methotrexat herabsetzen können
    • dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Dinatriumlevofolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert
  • Methotrexatresistenz als Folge eines verminderten Membrantransports
    • legt auch eine Resistenz gegen das Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben
  • bei Beobachtung von Laborabweichungen oder klinischen Toxizitäten
    • Möglichkeit in Betracht ziehen, dass der Patient andere Arzneimittel einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, z. B. Arzneimittel, die
      • mit der Methotrexatelimination oder
      • der Bindung an Serumalbumin interagieren

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Empfehlung abhängig vom Indikationsgebiet !
  • keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird
    • jedoch gilt es die Fachinformationen für Methotrexat und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel zu beachten
    • Dinatriumlevofolinat und 5-Fluorouracil
      • die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der Stillzeit kontraindiziert
    • Dinatriumlevofolinat und Methotrexat
      • während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden
      • sollte trotz Schwangerschaft eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Dinatriumlevofolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken keine Beschränkungen
• es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien mit Folinsäure an Schwangeren oder Stillenden durchgeführt
• tierexperimentelle Studien
  • keine Tierstudien zur Reproduktionstoxizität von Dinatriumlevofolinat durchgeführt
• Fertilität
  • zu den Auswirkungen von Folinsäure an sich auf die Fruchtbarkeit und allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen keine Informationen vor

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Dinatriumlevofolinat allein kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird
• nicht bekannt, ob Dinatriumlevofolinat / Metabolite in die Muttermilch übergehen
• Methotrexat und 5-Fluorouracil
  • beide Wirkstoffe sind während der Stillzeit kontraindiziert
  • beide Wirkstoffe gehen in die Muttermilch über
  • das Stillen muss abgebrochen werden, bevor eine solche Behandlung begonnen wird

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.