Ketoconazole Hra 200mg (60 St)

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika
• Akute oder chronische Lebererkrankung
• bei Leberenzymwerten, die mehr als 2-fach über der Obergrenze des Normalwerts liegen
• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Angeborene oder belegte, erworbene QTc-Verlängerung
• Gleichzeitige Anwendung mit einem der folgenden Arzneimittel, durch die es zu Wechselwirkungen und potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen kommen kann:
  • über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: erhöhtes Risikos von Skelettmuskel-Toxizität, inkl. Rhabdomyolyse
    • Simvastatin
    • Atorvastatin
    • Lovastatin, u.v.m.
  • Eplerenon
    • erhöhtes Risiko von Hyperkaliämie und Hypotonie
  • Substanzen mit potenziell erhöhter Plasmakonzentration und mit QT-verlängerndem Potenzial:
    • Methadon
    • Disopyramid
    • Chinidin
    • Dronedaron
    • Pimozid
    • Sertindol
    • Saquinavir (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg 2mal / Tag),
    • Ranolazin
    • Mizolastin
    • Halofantrin
  • Dabigatran
    • erhöhtes Blutungsrisiko
  • einige Benzodiazepine: erhöhtes Risiko für längere oder stärkere Sedierung und Atemdepression
    • Triazolam,
    • orales Midazolam
    • Alprazolam
  • Ergotalkaloide: erhöhtes Risiko eines Ergotismus und anderer schwerwiegender unerwünschter vasospastischer Ereignisse
    • Dihydroergotamin,
    • Ergometrin (Ergonovin),
    • Ergotamin
    • Methylergometrin (Methylergonovin), u.v.m.
  • Lurasidon
  • Quetiapin
    • erhöhtes Toxizitätsrisiko
  • Telithromycin und Clarithromycin bei Patienten mit schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion
    • erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität und Verlängerung des QT-Intervalls
  • Felodipin, Nisoldipin
    • erhöhtes Risiko eines +ANY-dems und dekompensierter Herzinsuffizienz
  • Colchicin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
    • erhöhtes Risiko schwerwiegender unerwünschter Reaktionen
  • Irinotecan
    • Veränderung der Biotransformation dieses Arzneimittels
  • Everolimus, Sirolimus
    • Erhöhung der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel
  • Vardenafil bei Männern über 75 Jahren
    • erhöhtes Risiko unerwünschter Ereignisse
  • Paritaprevir/Ombitasvir (Ritonavir)
    • erhöhtes Risiko unerwünschter Reaktionen
  • Fesoterodin und Solifenacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Art der Anwendung

