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Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Tolvaptan
• Überempfindlichkeit gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate
• erhöhte Leberenzyme und/oder Anzeichen oder Symptome von Leberschäden vor der Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen
• Anurie
• Volumendepletion
• hypovolämische Hyponatriämie
• Hypernatriämie
• Patienten ohne Durstgefühl oder solche, die nicht auf Durstgefühl reagieren können
• Schwangerschaft
• Stillzeit

Art der Anwendung

• Einnahme der Morgendosis mind. 30 Min. vor dem Frühstück
• Einnahme der 2. Tagesdosis zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon
• Einnahme unzerkaut mit einem Glas Wasser
• Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken (weitere Hinweise s. Fachinformation)
• Therapie unterbrechen, wenn die Fähigkeit zu Trinken oder der Zugang zu Wasser eingeschränkt ist
• Einnahme nicht zusammen mit Grapefruitsaft

Dosierung

• Verlangsamung der Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 - 4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung
  • Behandlung unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von ADPKD und vollständiger Kenntnis der Risiken der Tolvaptan-Therapie, einschl. der Hepatotoxizität und Überwachungsanforderungen, einleiten und überwachen
  • Dosierung aufgeteilt auf 2 tägliche Gaben:
    • entweder 45 mg +- 15 mg, 60 mg +- 30 mg oder 90 mg +- 30 mg
  • Tagesgesamtdosis: 60, 90 oder 120 mg Tolvaptan
  • Dosistitration
    • Eingangsdosis: 60 mg Tolvaptan / Tag, aufgeteilt in Dosen von 45 mg +- 15 mg (45 mg nach dem Aufwachen vor dem Frühstück und 15 mg 8 Stunden später)
    • Auftitration der Eingangsdosis: 90 mg Tolvaptan (60 mg +- 30 mg) / Tag
    • weitere Auftitration zur Zieldosierung: 120 mg Tolvaptan (90 mg +- 30 mg) / Tag, sofern verträglich
    • mind. wöchentliche Intervalle zwischen den Titrationen
    • vorsichtige Dosistitration (um eine schlechte Verträglichkeit der hohen Dosen durch zu schnelle Aufdosierung zu verhindern)
    • je nach Verträglichkeit ggf. Patienten auf niedrigere Dosen abdosieren
    • Patienten müssen auf Dauer die höchste verträgliche Tolvaptan-Dosis erhalten
    • Ziel der Dosistitration: Aktivität von Vasopressin am V2-Rezeptor in der Niere so vollständig und konstant wie möglich zu hemmen und gleichzeitig einen akzeptablen Flüssigkeitshaushalt aufrechtzuerhalten
    • Messungen der Urin-Osmolalität empfohlen (Überwachung der Angemessenheit der Vasopressin-Hemmung)
    • regelmäßige Überwachung der Plasma-Osmolalität oder des Serum-Natriums (zur Berechnung der Plasma-Osmolarität) und / oder des Körpergewichts in Betracht ziehen (um Risiko einer sekundären Dehydrierung durch die aquaretischen Wirkungen von Tolvaptan bei unzureichender Wasseraufnahme des Patienten zu überwachen)
  • CKD-Stadium 5
    • Sicherheit und Wirksamkeit bisher nicht hinreichend untersucht
    • Tolvaptan-Behandlung aussetzen, wenn Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht
  • Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu Trinken oder der Zugang zu Wasser eingeschränkt ist
  • Dosisreduktion bei Komedikation
    • starke CYP3A-Hemmer
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 90 +- 30 mg
        • reduzierte Dosis (1mal / Tag): 30 mg
        • weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 60 +- 30 mg
        • reduzierte Dosis (1mal / Tag): 30 mg
        • weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 45 +- 15 mg
        • reduzierte Dosis: 15 mg
    • mittelstarke CYP3A-Hemmer
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 90 +- 30 mg
        • reduzierte aufgeteilte Dosis: 45 +- 15 mg
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 60 +- 30 mg
        • reduzierte aufgeteilte Dosis: 30 +- 15 mg
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 45 +- 15 mg
        • reduzierte aufgeteilte Dosis: 15 +- 15 mg
      • bei schlechter Verträglichkeit der reduzierten Dosen weitere Reduzierungen erwägen
  • allgemeine Dosisanpassung
    • ältere Patienten
      • zunehmendes Alter ohne Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan
      • Sicherheit und Wirksamkeit bei ADPKD-Patienten > 55 Jahre bisher noch nicht erwiesen
    • eingeschränkte Nierenfunktion
      • keine Dosisanpassung erforderlich
      • Kreatinin-Clearance < 10 ml / Min. oder Dialysepatienten
        • keine klinischen Studien vorhanden
      • Patienten mit Anurie
        • Anwendung kontraindiziert
      • Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d.h. eGFR < 20) kann erhöht sein
        • Patienten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwachen
      • weniger Daten für Patienten im frühem CKD-Stadium 4 als für Patienten in Stadium 1, 2 oder 3 verfügbar
      • keine Daten für Patienten mit CKD im späten Stadium+AKA-4 (eGFR < 25 ml / Min / 1,73+AKA- m²) und Stadium+AKA- 5 verfügbar
      • Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium+AKA-5 erreicht
    • Leberfunktionseinschränkung
      • leicht oder mäßig (Child-Pugh-Klassen A und B)
        • keine Dosisanpassung erforderlich
      • schwer
        • sorgsame Nutzen-Risiko-Abwägung
        • Behandlung mit Vorsicht
        • regelmäßige Überwachung der Leberenzymwerte
        • Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten und / oder Anzeichen oder Symptomen von Leberschäden vor Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen: Anwendung kontraindiziert
    • Kinder und Jugendliche
      • Anwendung nicht empfohlen (keine Daten)
      • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen

Indikation

• Verlangsamung der Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 - 4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Polydipsie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dehydration
    • Hyperkaliämie
    • Hypernatriämie
    • Hyperglykämie
    • Hypoglykämie
    • Hyperurikämie
    • verminderter Appetit
    • Gicht
• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • anaphylaktischer Schock
    • generalisierter Hautausschlag
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindelgefühl
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Synkope
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dysgeusie
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Palpitationen
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
• Gefässerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • orthostatische Hypotonie
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Mundtrockenheit
    • Diarrhoe
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Abdominalschmerz
    • Obstipation
    • aufgetriebener Bauch
    • Dyspepsie
    • gastroösophageale Refluxkrankheit
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • anomale Leberfunktion
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Erkrankungen der Leber (aus einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH)
• Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ecchymosis
    • Ausschlag
    • Pruritus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • juckender Ausschlag
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Pollakisurie
    • Polyurie
    • Nykturie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nierenfunktionsstörung
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Muskelspasmen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Durst
    • Ermüdung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Asthenie
    • Pyrexie
    • Unwohlsein
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Blutkreatininwerte
    • erhöhte Alaninaminotransferase
    • erhöhte Aspartataminotransferase
    • Gewicht erniedrigt
    • Blut im Urin nachweisbar
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhtes Bilirubin
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Transaminasen erhöht (aus einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH)
• Chirurgische und medizinische Eingriffe
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • rasche Hyponatriämie-Korrektur, die manchmal zu neurologischen Symptomen führt

