Jakavi 20mg (56 St)

Hersteller Novartis Pharma GmbH
Wirkstoff Ruxolitinib
Wirkstoff Menge 20 mg
ATC Code L01XE18
Preis 3853,93 €
Menge 56 St
Darreichung (DAR) TAB
Norm N2
Jakavi 20mg (56 St)

Medikamente Prospekt

Ruxolitinib20mg
(H)Carboxymethylstärke, Natriumsalz Typ AHilfsstoff
(H)Cellulose, mikrokristallinHilfsstoff
(H)HyproloseHilfsstoff
(H)Lactose 1-WasserHilfsstoff285.8mg
(H)Magnesium stearatHilfsstoff
(H)Povidon K30Hilfsstoff
(H)Silicium dioxid, hochdispersHilfsstoff
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)



  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Schwangerschaft und Stillzeit.

Art der Anwendung



  • JakaviArgA8-/sup> wird oral mit oder ohne Nahrung eingenommen.
  • Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll der Patient nicht die doppelte Dosis einnehmen, sondern die nächste regulär verschriebene Dosis einnehmen.

Dosierung



  • Eine Behandlung mit JakaviArgA8-/sup> sollte nur durch einen Arzt, der Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat, eingeleitet werden.
  • Vor Beginn der Therapie mit JakaviArgA8-/sup> muss ein großes Blutbild, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, durchgeführt werden.
  • Ein großes Blutbild, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, sollte alle 2 bis 4 Wochen durchgeführt werden bis die Dosiseinstellung beendet ist, und anschließend jeweils dann, wenn klinisch erforderlich.
  • Dosierung
    • Anfangsdosis
      • Die empfohlene Anfangsdosis von Ruxolitinib bei MF beträgt 15 mg zweimal täglich bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100.000/mm3 und 200.000/mm3 und zweimal täglich 20 mg bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl > 200.000/mm3. Die empfohlene Anfangsdosis von Ruxolitinib bei PV beträgt 10 mg oral zweimal täglich.
      • Es liegen begrenzte Informationen zur Empfehlung einer Anfangsdosis bei Patienten vor, deren Thrombozytenzahl zwischen 50.000/mm3 und < 100.000/mm3 liegt. Die empfohlene maximale Anfangsdosis beträgt bei diesen Patienten 5 mg zweimal täglich.
      • Die Dosisanpassung sollte bei den Patienten mit Vorsicht erfolgen.
    • Dosisanpassungen
      • Dosisanpassungen sollten nach Sicherheit und Wirksamkeit erfolgen. Bei einer Thrombozytenzahl von weniger als 50.000/mm3 oder einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 500/mm3 sollte die Behandlung unterbrochen werden. Auch bei PV sollte die Behandlung unterbrochen werden, wenn der Hämoglobinwert unter 8 g/dl liegt. Nach Anstieg der Blutzellzahlen über diese Werte kann die Dosierung mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und unter sorgfältiger Überwachung des Blutbildes, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, schrittweise erhöht werden.
      • Wenn die Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3 fällt, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, um eine Unterbrechung der Dosierung aufgrund einer Thrombozytopenie zu vermeiden. Auch bei PV sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, wenn der Hämoglobinwert unter 12 g/dl sinkt, eine Dosisreduktion wird bei einem Absinken des Hämoglobinwerts unter 10 g/dl empfohlen.
      • Bei unzureichender Wirksamkeit und ausreichenden Blutzellzahlen kann die Dosis um maximal 5 mg zweimal täglich, bis zur maximalen Dosis von 25 mg zweimal täglich, erhöht werden.
      • Die Anfangsdosis sollte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen nicht erhöht werden und danach höchstens in 2-wöchigen Intervallen.
      • Die maximale Dosis von Ruxolitinib beträgt 25 mg zweimal täglich.
    • Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern oder Fluconazol
      • Wenn Ruxolitinib zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern oder dualen Inhibitoren von CYP2C9- und CYP3A4-Enzymen (z. B. Fluconazol) gegeben wird, sollte die Einzeldosis von Ruxolitinib, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib mit Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg täglich ist zu vermeiden.
      • Während der Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern oder dualen Inhibitoren von CYP2C9- und CYP3A4-Enzymen wird eine häufigere Überwachung (z. B. zweimal wöchentlich) der hämatologischen Parameter sowie der klinischen Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen, die mit Ruxolitinib im Zusammenhang stehen, empfohlen.