• zum Einnehmen

Dosierung

• Behandlung eines endogenen Cushing-Syndroms bei Erwachsenen und Jugendlichen >/= 12 Jahre
  • Behandlung durch Facharzt der Endokrinologie oder inneren Medizin, der über geeignete Einrichtungen zur Überwachung der biochemischen Reaktionen verfügt
  • initial
    • 400 - 600 mg Ketoconazol / Tag verteilt auf 2 - 3 Einzeldosen
    • schnelle Erhöhung auf 800 - 1.200 mg Ketoconazol / Tag verteilt auf 2 - 3 Einzeldosen möglich
    • Kontrolle des freien Cortisols im Urin über einen 24-stündigen Zeitraum im Abstand von einigen Tagen/Wochen zu Beginn der Behandlung
  • Dosiseinstellung
    • individuell, periodische Anpassung der Dosis, mit dem Ziel, die Konzentration des freien Cortisols im Urin und/oder Plasma zu normalisieren
    • Steigerung um 200 mg / Tag alle 7 - 28 Tage
      • wenn Konzentrationen des freien Cortisols im Urin und/oder Plasma > Normalbereich
    • Erhaltungsdosis von 400 mg - max. 1.200 mg / Tag verteilt auf 2 - 3 Einzeldosen
      • zur Wiederherstellung einer normalen Cortisolkonzentration (meist 600 mg - 800 mg / Tag)
    • nach Erreichen der effektiven Dosis, Überwachung der Konzentration des freien Cortisols im Urin und/oder Plasma alle 3 - 6 Monate
  • Nebennierenrindeninsuffizienz
    • abhängig von der Schwere
      • Dosisreduktion um mind. 200 mg / Tag, oder
      • Behandlung vorübergehend aussetzen, und/oder
      • zusätzlich Corticosteroid-Behandlung durchführen
    • bei erfolgreicher Behandlung der Insuffizienz, Therapie mit niedriger Dosis Ketoconazol wieder aufnehmen
  • Behandlung kann ohne eine schrittweise Dosisreduktion ausgesetzt werden, wenn Änderung der Behandlungsstrategie erwünscht (z. B. operativer Eingriff)
  • Überwachung der Leberfunktion
    • vor der Behandlung
      • Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, gamma-GT und alkalische Phosphatase) und Bilirubin messen
      • wenn Leberenzymwerte 2-fach > Obergrenze des Normalwerts: Anwendung kontraindiziert
      • Aufklärung des Patienten über:
        • Risiken einer Hepatotoxizität
        • Risiken des Abbruchs der Behandlung
        • Benachrichtigung des Arztes bei Unwohlsein oder bei Auftreten von Symptomen wie:
          • Anorexie
          • Übelkeit
          • Erbrechen
          • Müdigkeit
          • Ikterus
          • Abdominalschmerzen
          • dunklem Urin
        • bei Auftreten eines dieser Symptome Behandlung sofort abbrechen und Prüfung der Leberfunktion durchführen
    • während der Behandlung
      • intensive klinische Nachsorge erforderlich
      • Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, gamma-GT und alkalische Phosphatase) und Bilirubin in kurzen Abständen messen
        • wöchentlich während des 1. Monats nach Aufnahme der Behandlung
        • anschl. monatlich für einen Zeitraum von 6 Monaten
        • wöchentlich während des 1. Monats im Anschluss an eine Erhöhung der Dosis
      • bei Anstieg der Leberenzymwerte < 3-fache der Obergrenze der normalen Konzentration
        • häufigere Beobachtung der Leberfunktion
        • Senkung der Dosis um mind. 200 mg / Tag
      • bei Anstieg der Leberenzymwerte >/= 3-fache der Obergrenze der normalen Konzentration
        • Behandlung umgehend beenden und nicht wieder aufnehmen (Risiko einer schwerwiegenden Hepatotoxizität)
      • klinische Symptome einer Hepatitis
        • Behandlung umgehend beenden
    • Behandlung > 6 Monate
      • Überwachung der Leberenzymwerte gemäß medizinischer Kriterien
      • bei Dosiserhöhung im Anschluss an die ersten 6 Monate, Überwachung der Leberenzymwerte während eines Monats wöchentlich
  • Dosierungsschema für Erhaltungstherapie
    • Block-only-Therapie: Erhaltungsdosis kann wie obenstehend beschrieben weitergeführt werden
    • Block-and-Replace-Therapie: Erhaltungsdosis um weitere 200 mg erhöhen sowie zusätzlich begleitende Corticosteroid-Substitutionstherapie einleiten
  • Kinder und Jugendliche < 12 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
    • keine Dosierempfehlung
  • ältere Patienten > 65 Jahre
    • begrenzt Daten vorhanden
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • eingeschränkte Nierenfunktion
    • begrenzt Daten vorhanden
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • eingeschränkte Leberfunktion
    • akute oder chronische Lebererkrankung und/oder bei Leberenzymwerten 2-fach > der Obergrenze des Normalwerts
      • Anwendung kontraindiziert
  • Geschlecht und Körpergewicht
    • keine formale Bewertung zur Untersuchung potenzieller Unterschiede der Pharmakokinetik von Ketoconazol zwischen Männern und Frauen
    • sehr begrenzte Daten zur Beurteilung der Auswirkungen des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Ketoconazol

Indikation

• Behandlung eines endogenen Cushing-Syndroms bei Erwachsenen und Jugendlichen >/= 12 Jahre