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• dringende Notwendigkeit für eine akute Erhöhung des Serumnatriumwerts
  • Tolvaptan wurde im Zusammenhang mit einer dringenden Notwendigkeit für eine akute Erhöhung des Serumnatriumwerts noch nicht untersucht
  • bei diesen Patienten eine alternative Behandlung in Erwägung ziehen
• idiosynkratische Hepatotoxizität
  • idiosynkratische Erhöhungen der Alanin- und Aspartataminotransferase-Blutwerte (ALT und AST) sowie in seltenen Fällen ein gleichzeitiger Anstieg des Gesamtbilirubin- Werts bei Einnahme von Tolvaptan möglich
    • ADPKD(autosomale dominante polyzystische Nierenerkrankung)-Patienten
      • bei einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an ADPKD(autosomale dominante polyzystische Nierenerkrankung)-Patienten wurde eine Erhöhung (> 3 × Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) des ALT- Werts bei 4,4 % (42/958) der mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei 1,0 % (5/484) der Patienten in der Placebo- Gruppe beobachtet
      • eine Erhöhung (> 3 × ULN) des AST-Werts wurde bei 3,1 % (30/958) der Tolvaptan-Patienten und 0,8 % (4/484) der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt
        • 2 (2/957, 0,2 %) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten sowie ein 3. Patient aus einer offenen Erweiterungsstudie wiesen erhöhte Leberenzymwerte (> 3 × ULN) mit gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubin-Werts (> 2 × ULN) auf
      • der Zeitraum des Einsetzens der hepatozellulären Schädigung (durch Anstieg des ALT-Werts auf > 3 × ULN) lag zwischen 3 und 14 Monaten nach Einleitung der Behandlung
        • diese Anstiege waren reversibel
        • ALT-Wert ging innerhalb von 1 - 4 Monaten auf < 3 × ULN zurück
      • meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten beobachtet
      • zwar waren diese gleichzeitigen Anstiege bei sofortigem Absetzen von Tolvaptan reversibel, doch haben sie das Potenzial für signifikante Leberschäden
    • nach Markteinführung wurde bei der Behandlung von ADPKD mit Tolvaptan über akutes Leberversagen berichtet, das eine
      Lebertransplantation nötig machte
    • diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan das Potential zur Auslösung einer irreversiblen und potentiell tödlichen Leberschädigung hat
    • ähnliche Veränderungen in Verbindung mit anderen Arzneimitteln stehen im Zusammenhang mit dem Potenzial, irreversible und potenziell lebensbedrohliche Leberschädigungen zu verursachen
  • SIADH
    • in einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH wurden mehrere Fälle von Lebererkrankungen und erhöhten Transaminasewerten beobachtet
  • daher bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden und über Symptome klagen, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten,
    wie beispielsweise Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Ikterus
    • unverzüglich Leberfunktionstests durchführen
  • bei Verdacht auf eine Leberschädigung
    • Tolvaptan sofort absetzen
    • sowie angemessene Behandlung einleiten und Untersuchungen zur Bestimmung der wahrscheinlichen Ursache durchführen
  • Behandlung mit Tolvaptan darf beiden Patienten erst wieder eingeleitet werden, wenn definitiv feststeht, dass die Ursache für die beobachtete Leberschädigung nicht mit der Behandlung mit Tolvaptan in Zusammenhang steht
• verschreibenden Ärzte müssen die nachstehenden Sicherheitsvorschriften vollständig einhalten
  • zur Minderung des Risikos signifikanter und/oder irreversibler Leberschädigungen sind Bluttests zur Bestimmung der hepatischen Transaminase- und Bilirubinwerte vor der Anwendung von Tolvaptan, anschließend 18 Monate lang monatlich und danach regelmäßig alle 3 Monate erforderlich
  • gleichzeitige Überwachung auf Symptome, die auf Leberschädigungen hinweisen können (wie Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, Erbrechen, Fieber, Ausschlag, Pruritus, dunkler Urin oder Ikterus), empfohlen
    • falls entsprechende Symptome bei den Patienten auftauchen: unverzügliche Durchführung von Leberfunktionstests
  • anomale ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Werte vor Behandlungsbeginn, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen erfüllen (siehe unten): Anwendung kontraindiziert
  • bei anomalen Ausgangswerten unter den Grenzen für ein dauerhaftes Absetzen
    • Behandlung nur dann einleiten, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Gefahren überwiegt
    • Leberfunktionstests in diesem Fall mit größerer Häufigkeit durchführen
    • Empfehlung: Rat eines Hepatologen einholen
  • während der ersten 18 Behandlungsmonate Tolvaptan nur an Patienten anwenden, deren Leberfunktion nach ärztlichem Befund eine Fortsetzung der Therapie erlaubt
  • beim Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf eine Leberschädigung hinweisen, oder Feststellung anomal erhöhter ALT- oder AST-Werte während der Behandlung
    • Anwendung unterbrechen
    • angemessene Behandlung eingeleitet und Untersuchungen zur Bestimmung der wahrscheinlichen Ursache durchführen
    • so bald wie möglich Wiederholungstests, einschl. ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP), durchführen (idealerweise innerhalb von 48 - 72 Stunden)
    • Tests mit größerer Häufigkeit fortführen, bis die Symptome/Anzeichen/anomalen Laborwerte sich stabilisieren bzw. abklingen
    • danach kann die Behandlung wieder aufgenommen werden bzw. Behandlung darf erst wieder eingeleitet werden, wenn definitiv feststeht, dass die Ursache nicht mit der Tolvaptan-Behandlung in Zusammenhang steht
  • falls die ALT- und AST-Konzentrationen unter dem 3-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) bleiben, kann die Therapie vorsichtig mit derselben oder einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden, wobei häufige Überwachungen durchzuführen sind, da die Transaminasewerte sich bei manchen Patienten im weiteren Therapieverlauf zu stabilisieren scheinen
  • derzeitige klinische Praxis legt nahe, dass die Therapie unterbrochen werden muss, wenn sich anhaltend erhöhte oder steigende Transaminasewerte bestätigen
  • dauerhafte Absetzung ist bei anhaltenden signifikanten Erhöhungen und/oder klinischen Symptomen einer Leberschädigung erforderlich
  • empfohlene Richtlinien für die dauerhafte Absetzung
    • ALT oder AST > 8 × ULN
    • ALT oder AST > 5 × ULN für mehr als zwei Wochen
    • ALT oder AST > 3 × ULN und (Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder INR [International Normalized Ratio] > 1,5)
    • ALT oder AST > 3 × ULN mit anhaltenden Symptomen einer Leberschädigung
• Zugang zu Wasser
  • Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Polyurie, Nykturie, Pollakisurie, Mundtrockenheit und Dehydration
    • Patienten sollten daher Zugang zu Wasser (oder wasserhaltigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, Wasser in ausreichender Menge zu trinken
    • Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken, auch beim ersten Anzeichen für Durst, um übermäßigen Durst oder Dehydratation zu vermeiden
      • aber keine Einnahme zusammen mit Grapefruitsaft
    • Patienten müssen unabhängig vom Durstgefühl vor dem Zubettgehen 1 - 2 Gläser Flüssigkeit zu sich nehmen und bei jeder Nykturie-Episode in der Nacht erneut Flüssigkeit trinken
