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Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Lenvatinib
• Stillzeit

Art der Anwendung

• Anwendung mit oder unabhängig von den Mahlzeiten
• Einnahme jeden Tag etwa zur gleichen Zeit
• Einnahme unzerkaut mit etw. Wasser
• alternativ
  • ohne die Kapseln zu brechen oder zu zerkleinern, diese in ein kleines Glas mit einem Esslöffel Wasser oder Apfelsaft geben, um eine Suspension herzustellen
  • Kapseln mind. 10 Min. in der Flüssigkeit belassen und mind. 3 Min. rühren, damit sich die Kapselhüllen auflösen
  • Suspension trinken
  • anschließend die gleiche Menge Wasser oder Apfelsaft (ein Esslöffel) in das Glas geben und das Glas einige Male damit schwenken, die zusätzliche Flüssigkeit ist ebenfalls zu trinken
• Pflegepersonal anweisen, die Darreichungsform nicht zu öffnen, um wiederholten Kontakt mit Wirkstoff zu vermeiden

Dosierung

• in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) nach einer vorhergehenden, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Behandlung
  • empfohlene Tagesdosis: 18 mg Lenvatinib 1mal / Tag in Kombination mit 5 mg Everolimus 1mal / Tag
  • Tagesdosis von Lenvatinib und, falls erforderlich, von Everolimus dem Bedarf entsprechend gemäß der Dosis/dem Behandlungsplan anpassen
  • Vorgehen bei Vergessen einer Dosis
    • falls diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, Dosis auslassen und die nächste Dosis dann zum üblichen Einnahmezeitpunkt einnehmen
  • Anwendungsdauer
    • so lange wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist
    • oder bis eine nicht akzeptable Toxizität auftritt
  • vor Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion:
    • optimale medizinische Behandlung von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe
  • gastrointestinale Toxizität muss aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder einer Niereninsuffizienz zu reduzieren
  • Dosisanpassung
    • Behandlung von Nebenwirkungen kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Kombinationstherapie erforderlich machen
    • leichte - mittelschwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2)
      • im Allgemeinen keine Unterbrechung der Kombinationstherapie erforderlich
      • Ausnahme: sie sind für den Patienten trotz des optimalen Behandlungsmanagements nicht tolerierbar
    • schwere (z. B. Grad 3) oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen
      • Unterbrechung der Kombinationstherapie bis zur Besserung der Nebenwirkung auf Grad 0 - 1
      • oder bis zur Rückkehr zum Ausgangszustand
    • Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib stehen
      • nach Abklingen/Besserung einer Nebenwirkung auf Grad 0 - 1 oder bis zur Rückkehr zum Ausgangszustand die Behandlung mit einer reduzierten Lenvatinib-Dosis fortsetzen
        • Dosisanpassungsschema
          • empfohlene Tagesdosis: 18 mg Lenvatinib 1mal / Tag
          • 1. Dosisreduktions-Stufe: 14 mg Lenvatinib 1mal / Tag
          • 2. Dosisreduktions-Stufe: 10 mg Lenvatinib 1mal / Tag
          • 3. Dosisreduktions-Stufe: 8 mg Lenvatinib 1mal / Tag
          • nur wenige Daten für Dosen unter 8 mg vorliegend
      • Nebenwirkungen, die eine Anpassung der Lenvatinib-Dosis erfordern
        • Hypertonie
          • Grad 3 (trotz optimaler antihypertensiver Therapie)
            • Behandlung unterbrechen
            • nach Abklingen auf Grad 0, 1 oder 2.