    • Besondere Patientenpopulationen
      • Nierenfunktionsstörung
        • Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung ist keine spezifische Dosisanpassung notwendig.
        • Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) sollte die auf der Thrombozytenzahl basierende empfohlene Anfangsdosis für MF-Patienten, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden. Die empfohlene Anfangsdosis für PV-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt 5 mg zweimal täglich. Patienten sollten während der Behandlung mit Ruxolitinib in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit sorgfältig überwacht werden.
        • Zur Bestimmung der besten Dosierungmöglichkeiten bei Hämodialyse-Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) liegen begrenzte Daten vor. Auf den verfügbaren Daten basierende pharmakokinetische/pharmakodynamische Simulationen zu dieser Population weisen darauf hin, dass bei MF-Hämodialyse-Patienten mit ESRD nur am Tag der Dialyse eine Einzeldosis von 15 bis 20 mg oder zwei Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden nach Beendigung der Dialyse gegeben werden sollten. Eine Einzeldosis von 15 mg wird bei MF-Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100.000/mm3 und 200.000/mm3 empfohlen. Eine Einzeldosis von 20 mg oder die Gabe von zwei Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden wird bei MF-Patienten mit einer Thrombozytenzahl > 200.000/mm3 empfohlen. Diese Dosen (Einzelgabe oder Gabe von zwei Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden) sollten nur an Dialysetagen nach der Dialysesitzung gegeben werden.
        • Als Anfangsdosis wird bei PV für Hämodialyse-Patienten mit ESRD eine Einzeldosis von 10 mg oder zwei Dosen mit jeweils 5 mg im Abstand von 12 Stunden empfohlen, diese Dosen sollten nach der Dialysesitzung und nur an Dialysetagen gegeben werden. Diese Dosierungsempfehlungen basieren auf Simulationen und jede Dosismodifikation bei ESRD hat unter nachfolgender sorgfältiger Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit bei den einzelnen Patienten zu erfolgen. Es liegen keine Daten für die Dosierung von Patienten vor, die sich einer Peritonealdialyse oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämofiltration unterziehen.
      • Leberfunktionsstörung
        • Bei Patienten mit jeglicher Leberfunktionsstörung sollte die auf der Thrombozytenzahl basierende empfohlene Anfangsdosis, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden. Nachfolgende Dosen sollten anhand einer sorgfältigen Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit angepasst werden. Bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung festgestellt wird, während sie Ruxolitinib erhalten, sollte wenigstens alle ein bis zwei Wochen innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen nach Beginn der Therapie mit Ruxolitinib und nach Stabilisierung der Leberfunktion und der Blutwerte, wie klinisch angezeigt, ein großes Blutbild, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, gemacht werden.
        • Die Ruxolitinib-Dosis kann angepasst werden, um das Risiko einer Zytopenie zu verringern.
      • Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
        • Bei älteren Patienten werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen.
      • Kinder und Jugendliche
        • Die Sicherheit und Wirksamkeit von JakaviArgA8-/sup> bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
    • Beenden der Behandlung
      • Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko überwiegt. Dennoch sollte die Behandlung nach 6 Monaten beendet werden, falls es zu keiner Reduktion der Milzgröße oder Verbesserung der Symptome seit dem Beginn der Therapie gekommen ist.
      • Für Patienten, die eine gewisse Verbesserung der klinischen Symptomatik zeigen, wird empfohlen, die Therapie mit Ruxolitinib zu beenden, wenn sie eine Vergrößerung der Milzlänge von 40% im Vergleich zur Ausgangsgröße (entspricht ungefähr einer 25%igen Zunahme des Milzvolumens) erleiden und nicht länger eine spürbare Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome festzustellen ist.