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thrombozytopenie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • allergische Zustände einschließlich:
      • anaphylaktischer Schock
      • anaphylaktoide Reaktion
      • anaphylaktische Reaktion und Angioödem
• Endokrine Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nebennierenrindeninsuffizienz
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Alkoholunverträglichkeit
    • Anorexie
    • gesteigerter Appetit
• Psychiatrische Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Schlaflosigkeit
    • Nervosität
• Erkrankungen des Nervensystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kopfschmerzen
    • Schwindel
    • Schläfrigkeit
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • erhöhter Schädelinnendruck (Papillenödem, Schwellung der Fontanelle)
    • Parästhesie
• Augenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Photophobie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Epistaxis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit
    • Abdominalschmerzen
    • Erbrechen
    • Diarrh+APY
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Dyspepsie
    • Flatulenz
    • Verfärbung der Zunge
    • Mundtrockenheit
    • Dysgeusie
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leberwerte anormal
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • schwerwiegende Hepatotoxizität einschließlich:
      • Ikterus
      • Hepatitis
      • hepatische Nekrose
      • Leberzirrhose
      • Leberversagen einschließlich Gällen mit Notwendigkeit einer Transplantation oder tödlichem Ausgang
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pruritus
    • Ausschlag
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Urtikaria
    • Alopezie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Photosensibilität
    • Erythema multiforme
    • Dermatitis
    • Erythem
    • Xerodermie
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Myalgie
    • Arthralgie
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Menstruationsstörungen
    • Azoospermie
    • Erektionsstörungen
    • Gynäkomastie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Asthenie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Pyrexie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • peripheres +ANY-dem
    • Unwohlsein
    • Hitzewallungen
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leberenzymzunahme
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Abnahme der Thrombozytenzahl
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • vorübergehende Abnahme von Testosteronkonzentrationen