              • detailiierte Beschreibung s. Fachinformation bzw. in der Kategorie +ACY-quot,Therapiehinweise+ACY-quot+ADs
          • Grad 4
            • Behandlung beenden
            • keine Wiederaufnahme der Behandlung
        • Proteinurie
          • AJg-gt,/= 2 g/24 Stunden
            • Behandlung unterbrechen
            • nach Abklingen auf weniger als 2 g/24 Stunden
              • Dosisreduktion und Fortsetzung der Lenvatinib-Behandlung
        • nephrotisches Syndrom
          • Beenden der Behandlung
          • keine Fortsetzung der Behandlung
        • Nierenfunktionsstörungen oder Niereninsuffizienz
          • Grad 3
            • Behandlung unterbrechen
            • nach Abklingen auf Grad 0 - 1 oder Ausgangszustand
              • Dosisreduktion und Fortsetzung der Lenvatinib-Behandlung
          • Grad 4 (Laborwertabweichungen (Grad 4), die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden, können wie schwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 3) behandelt werden
            • Beenden der Behandlung
            • keine Fortsetzung der Behandlung
        • Herzinsuffizienz
          • Grad 3
            • Behandlung unterbrechen
            • nach Abklingen auf Grad 0 - 1 oder Ausgangszustand
              • Dosisreduktion und Fortsetzung der Lenvatinib-Behandlung
          • Grad 4
            • Beenden der Behandlung
            • keine Fortsetzung der Behandlung
        • PRES/RPLS (alle Schweregrade)
          • Unterbrechung der Behandlung
          • bei Abklingen auf Grad 0 - 1
            • Fortsetzung der Behandlung mit reduzierter Dosis zu erwägen
        • Hepatotoxizität
          • Grad 3
            • Behandlung unterbrechen
            • nach Abklingen auf Grad 0 - 1 oder Ausgangszustand
              • Dosisreduktion und Fortsetzung der Lenvatinib-Behandlung
          • Grad 4 (Laborwertabweichungen (Grad 4), die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden, können wie schwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 3) behandelt werden
            • Beenden der Behandlung
            • keine Fortsetzung der Behandlung
        • arterielle Thromboembolien (alle Schweregrade)
          • Beenden der Behandlung
          • keine Fortsetzung der Behandlung
        • Blutungen
          • Grad 3
            • Behandlung unterbrechen
            • nach Abklingen auf Grad 0 - 1
              • Dosisreduktion und Fortsetzung der Lenvatinib-Behandlung
          • Grad 4
            • Beenden der Behandlung
            • keine Fortsetzung der Behandlung
        • gastrointestinale Perforation oder Fistel
          • Grad 3
            • Behandlung unterbrechen
            • nach Abklingen auf Grad 0 - 1 oder Ausgangszustand
              • Dosisreduktion und Fortsetzung der Lenvatinib-Behandlung
          • Grad 4
            • Beenden der Behandlung
            • keine Fortsetzung der Behandlung
        • QT-Zeit-Verlängerung > 500 ms
          • Unterbrechung der Behandlung
          • nach Abklingen auf auf < 480 ms oder Ausgangszustand
            • Dosisreduktion und Fortsetzung der Lenvatinib-Behandlung
        • Diarrhoe
          • Grad 3
            • Behandlung unterbrechen
            • nach Abklingen auf Grad 0 - 1 oder Ausgangszustand
              • Dosisreduktion und Fortsetzung der Lenvatinib-Behandlung
          • Grad 4 (trotz medikamentöser Behandlung)
            • Beenden der Behandlung
            • keine Fortsetzung der Behandlung
    • Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Everolimus stehen
      • Behandlung unterbrechen, auf jeden zweiten Tag reduzieren oder beenden (siehe Fachinformation zu Everolimus für Hinweise zu spezifischen Nebenwirkungen)
    • Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib und Everolimus stehen
      • zuerst die Lenvatinib-Dosis reduzieren (Dosisschema oben) bevor die Everolimus-Dosis reduziert wird
    • Auftreten von lebensbedrohlichen Reaktionen (z. B. Grad 4):
      • Absetzen der Behandlung
      • ausgenommen Laborwertabweichungen, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden
      • in diesem Fall Reaktionen wie eine schwere Nebenwirkung (z. B. Grad 3) einstufen und behandeln

Dosisanpassung

• Patienten mit Hypertonie
  • Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn gut eingestellt sein und während der Behandlung regelmäßig überwacht werden
• Patienten mit Leberfunktionsstörungen
  • keine Daten für die Kombination vorliegend
  • leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh A / B)
    • keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich
  • schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh C)
    • empfohlene Anfangsdosis: 10 mg Lenvatinib 1mal / Tag (+- Everolimus nach entsprechender Fachinformation)
    • weitere Dosisanpassungen können je nach individueller Verträglichkeit erforderlich sein
    • Kombination aus Lenvatinib und Everolimus sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt
• Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
  • leichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörung
    • keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich
  • schwere Nierenfunktionsstörung
    • empfohlene Anfangsdosis: 10 mg Lenvatinib 1mal / Tag (+- 5 mg Everolimus 1mal/Tag)
    • weitere Dosisanpassungen können je nach individueller Verträglichkeit erforderlich sein
  • terminale Nierenfunktionsstörung
    • keine Untersuchungen vorhanden
    • Anwendung nicht empfohlen
• Ältere Patienten
  • keine Anpassung der Anfangsdosis auf Grund des Lebensalters erforderlich
  • Patienten >/= 75 Jahre: begrenzte Daten
• Kinder und Jugendliche
  • Kinder < 2 Jahre:
    • darf nicht angewendet werden
    • Sicherheitsbedenken aus juvenilen Tierstudien abzuleiten
  • Kinder 2 - < 18 Jahre:
    • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen
    • keine Daten vorliegend
• ethnische Abstammung
  • keine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Abstammung erforderlich
  • über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als die einer europäischen oder asiatischen liegen bisher nur begrenzte Daten vor
• Körpergewicht < 60 kg
  • Anpassung der Anfangsdosis auf der Grundlage des Körpergewichts nicht erforderlich
  • begrenzte Daten
• Patienten mit hohem ECOG-Leistungsstatus
  • Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 2 oder höher waren von der RCC-Studie ausgeschlossen
  • Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Patienten wurde nicht bewertet

Indikation

• in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) nach einer vorhergehenden, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Behandlung

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Harnwegsinfektion
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Perianalabszess
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Thrombozytopenie (inkl. erniedrigte Thrombozytenzahl)
    • Leukopenie (inkl. erniedrigte Leukozytenzahl)
    • Neutropenie (inkl. erniedrigte Neutrophilenzahl)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Lymphopenie (inkl. erniedrigte Lymphozytenzahl)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Milzinfarkt
• Endokrine Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypothyreose
      • häufiger bei der Kombinationstherapie als bei der Lenvatinib-Monotherapie
    • Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Blut erhöht
      • häufiger bei der Kombinationstherapie als bei der Lenvatinib-Monotherapie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypocalcämie
    • Hypokaliämie
    • Gewichtsverlust
    • verminderter Appetit
    • Hypercholesterinämie (inkl. erhöhtes Cholesterin im Blut)
      • häufiger bei der Kombinationstherapie als bei der Lenvatinib-Monotherapie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dehydrierung
    • Hypomagnesiämie (inkl. Magnesium im Blut vermindert)
• Psychiatrische Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Insomnie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schwindel
    • Kopfschmerz
    • Dysgeusie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaganfall (beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
    • Monoparese
    • transitorische ischämische Attacke
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Myokardinfarkt (inkl. akuter Myokardinfarkt)
      • beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf
    • Herzinsuffizienz
    • verlängerte QT-Zeit im EKG
    • reduzierte Ejektionsfraktion
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Blutung, inkl.
      • Epistaxis
      • Hämoptyse
      • Hämaturie
      • Kontusion
      • Hämatochezie
      • Zahnfleischbluten
      • Petechien
      • Lungenblutung
      • Rektalblutung
      • Blut im Urin
      • Hämatom
      • Vaginalblutung
      • A1g-sophagusvarizenblutung
      • Hämorrhoidalblutung
      • Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich
      • Blutung im Mund
    • Hypertonie inkl.