Indikation



  • Myelofibrose (MF)
    • JakaviArgA8-/sup> ist angezeigt für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopatische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose.
  • Polycythaemia vera (PV)
    • JakaviArgA8-/sup> ist angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen mit Polycythaemia vera, die resistent oder intolerant gegenüber Hydroxycarbamid sind.

Nebenwirkungen



  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Myelofibrose
      • Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie und Anämie.
      • Hämatologische Nebenwirkungen (alle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]-Grade) umfassten Anämie (83,8%), Thrombozytopenie (80,5%) und Neutropenie (20,8%).
      • Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie treten dosisabhängig auf.
      • Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Blutergüsse (33,3%), andere Blutungen (einschließlich Nasenbluten, postprozedurale Blutung und Hämaturie) (24,3%) und Schwindel (21,9%).
      • Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen waren erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (40,7%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (31,5%) und Hypertriglyzeridämie (25,2 %). In klinischen
        Phase-III-Studien zur MF wurden weder Hypertriglyzeridämie oder erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte als Nebenwirkungen der CTCAE-Grade 3 oder 4, noch erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte oder Hypercholesterinämie als Nebenwirkungen des CTCAE-Grads 4 beobachtet.
      • Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 30,0% der Patienten beobachtet.
    • Polycythaemia vera
      • Hämatologische Nebenwirkungen (alle CTCAE-Grade) umfassten Anämie (61,8%) und Thrombozytopenie (25,0%). Anämie und Thrombozytopenie der CTCAE-Grade 3 oder 4 wurden bei 2,9% bzw. 2,6% der Patienten berichtet.
      • Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Gewichtszunahme (20,3%), Schwindel (19,4%) und Kopfschmerzen (17,9%).
      • Die drei am häufigsten auftretenden nichthämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen (alle CTCAE-Grade), die als Nebenwirkungen identifiziert wurden, waren erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (45,3%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (42,6%) und Hypercholesterinämie (34,7%). Es wurden weder erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte noch Hypercholesterinämie als Nebenwirkungen des CTCAE-Grads 4 beobachtet. Es wurde ein erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert des CTCAE-Grads 4 beobachtet.
      • Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 19,4% der Patienten beobachtet.
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen in klinischen Studien
    • Die Sicherheit bei MF-Patienten wurde anhand der Langzeitnachbeobachtungsdaten aus zwei Phase-III-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) bewertet. Darunter fallen Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n = 301), und von Patienten, die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n = 156). Die mediane Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen für MF-Patienten basieren, betrug 30,5 Monate (Spanne 0,3 bis 68,1 Monate).
    • Die Sicherheit bei PV-Patienten wurde anhand der Langzeitnachbeobachtungsdaten aus zwei Phase-III-Studien (RESPONSE, RESPONSE 2) bewertet. Darunter fallen Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n = 184), und von Patienten, die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n = 156). Die mediane Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen für PV-Patienten basieren, betrug 41,7 Monate (Spanne 0,03 bis 59,7 Monate).
    • Im klinischen Studienprogramm wurde der Schweregrad der Nebenwirkungen entsprechend der CTCAE eingestuft, wobei Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittel, Grad 3 = schwer und Grad 4 = lebensbedrohlich bedeutet.
    • Die Nebenwirkungen in den klinischen Studien (Tabelle 1) sind entsprechend der MedDRA-Organsystemklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Organsystemklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt, wobei die Nebenwirkungen, die am häufigsten vorkommen, zuerst aufgeführt werden. Außerdem wird der entsprechenden Häufigkeitskategorie jeder Nebenwirkung folgende Konvention zugrunde gelegt: Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
    • Tabelle 1 Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen, die in den Phase-III-Studien (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2) berichtet wurden
      • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
        • Harnwegsinfektionena,d
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
        • Herpes zostera,d
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
        • Pneumonie
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Häufig
        • Sepsis
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Gelegentlich
        • Tuberkulosee
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Gelegentlich
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Unbekanntf
      • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsb,d
        • Anämieb
          • CTCAEc-Grad 4 (< 6,5 g/dl)
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Gelegentlich
          • CTCAEc-Grad 3 (< 8,0 - 6,5 g/dl)
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Häufig
          • Alle CTCAEc-Grade
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
        • Thrombozytopenieb
          • CTCAEc-Grad 4 (< 25.000/mm3)
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Gelegentlich
          • CTCAEc-Grad 3 (50.000 - 25.000/mm3)
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Häufig
          • Alle CTCAEc-Grade
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
        • Neutropenieb
          • CTCAEc-Grad 4 (< 500/mm3)
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Gelegentlich
          • CTCAEc-Grad 3 (< 1.000 - 500/mm3)
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Gelegentlich
          • Alle CTCAEc-Grade
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
        • Blutung (jede Blutung einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutung, Blutergüsse und andere Blutungen)
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
          • Blutergüsse
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
          • Gastrointestinale Blutung
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Häufig
          • Intrakranielle Blutung
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Gelegentlich
          • Andere Blutung (einschließlich Nasenbluten, postprozedurale Blutung und Hämaturie)
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
      • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
        • Hypercholesterinämieb CTCAEc-Grade
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
        • Hypertriglyzeridämieb CTCAEc-Grade
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
        • Gewichtszunahmea
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Schwindela
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
        • Kopfschmerzena
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
        • Erhöhte Lipasewerte, alle CTCAEc-Grade
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
        • Obstipationa
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
        • Flatulenza
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Häufig
      • Leber- und Gallenerkrankungen
        • Erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werteb
          • CTCAEc-Grad 3 (> 5 x - 20 x ULN)
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Häufig
          • Alle CTCAEc-Grade
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
        • Erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werteb
          • Alle CTCAEc-Grade
            • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
            • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
      • Gefäßerkrankungen
        • Hypertoniea
          • Häufigkeitskategorie bei MF-Patienten: Sehr häufig
          • Häufigkeitskategorie bei PV-Patienten: Sehr häufig
      • a Häufigkeit beruht auf Daten zu unerwünschten Ereignissen.
        • Ein Patient mit mehrfachem Vorkommen einer Nebenwirkung (NW) wird innerhalb dieser NW-Kategorie nur einmal gezählt.
        • Berichtete NWs traten unter Behandlung oder bis zu 28 Tage nach Ende der Behandlung auf.
      • b Häufigkeit beruht auf Laborwerten.
        • Ein Patient mit mehrfachem Vorkommen einer NW wird innerhalb dieser NW-Kategorie nur einmal gezählt.
        • Berichtete NWs traten unter Behandlung oder bis zu 28 Tage nach Ende der Behandlung auf.
      • c Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0, Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittel, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich
      • d Diese NWs werden im Text erläutert.
      • e Die Häufigkeit basiert auf allen Patienten, die in klinischen Studien Ruxolitinib erhalten haben (n = 4.755).