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• die Behandlung muss durch einen Facharzt der Endokrinologie oder inneren Medizin erfolgen, der über geeignete Einrichtungen zur Überwachung der biochemischen Reaktionen verfügt, um die Dosierung entsprechend den therapeutischen Erfordernissen des Patienten auf der Grundlage einer Normalisierung der Cortisolkonzentration einstellen zu können
• Überwachung der Leberfunktion
  • Leberenzyme sind bei allen Patienten zu überwachen
  • intensive Nachsorge aufgrund des Risikos einer schwerwiegenden Hepatotoxizität erforderlich
• Überwachung der Nebennierenfunktion
  • Nebennierenfunktion ist in regelmäßigen Abständen zu überwachen, da es während der Behandlung bei relativem Cortisolmangel zu einer Nebennierenrindeninsuffizienz kommen kann, aufgrund von
    • erhöhtem Glucocorticoidbedarfs (z. B. in Belastungssituationen, bei chirurgischen Eingriffen oder Infektionen)
    • bei Überbehandlung mit Ketoconazol (Block-only-Therapie)
    • bei unzureichender Glucocorticoid-Ersatzbehandlung (Block-and-Replace-Therapie)
  • Werte von Serum- oder Plasma- und/oder Speichel-Cortisol und/oder freiem Cortisol im Urin überwachen
    • mindestens für eine Woche nach Behandlungsbeginn
    • danach in periodischen Abständen
    • nach Normalisierung der Werte oder Annäherung an den Zielwert und Etablierung der wirksamen Dosis: Überwachung alle 3 bis 6 Monate
  • Alle Patienten sind zu überwachen
  • Information der Patienten über Anzeichen und Symptome eines Hypocortisolismus:
    • Schwächegefühl
    • Müdigkeit
    • Anorexie
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Gewichtsverlust
    • Hypotonie
    • Hyponatriämie
    • Hypokaliämie
    • Hypoglykämie
  • falls klinische Symptome auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz hindeuten
    • Cortisolwerte messen
    • Behandlung vorübergehend aussetzen oder die Dosis ist reduzieren.
    • Falls notwendig: Corticosteroid-Substitutionstherapie einleiten.
    • Einnahme kann anschließend bei geringerer Dosis wieder aufgenommen werden
• im Falle einer Block-and-Replace-Therapie
  • Patienten darüber in Kenntnis setzen, dass Glucocorticoid-Ersatzbehandlung unter Belastungsbedingungen anzupassen ist
  • Patienten sollten mit einem Notfallausweis sowie einem Notfall-Glucocorticoid-Set ausgestattet werden
• Überwachung des QTc-Intervalls
  • Überwachung des QTc-Intervalls ist ratsam
  • EKG ist durchzuführen:
    • vor Behandlungsbeginn mit Ketoconazol
    • innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn
    • anschließend: wenn klinisch indiziert
• Empfängnisverhütung
  • weiblichen Patienten sind umfänglich zur Schwangerschaftsprävention zu informieren
  • Mindestanforderung: gebärfähige Frauen müssen eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung verwenden
• Verringerter Säuregrad des Magens
  • verringerter Säuregrad beeinträchtigt die Absorption von Ketoconazol
  • Säure neutralisierende Arzneimittel (z. B. Aluminiumhydroxid) dürfen nicht angewendet werden bis mind. 2 Stunden nach Einnahme von Ketoconazol
  • Patienten mit Achlorhydrie: Gabe zusammen mit einem säurehaltigen Getränk empfohlen (z.B. Cola, Orangensaft), dazu zählen
    • bestimmte AIDS-Patienten
    • Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die Säureausscheidung unterdrücken (z.B. H2-Antagonisten, Protonenpumpenhemmer)
  • falls Säureausscheidungshemmer zur begleitenden Medikation hinzugefügt oder von derselben entfernt werden, ist die Dosierung von Ketoconazol den Cortisolwerten entsprechend anzupassen
• Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  • Ketoconazol besitzt ein hohes Potenzial zu Wechselwirkungen mit klinisch wichtigen Arzneimitteln
  • CYP3A4-Interaktionen
    • Ketoconazol wird hauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert
      • die gleichzeitige Einnahme stark CYP3A4-enzyminduzierender Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol beeinträchtigen
    • Ketoconazol ist ein starker CYP3A4-Hemmer
      • Inhibition von CYP3A4 kann die Exposition von Patienten gegenüber Arzneimitteln verstärken, die über dieses Enzym abgebaut werden.
    • zu Behandlungsbeginn:
      • begleitende Gabe anderer Arzneimittel prüfen
      • ggf. Produktinformation begleitend angewendeter Arzneimittel auf Empfehlungen hinsichtlich der Gabe zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern konsultieren
  • Ketoconazol ist ein starker P-gp-Hemmer
    • Inhibition von P-gp kann die Exposition von Patienten gegenüber Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, verstärken
  • Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel und/oder P-gp-Substrate, deren QT-Intervall verlängernde Wirkung bekannt ist, können eine Gegenanzeige darstellen
    • Kombination kann zu einem erhöhten Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien, inkl. Torsade de pointes (potenziell tödliche Herzrhythmusstörung), führen
• Verwendung zusammen mit hepatotoxischen Arzneimitteln
  • gleichzeitige Einnahme von Ketoconazol und anderen Arzneimitteln mit bekannter potenziell hepatotoxischer Wirkung (z. B. Paracetamol) ist nicht empfehlenswert
  • Kombination kann zu einem erhöhten Risiko einer Schädigung der Leber führen
• Verwendung zusammen mit Pasireotid
  • gleichzeitige Einnahme von Ketoconazol und Pasireotid ist nicht empfehlenswert
  • Kombination kann zu QT-Verlängerung bei Patienten mit bekannten Herzrhythmuserkrankungen führen
• Gleichzeitig auftretende entzündliche Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen
  • nach Remission eines Cushing-Syndroms, inkl. der Behandlung mit Ketoconazol wurde eine Verschlechterung oder Entwicklung entzündlicher Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen beschrieben
  • Patienten mit Cushing-Syndrom und gleichzeitig auftretenden entzündlichen Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen sind daher nach der Normalisierung der Cortisolwerte mit Ketoconazol entsprechend zu überwachen
• Alkohol
  • Patienten ist während der Behandlung vom Alkoholkonsum abzuraten

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Anwendung in der Schwangerschaft kontraindiziert
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • Ketoconazol darf nicht ohne die gleichzeitige Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütungsmethode angewendet werden
• keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren in hinreichendem Umfang vorliegend
• aus präklinischen Daten geht hervor, dass Ketoconazol die Plazentaschranke passiert und teratogen wirkt
• Fertilität
  • tierexperimentelle Versuche: es wurden Auswirkungen auf männliche und weibliche reproduktionsbiologische Parameter festgestellt

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Anwendung während der Stillzeit kontraindiziert
• in Behandlung befindliche Mütter dürfen während einer Behandlung mit Ketoconazol nicht stillen
• Ketoconazol wird mit der Muttermilch ausgeschieden

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einschleichend dosieren.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.