      • hypertensive Krise
      • erhöhten diastolischen Blutdruck
      • orthostatische Hypertonie
      • erhöhten Blutdruck
    • Hypotonie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Aortendissektion
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Dysphonie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Lungenembolie
      • beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pneumothorax
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
      • häufiger bei der Kombinationstherapie als bei der Lenvatinib-Monotherapie
    • gastrointestinale und abdominale Schmerzen, inkl.
      • abdominale Beschwerden
      • Bauchschmerzen
      • Schmerzen im Unterleib
      • Schmerzen im Oberbauch
      • Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens
      • epigastrische Beschwerden
      • gastrointestinale Schmerzen
    • Erbrechen
    • Übelkeit
    • orale Entzündung, inkl.
      • aphthöse Stomatitis
      • aphthöses Ulkus
      • Zahnfleischerosion
      • Zahnfleischulkus
      • Mundschleimhautbläschen
      • Stomatitis
      • Glossitis
      • Mundgeschwüre
      • Schleimhautentzündung
    • orale Schmerzen, inkl.
      • Schmerzen im Mund
      • Glossodynie
      • Zahnfleischschmerzen
      • oropharyngeale Beschwerden
      • oropharyngeale Schmerzen
      • Zungenbeschwerden
    • Verstopfung
    • Dyspepsie
    • Mundtrockenheit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Analfistel
    • Flatulenz
    • Lipase erhöht
    • Amylase erhöht
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pankreatitis (beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf)
      • inkl. akute Pankreatitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hyperbilirubinämie, einschließlich
      • Bilirubin im Blut erhöht
      • Ikterus und Biliburin konjugiert erhöht
    • Hypoalbuminämie
      • Hypoalbuminämie und Albumin im Blut vermindert
    • Alanin-Aminotransferase erhöht
    • Aspartat-Aminotransferase erhöht
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leberversagen (beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf), inkl.
      • akutes Leberversagen
      • chronisches Leberversagen
    • hepatische Enzephalopathie (beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf), inkl.
      • hepatisches Koma
      • metabolische Enzephalopathie
      • Enzephalopathie
    • alkalische Phosphatase im Blut erhöht
    • Leberfunktionsstörung
    • Gamma-Glutamyltransferase erhöht
    • Cholezystitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • hepatozelluläre Schädigung/Hepatitis, inkl.
      • arzneimittelinduzierte Leberschäden
      • hepatische Steatose
      • cholestatische Leberschäden
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
    • Palmarerythem
    • Hautausschlag
    • Alopezie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hyperkeratose
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Rückenschmerzen
    • Arthralgie
    • Myalgie
    • Schmerzen der Extremitäten
    • Muskel- und Knochenschmerzen
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Proteinurie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Fälle von Niereninsuffizienz (beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf), inkl.
      • akute prärenale Insuffizienz
      • Niereninsuffizienz
      • akute Niereninsuffizienz
      • akute Nierenverletzung
      • Nierentubulusnekrose
    • Nierenfunktionsstörungen
    • Kreatinin im Blut erhöht
    • Harnstoff im Blut erhöht
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • nephrotisches Syndrom
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue / Ermüdung
    • Asthenie
    • peripheres +ANY-dem
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Unwohlsein
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • verzögerte Heilung
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Fisteln, die nicht den Gastrointestinaltrakt betreffen
      • inkl. Fisteln, die außerhalb des Magens und Darmes auftreten, wie z.B.