      • f NW beruht auf Erfahrungen nach der Zulassung
    • Nach Behandlungsabbruch können bei MF-Patienten MF-Symptome, wie z. B. Fatigue, Knochenschmerzen, Fieber, Pruritus, Nachtschweiß, symptomatische Splenomegalie und Gewichtsverlust, erneut auftreten. In klinischen Studien zur MF kehrte der Gesamt-Symptomwert der MF-Symptome innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie schrittweise wieder bis auf den Ausgangswert zurück.
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Anämie
      • In klinischen Phase-III-Studien zur MF betrug der mediane Zeitraum bis zum Eintreten der ersten Anämie des CTCAE-Grads 2 oder höher 1,5 Monate. Ein Patient (0,3%) brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab.
      • Bei Patienten, die Ruxolitinib erhielten, erreichte der mittlere Rückgang des Hämoglobins nach 8 bis 12 Wochen Therapie den Nadir von ungefähr 10 g/Liter unter dem Ausgangswert und erholte sich schrittweise, bis er einen Steady-State erreichte, der ungefähr 5 g/Liter unter dem Ausgangswert lag. Dieses Muster wurde bei Patienten unabhängig davon beobachtet, ob sie während der Therapie eine Transfusion erhalten hatten oder nicht.
      • In der randomisierten, placebokontrollierten COMFORT-I-Studie erhielten 60,6% der mit JakaviArgA8-/sup> behandelten MF-Patienten und 37,7% der mit Placebo behandelten MF-Patienten während der randomisierten Behandlung Erythrozytentransfusionen. In der COMFORT-II-Studie betrug der Anteil der Patienten, der Erythrozytenkonzentrat-Transfusionen erhielt, 53,4% in der JakaviArgA8-/sup>-Gruppe und 41,1% in der Gruppe mit der besten verfügbaren Therapie.
      • In der Randomisierungsphase der pivotalen Studien trat eine Anämie weniger häufig bei PV-Patienten als bei MF-Patienten auf (40,8% gegenüber 82,4%). In der PV-Population wurden Ereignisse der CTCAE-Grade 3 und 4 bei 2,7% berichtet, während die Häufigkeit bei MF-Patienten 42,56% betrug.
    • Thrombozytopenie
      • In den klinischen Phase-III-Studien zur MF betrug der mediane Zeitraum bis zum Einsetzen einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie bei den entsprechenden Patienten ungefähr 8 Wochen. Die Thrombozytopenie war nach einer Dosisreduktion oder -unterbrechung im Allgemeinen reversibel. Der mediane Zeitraum bis zu einer Erholung der Thrombozytenzahl auf mehr als 50.000/mm3 lag bei 14 Tagen. Während der Randomisierungsphase wurden 4,7% der Patienten, die Ruxolitinib erhielten, und 4,0% der Patienten in den Kontrollgruppen Thrombozytentransfusionen verabreicht. Ein Behandlungsabbruch aufgrund einer Thrombozytopenie erfolgte bei 0,7% der Patienten, die Ruxolitinib erhielten, und bei 0,9% der Patienten in den Kontrollgruppen. Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100.000/mm3 und 200.000/mm3 vor Behandlungsbeginn mit Ruxolitinib litten im Vergleich zu Patienten mit einer Thrombozytenzahl > 200.000/mm3 häufiger an einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie (64,2% gegenüber 38,5%).
      • In der Randomisierungsphase der pivotalen Studien war die Rate der Patienten mit einer Thrombozytopenie bei PV-Patienten (16,8%) niedriger als bei MF-Patienten (69,8%). Die Häufigkeit einer schweren Thrombozytopenie (d. h. CTCAE-Grade 3 und 4) war bei PV-Patienten (2,7%) niedriger als bei MF-Patienten (11,6%).
    • Neutropenie
      • In den klinischen Phase-III-Studien zur MF betrug der mediane Zeitraum bis zum Einsetzen einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie bei den entsprechenden Patienten 12 Wochen. Während der Randomisierungsphase wurde über ein Aussetzen der Behandlung oder eine Reduktion der Dosis aufgrund einer Neutropenie bei 1,0% der Patienten berichtet und 0,3% der Patienten brachen die Behandlung aufgrund einer Neutropenie ab.
      • In der Randomisierungsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde eine Neutropenie bei 1,6% der Patienten berichtet, die Ruxolitinib erhielten, verglichen mit 7% der Patienten, die eine Vergleichsbehandlung erhielten. Im Ruxolitinib-Arm entwickelte ein Patient eine Neutropenie des CTCAE-Grades 4. Eine verlängerte Nachbeobachtung der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zeigte, dass 2 Patienten eine Neutropenie des CTCAE-Grades 4 entwickelten.
    • Blutungen