    • Abbruch der Therapie, wenn die Fähigkeit zu Trinken oder der Zugang zu Wasser eingeschränkt ist
    • bei Patienten mit Flüssigkeitsrestriktion ist besonders große Vorsicht geboten, um sicherzustellen, dass die Patienten nicht zu stark dehydrieren
• Dehydratation
  • während der Einnahme von Tolvaptan sollte der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydration, die einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann
  • wenn Dehydration bemerkt wird, müssen angemessene Maßnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr
  • besondere Vorsicht bei Patienten mit Erkrankungen, die eine angemessene Flüssigkeitszufuhr verhindern oder die ein erhöhtes Risiko von Flüssigkeitsverlust haben, z.B. bei Erbrechen oder Durchfall
• Harnausflussobstruktion
  • Harnabgang muss sichergestellt sein
  • Patienten mit partieller Harnausflussbehinderung, z.B. Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko für eine akute Harnretention auf
• Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
  • Flüssigkeits- und Elektrolytstatus soll bei allen Patienten und besonders bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz überwacht werden
  • Gabe von Tolvaptan führt zu starker Wasserdiurese (Aquarese) und kann Dehydratation verursachen
    • zu rasche Anstiege der Serumnatriumspiegel möglich (>/= 12 mmol/l pro 24 Stunden)
      • daher vor und nach dem Behandlungsbeginn mit Tolvaptan Serumkreatinin, Elektrolyte und Symptome einer Störung des Elektrolythaushalts (z.B. Schwindelgefühl, Ohnmacht, Palpitationen, Verwirrtheit, Schwäche, Gangunsicherheit, Hyperreflexie, Krampfanfälle, Koma) untersuchen, um Anzeichen einer Dehydratation zu überwachen
    • Überwachung des Serumnatriumspiegels bei allen Patienten spätestens 4 - 6 Stunden nach Einleitung der Behandlung mit Tolvaptan beginnen
    • in den ersten 1 - 2 Tagen und bis zur Stabilisierung der Tolvaptan-Dosis sollen der Serumnatriumspiegel und der Volumenstatus mind. alle 6 Stunden überwacht werden
    • während einer Langzeitbehandlung die Elektrolytwerte mind. alle 3 Monate überwachen
    • bei Patienten mit Hypernatriämie kontraindiziert
• anomaler Serumnatriumspiegel
  • vor der Behandlung bestehende Anomalien der Natriumwerte (Hyponatriämie oder Hypernatriämie) müssen vor der Einleitung der Tolvaptan-Therapie korrigiert werden
  • in einer nach Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH wurden mehrere Fälle von Lebererkrankungen und erhöhten Transaminasewerten beobachtet
• zu rasche Korrektur des Serumnatriumspiegels
  • bei Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln kann ein erhöhtes Risiko für eine zu schnelle Korrektur des Serumnatriumspiegels bestehen
  • zu rasche Korrektur von Hyponatriämie (Anstieg >/= 12mmol/l/24 Stunden) kann zu osmotischer Demyelinisierung und so zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen
    • deshalb sollen Patienten nach Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden
  • zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegel weniger als 10 - 12 mmol/l/24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol/l/48 Stunden ansteigen
    • deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte
  • wenn die Natriumkorrektur 6 mmol/l in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung bzw. 8 mmol/l in den ersten 6 - 12 Stunden übersteigt, ist die Möglichkeit einer zu raschen Natriumkorrektur in Erwägung zu ziehen
    • Serumnatriumspiegel dieser Patienten soll häufiger überwacht werden und die Verabreichung einer hypotonischen Flüssigkeit wird empfohlen
  • wenn Serumnatriumspiegel >/= 12 mmol/l innerhalb von 24 Stunden oder >/= 18 mmol/l innerhalb von 48 Stunden ansteigt, ist die Behandlung mit Tolvaptan zu unterbrechen oder zu beenden und anschließend ist eine hypotonische Flüssigkeit zu verabreichen
  • Patienten mit erhöhtem Risiko für Demyelinisierungssyndrome, z.B. Hypoxie, Alkoholismus oder Fehlernährung
    • angemessene Natriumkorrekturrate kann geringer sein als bei Patienten ohne Risikofaktoren
    • diese Patienten sollen sehr sorgfältig behandelt werden
  • Patienten, die vor Einleitung der Behandlung mit Tolvaptan eine andere Hyponatriämie-Therapie oder Arzneimittel erhielten, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen
    • sehr vorsichtige Behandlung mit Tolvaptan
    • Risiko für eine zu schnelle Korrektur der Serumnatriumspiegel in den ersten 1 - 2 Behandlungstagen kann bei diesen Patienten aufgrund von potentiellen additiven Wirkungen erhöht sein
  • nicht empfohlen, Tolvaptan während der Einleitung der Behandlung oder bei anderen Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln gleichzeitig mit anderen Hyponatriämie-Behandlungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, zu verabreichen
• Diabetes mellitus
  • Diabetiker mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. > 300 mg/dl) können Pseudohyponatriämie zeigen
    • dieser Zustand ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschließen
  • Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen
    • bei Diabetikern vorsichtige Behandlung erforderlich (Hyperglykämie), besonders bei Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II
• Anaphylaxie
  • sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschl. anaphylaktischem Schock und generalisiertem Ausschlag) nach der Verabreichung von Tolvaptan nach der Markteinführung berichtet
    • trat nach der ersten Anwendung von Tolvaptan auf
    • während der Behandlung Patienten sorgäfltig überwachen
    • bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z.B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) reagieren
      • Risiko möglich, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren
    • bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder anderer schwerer allergischer Reaktionen, muss die Verabreichung von Tolvaptan sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden
    • da Überempfindlichkeit eine Gegenanzeige ist, darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden
• erhöhte Harnsäurewerte
  • Verringerung der Harnsäure-Clearance durch die Nieren ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan
  • in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit ADPKD wurden bei Tolvaptan Patienten mehr Fälle (6,2 %) von klinisch signifikant erhöhten Harnsäurewerten (über 10 mg/dl) berichtet als bei den mit Placebo behandelten Patienten (1,7 %)
    • Gicht als häufigere Nebenwirkung bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483, 1,4 %)
    • vermehrte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln gegen Gicht
    • die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind den reversiblen hämodynamischen Veränderungen der Niere zuzuschreiben, die als Reaktion auf die Wirkung von Tolvaptan auf die Urin-Osmolalität auftreten, und können klinisch relevant sein
    • Fälle von erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht jedoch nicht schwerwiegend
      • führten nicht zum Absetzen der Therapie
    • die Harnsäurekonzentration ist zu bestimmen, bevor die Tolvaptan-Therapie begonnen wird, und wenn dies auf der Grundlage von Symptomen während der Behandlung indiziert ist
• Wirkung von Tolvaptan auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
  • eine reversible Reduzierung der GFR wurde in Studien mit ADPKD bei Einleitung der Tolvaptan-Behandlung beobachtet