        • Trachealfisteln
        • A1g-sophagotrachealfisteln
        • A1g-sophagusfisteln
        • Fisteln im weiblichen Genitaltrakt
        • Hautfisteln

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• die Behandlung mit Lenvatinib sollte von einem qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt
• Hypertonie
  • Berichte über eine i.d.R. früh im Behandlungsverlauf auftretende Hypertonie
  • Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden
  • Patienten mit bekannter Hypertonie: vor Beginn der Lenvatinib-Behandlung mind. 1 Woche antihypertensive Behandlung in stabiler Dosis
  • über schwere Komplikationen einer schlecht beherrschten Hypertonie, darunter Aortendissektion, berichtet
  • frühzeitige Erkennung und wirksame Behandlung wichtig, um ein vorübergehendes Absetzen oder Dosisreduktion von Lenvatinib möglichst zu vermeiden
  • Behandlung mit Antihypertensiva beginnen, sobald das Vorliegen einer Hypertonie bestätigt ist
  • Blutdruck-Kontrolle
    • nach der 1. Behandlungswoche mit Lenvatinib
    • in den ersten 2 Monaten: alle 2 Wochen
    • danach: monatlich
  • antihypertensive Therapie
    • Wahl der antihypertensiven Behandlung individuell auf die klinische Situation des Patienten ausrichten
    • sollte sich am medizinischen Stand orientieren
    • bei zuvor normotensiven Patienten
      • Monotherapie mit Standard-Antihypertensivum beginnen, sobald eine Hypertonie festgestellt wird
    • bei bereits antihypertensiv behandelten Patienten
      • Dosis des bisherigen Arzneimittels kann erhöht werden
      • wenn angemessen, können zusätzlich ein oder mehrere Arzneimittel einer anderen Klasse von Antihypertensiva gegeben werden
    • sofern, erforderlich Hypertonie-Therapie nach folgendem Schema - (bezogen auf Ausgangs-Blutdruckwerte)
      • systolischer Blutdruck >/= 140 mmHg bis < 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >/= 90 mmHg bis < 100 mmHg
        • Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Beginn einer antihypertensiven Therapie (falls nicht bereits erfolgt)
        • alternativ: Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Dosiserhöhung bestehender Medikation oder Gabe einer zusätzlichen Therapie
      • systolischer Blutdruck >/= 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >/= 100 mmHg trotz optimaler antihypertensiver Therapie
        • vorübergehendes Absetzen von Lenvatinib
        • Behandlung mit Lenvatinib in reduzierter Dosis fortführen, falls
          • systolischer Blutdruck
          • Patient mind. 48 h lang konstante Dosis einer antihypertensiven Therapie erhalten hat
      • lebensbedrohliche Folgen (maligne Hypertonie, neurologisches Defizit oder hypertensive Krise)
        • Notfallbehandlung indiziert
        • Lenvatinib absetzen und adäquate medizinische Behandlung durchführen
• gebärfähige Frauen
  • hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung für gebärfähige Frauen zwingend notwendig - während und bis 1 Monat nach der Lenvatinib-Behandlung
  • nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht, wenn es in Kombination mit oralen Kontrazeptiva verabreicht wird
• Proteinurie
  • Berichte über eine auftretende Proteinurie, i.d.R. früh im Behandlungsverlauf
  • Urin sollte regelmäßig auf Proteine kontrolliert werden
  • Urin-Teststreifen zeigt Proteinurie >/= 2+- an
    • Unterbrechung, oder
    • Dosisanpassung, oder
    • Absetzen der Behandlung in Erwägung ziehen
  • Lenvatinib absetzen bei Auftreten eines nephrotischen Syndroms
• Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung
  • Berichte über Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung
  • Hauptrisikofaktor: Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund gastrointestinaler Toxizität
  • gastrointestinale Toxizität aktiv behandeln, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung bzw. eines Nierenversagens zu reduzieren
  • Vorsicht bei Patienten die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, da die Kombinationsbehandlung möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für eine akute Niereninsuffizienz verbunden ist
  • Dosisanpassung, Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung möglicherweise erforderlich
  • schwere Nierenfunktionsstörung: Anfangsdosis von Lenvatinib anpassen
• Herzinsuffizienz
  • Berichte über eine im Behandlungsverlauf auftretende Herzinsuffizienz (< 1 %) und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion
  • Patienten überwachen hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation
  • Dosisanpassung, Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung möglicherweise erforderlich
• posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) / reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
  • Berichte über ein im Behandlungsverlauf auftretendes PRES, auch bekannt als RPLS (< 1 %)
  • PRES: neurologische Störung, die einhergeht mit
    • Kopfschmerzen
    • Krampfanfällen
    • Lethargie
    • Verwirrtheit
    • veränderter mentaler Funktion
    • Blindheit und anderen Sehstörungen
    • oder anderen neurologischen Störungen
    • evtl. leichte bis mittelschwere Hypertonie
  • Diagnose muss durch Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt werden
  • geeignete Maßnahmen zur Blutdruckeinstellung treffen
  • bei Anzeichen oder Symptomen für PRES, ggf. Unterbrechung der Behandlung, Dosisanpassung oder Absetzen der Behandlung notwendig
• Hepatotoxizität
  • DTC/RCC
    • am häufigsten über Anstieg von Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Bilirubin im Blut als Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Leber berichtet
    • über Fälle von Leberversagen und akuter Hepatitis berichtet (< 1 %)
    • Fälle von Leberversagen i.A. bei Patienten mit fortschreitender Lebermetastasierung berichtet
  • DTC/RCC/HCC
    • engmaschige Überwachung der allgemeinen Therapiesicherheit für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz empfohlen
    • Leberfunktionswerte kontrollieren
      • vor Behandlungsbeginn
      • in den ersten 2 Monaten: alle 2 Wochen
      • danach: monatlich während der Behandlung
    • bei Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich
    • RCC
      • bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz muss Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden
  • HCC
    • bei HCC-Patienten, die in der Studie REFLECT mit Lenvatinib behandelt wurden
      • Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Leber wie hepatische Enzephalopathie und Leberversagen (einschl. tödliche Verläufe) häufiger beobachtet als bei Patienten, die mit Sorafenib behandelt wurden
    • Patienten, die bei Behandlungsbeginn schwerere Leberinsuffizienz und/oder höhere Tumorlast im Bereich der Leber aufwiesen
      • höheres Risiko, eine hepatische Enzephalopathie und ein Leberversagen zu entwickeln
    • hepatische Enzephalopathie trat zudem häufiger bei Patienten >/= 75 Jahren auf
    • ca. 50 % der Fälle von Leberversagen und 1/3 der Fälle von hepatischer Enzephalopathie bei Patienten mit progredienter Erkrankung berichtet
    • mittelschwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh B)
      • nur sehr wenige Daten
    • schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C)
      • derzeit keine Daten verfügbar
    • da Lenvatinib hauptsächlich über den Weg der hepatischen Metabolisierung eliminiert wird, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz Anstieg der Exposition zu erwarten
    • Patienten mit HCC sollten im Hinblick auf eine Verschlechterung der Leberfunktion überwacht werden, einschließlich einer hepatischen Enzephalopathie
• Blutungen
  • bei Auftreten von Blutungen kann möglicherweise eine Unterbrechung, Dosisanpassung oder das Absetzen der Therapie notwendig sein
  • in klinischen Studien sind schwerwiegende tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlich verlaufene Blutungen, aufgetreten und entsprechende Berichte in Zusammenhang mit Anwendungsbeobachtungen nach dem Inverkehrbringen liegen vor
  • im Rahmen der Marktüberwachung wurden schwerwiegende und tödlich verlaufene Karotis-Blutungen bei Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom (ATC)
    häufiger beobachtet, als bei Patienten mit DTC oder anderen Tumorarten
  • der Grad der Tumorinvasion/-infiltration von wichtigen Blutgefäßen (wie z. B. der Arteria carotis) sollte berücksichtigt werden: durch Schrumpfen/Nekrose des Tumors nach der Lenvatinib-Behandlung kann ein Risiko für schwere Blutungen bestehen
  • infolge des Schrumpfens des Tumors und Fistelbildung, wie z. B. +ANY-sophagotrachealfisteln, kam es zu einigen Blutungsfällen
  • Fälle von tödlich verlaufenen intrakranialen Blutungen wurden bei einigen Patienten mit oder ohne Hirnmetastasen gemeldet
  • auch Berichte über Blutungen in anderen Körperregionen außer dem Gehirn vorliegend, z.B.
    • in der Trachea
    • innerhalb des Abdomens
    • in der Lunge
  • HCC
    • bei einem Patienten mit HCC kam es zu einem tödlichen Fall einer Blutung des Lebertumors
  • HCC/DTC
    • vor Therapiebeginn mit Lenvatinib muss als Bestandteil der Standardversorgung ein Screening auf bzw. eine Behandlung von +ANY-sophagusvarizen durchgeführt werden
• arterielle Thromboembolien
  • Berichte über im Behandlungsverlauf auftretende arterielle Thromboembolien, z.B.
    • Schlaganfall
    • transitorische ischämische Attacke
    • Myokardinfarkt
  • Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht
  • Lenvatinib sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden
  • Behandlungsentscheidung auf Basis des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses des jeweiligen Patienten treffen
  • nach Auftreten einer artierellen Thromboembolie: Lenvatinib absetzen
• gastrointestinalen Perforation oder Fistel
  • Berichte über im Behandlungsverlauf auftretende gastrointestinale Perforation oder Fistel
  • Auftreten bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorausgegangenen Operation oder einer Strahlentherapie
  • möglicherweise Unterbrechung, Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie notwendig
• Fisteln, die nicht den Gastrointestinaltrakt betreffen
  • Patienten können während der Behandlung mit Lenvatinib einem erhöhten Risiko für die Bildung von Fisteln ausgesetzt sein
  • in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach dem Inverkehrbringen: Fälle von Fistelbildung oder Fistelvergrößerung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm beobachtet, z.B.
    • Trachealfisteln
    • A1g-sophagotrachealfisteln
    • A1g-sophagusfisteln
    • Hautfisteln
    • Fisteln im weiblichen Genitaltrakt
    • außerdem wurde über Pneumothorax mit und ohne eindeutigen Nachweis einer Bronchialfistel berichtet
  • einige Berichte über Fisteln und Pneumothroax im Zusammenhang mit Tumorregression und - nekrose
  • frühere Operationen oder Radiotherapien können Risikofaktoren sein, die zu diesem Geschehen beitragen
    • Lungenmetastasen können ebenfalls Risiko für Pneumothorax erhöhen
  • bei Patienten mit Fisteln sollte keine Behandlung mit Lenvatinib begonnen werden, um eine Verschlimmerung der Fisteln zu vermeiden
  • bei Patienten mit Beteiligung der Speiseröhre oder des Tracheobronchialtrakts und Fisteln jeglicher Art von Grad 4 soll die Behandlung mit Lenvatinib dauerhaft abgesetzt werden
  • über den Nutzen einer Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion beim Management von anderen Ereignissen stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung, aber in manchen Fällen wurde eine Zustandsverschlechterung beobachtet und es ist daher Vorsicht geboten
  • wie andere Wirkstoffe der gleichen Klasse, kann auch Lenvatinib die Wundheilung ungünstig beeinflussen
• Verlängerung der QT-Zeit
  • Berichte über im Behandlungsverlauf auftretende Verlängerung der QT- / QTc-Zeit - Inzidenz höher als bei Patienten mit Placebo
  • regelmäßige Durchführung von Elektrokardiogrammen bei allen Patienten, unter besonderer Berücksichtigung derjenigen
    • mit kongenitalem Long-QT-Syndrom
    • mit Myokardinsuffizienz
    • mit Bradyarrhythmien
    • die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III)
  • Lenvatinib vorübergehend absetzen, wenn sich QT-Zeit-Verlängerungen > 500 ms entwickeln
    • nach Rückbildung der QTc-Zeit-Verlängerung auf < 480 ms oder zum Ausgangswert, kann die Lenvatinib-Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden
  • Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypocalcämie oder Hypomagnesiämie können das Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung erhöhen
    • Überwachung und Korrektur von Elektrolytabweichungen
      • vor Behandlungsbeginn
      • in regelmäßigen Abständen