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• kontraindiziert während der Schwangerschaft
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden
• keine hinreichenden Erfahrungen für die Anwendung bei Schwangeren
• tierexperimentelle Studien
  • haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
  • potentielles Risiko für den Menschen nicht bekannt
• Fertilität
  • potentielles Risiko für den Menschen nicht bekannt
  • tierexperimentelle Studien
    • haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt
      • 2 Fertilitätsstudien an Ratten zeigten Auswirkungen auf die Elterngeneration (reduzierte Nahrungsaufnahme und reduzierte Zunahme des Körpergewichts, Speichelfluss)
      • aber Tolvaptan beeinträchtigte weder die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen Tieren, noch wurden Auswirkungen auf die Föten festgestellt
      • bei weiblichen Tieren wurden in beiden Studien abnormale +ANY-struszyklen beobachtet
      • der NOAEL-Wert (No Oberserved Adverse Effect Level - höchste Dosis, bei der noch keine schädliche Wirkung beobachtet wurde) für Auswirkungen auf die Fortpflanzung bei weiblichen Tieren (100 mg/kg/Tag) betrug etwa das 8-fache der für den Menschen empfohlenen Tagesgesamtdosis von 60 mg/Tag basierend auf mg/m²

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• kontraindiziert während der Stillzeit
• nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht
• tierexperimentelle Studien
  • Ratten: Übergang in die Muttermilch
• potentielles Risiko für den Menschen nicht bekannt

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.