  • EKG-Kontrollen und Elektrolytuntersuchung (Magnesium, Kalium, Calcium)
    • regelmäßig während der Behandlung
    • Calciumspiegel im Blut mind. 1mal monatlich kontrollieren
      • bei Bedarf sollte während der Lenvatinib-Behandlung eine Calciumsupplementierung erfolgen
  • je nach Schwere der Elektrolytstörungen und bei EKG-Veränderungen oder persistierender Hypocalcämie sollte die Lenvatinib-Behandlung unterbrochen oder die Dosis ggf. angepasst werden
• Störung der Suppression von Thyroideastimulierendem Hormon (TSH) / Schilddrüsenfehlfunktion
  • Berichte über Hypothyrose
    • Schilddrüsenfunktion überwachen
      • vor Einleitung der Behandlung
      • in regelmäßigen Abständen während der Behandlung
    • Hypothyreose ist entsprechend der gängigen medizinischen Praxis zu behandeln, um den euthyreoten Zustand aufrecht zu erhalten
  • Lenvatinib stört die exogene Schilddrüsensuppression
    • TSH-Werte regelmäßig kontrollieren
    • Schilddrüsenhormontherapie anpassen - entsprechend dem therapeutischen Ziel des Patienten
• Diarrhoe
  • häufig über Diarrhoe berichtet, die i.d.R. bereits zu einem frühen Zeitpunkt während der Behandlung auftrat
  • zur Vermeidung einer Dehydrierung sollte umgehend eine medizinische Behandlung der Diarrhoe eingeleitet werden
  • bei Fortbestehen einer Diarrhoe von Grad 4 trotz medizinischer Behandlung
    • Lenvatinib absetzen
• Wundheilungsstörungen
  • keine formellen Studien zur Wirkung von Lenvatinib auf die Wundheilung durchgeführt
  • Berichte über verzögerte Wundheilung bei Patienten unter Lenvatinib
  • bei größeren operativen Eingriffen an Patienten, die Lenvatinib erhalten
    • vorübergehendes Pausieren von Lenvatinib in Erwägung ziehen
  • nur begrenzte klinische Erfahrungen mit dem Zeitpunkt der Wiederaufnahme der Behandlung mit Lenvatinib nach einem größeren operativen Eingriff vorliegend
    • Entscheidung zur Wiederaufnahme der Lenvatinib-Behandlung nach einem größeren operativen Eingriff sollte daher nach klinischem Ermessen angesichts eines angemessenen Wundheilungsverlaufs erfolgen
• spezielle Patientengruppen
  • Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als der europäischen oder asiatischen wurde nicht untersucht
  • ebenso begrenzte Daten vorliegend für Patienten >/= 75 Jahre
  • Anwendung nur mit Vorsicht bei älteren Patienten und Asiaten wegen herabgesetzter Verträglichkeit
  • über die Anwendung von Lenvatinib unmittelbar nach einer Behandlung mit Sorafenib oder anderen Krebsmitteln liegen keine Daten vor
    • potenzielles Risiko für additive Toxizitäten möglich, wenn zwischen diesen Behandlungen kein ausreichend langer Auswaschzeitraum eingehalten wird
    • klinische Studie: Auswaschzeitraum betrug mind. 4 Wochen

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich
  • dabei ist der Nutzen für die Mutter gegen das Risiko für den Fetus sorgfältig abzuwägen
• keine Daten zur Anwendung von Lenvatinib bei Schwangeren
• bei der Anwendung an Ratten und Kaninchen zeigte Lenvatinib eine embryotoxische und teratogene Wirkung
• gebärfähige Frauen
  • sollten während der Behandlung mit Lenvatinib sowie mindestens bis zu einem Monat nach Therapieende nicht schwanger werden und eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
  • nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen kann
    • deshalb sollen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode verwenden
• Fertilität
  • keine humanen Daten bekannt
  • Toxizität an Hoden und Eierstöcken beobachtet an Hunden, Affen und Ratten

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• während der Stillzeit kontraindiziert
  • da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht auszuschließen ist
• nicht bekannt, ob Lenvatinib in die Muttermilch gelangt
• bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Lenvatinib (neues Anwendungsgebiet)