      • In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurde über Blutungen (einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 32,6% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 23,2% der Patienten aus den Kontrollarmen berichtet (Placebo oder beste verfügbare Therapie). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 war für die mit Ruxolitinib behandelten Patienten und die Patienten aus den Kontrollarmen ähnlich (4,7% gegenüber 3,1%). Die Mehrzahl der Patienten mit Blutungen während der Behandlung berichtete über Blutergüsse (65,3%). Blutergüsse wurden bei Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, im Vergleich mit den Patienten aus den Kontrollarmen häufiger berichtet (21,3% gegenüber 11,6%). Intrakranielle Blutungen wurden bei 1% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, und bei 0,9% der Patienten, die eine Referenzbehandlung erhielten, berichtet. Gastrointestinale Blutungen wurden bei 5,0% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, im Vergleich zu 3,1% der Patienten, die eine Referenzbehandlung erhielten, berichtet. Andere Blutungen (einschließlich Ereignisse wie Nasenbluten, postprozedurale Blutung und Hämaturie) wurden bei 13,3% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, und bei 10,3% der Patienten, die eine Referenzbehandlung erhielten, berichtet.
      • Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei MF stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (33,3%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 1,3% bzw. 10,1% der Patienten berichtet.
      • In der Vergleichsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde über Blutungen (einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 16,8% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, bei 15,3% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE-Studie behandelt wurden und bei 12,0% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE 2-Studie behandelt wurden, berichtet. Blutergüsse wurden bei 10,3% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, bei 8,1% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE-Studie behandelt wurden und bei 2,7% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE 2-Studie behandelt wurden, berichtet. Keine intrakraniellen oder gastrointestinalen Blutungen wurden bei Patienten, die Ruxolitinib erhielten, berichtet. Ein Patient, der mit Ruxolitinib behandelt wurde, erlitt eine Blutung Grad 3 (postprozedurale Blutung), keine Blutung Grad 4 wurde berichtet. Andere Blutungen (einschließlich Ereignisse wie Nasenbluten, postprozedurale Blutung, Zahnfleischbluten) wurden bei 8,7% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, bei 6,3% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE-Studie behandelt wurden und bei 6,7% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE 2-Studie behandelt wurden, berichtet.
      • Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (17,4%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 0,3% bzw. 3,5% der Patienten berichtet.
    • Infektionen
      • In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurden Infektionen der Harnwege der Grade 3 und 4 bei 1,0% der Patienten, Herpes zoster bei 4,3% der Patienten und Tuberkulose bei 1,0% der Patienten festgestellt. In klinischen Phase-III-Studien wurde bei 3,0% der Patienten über eine Sepsis berichtet.
      • Eine verlängerte Nachbeobachtungszeit der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zeigte keine Tendenz zu einem Anstieg der Sepsisrate im Verlauf der Zeit.
      • In der Randomisierungsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde eine (0,5%) Harnwegsinfektion mit CTCAE-Grad 3 und keine mit Grad 4 berichtet. Die Herpes-zoster-Raten waren bei PV-Patienten (4,3%) und bei MF-Patienten (4,0%) ähnlich. Es wurde über eine postherpetische Neuralgie mit CTCAE-Grad 3 bei den PV-Patienten berichtet. Bei 0,5% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten wurde eine Pneumonie berichtet, verglichen mit 1,6% der Patienten, die eine Vergleichsbehandlung erhielten. Eine Sepsis oder Tuberkulose wurde bei keinem Patienten im Ruxolitinib-Arm berichtetet.
      • Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV wurden folgende Infektionen häufig berichtet: Infektionen der Harnwege (11,8%), Herpes zoster (14,7%) und Pneumonien (7,1%). Eine Sepsis wurde bei 0,6% der Patienten berichtet. Eine Tuberkulose wurde in der Langzeitnachbeobachtung bei keinem Patienten berichtet.
    • Erhöhte Lipasewerte
      • In der Randomisierungsphase der RESPONSE-Studie war die Häufigkeit der Verschlechterung der Lipasewerte im Ruxolitinib-Arm im Vergleich zum Kontrollarm höher, was hauptsächlich auf die Unterschiede bei den Erhöhungen vom Grad 1 zurückzuführen ist (18,2% versus 8,1%).
      • Erhöhungen >/= Grad 2 waren in den beiden Behandlungsarmen ähnlich häufig. In der RESPONSE 2-Studie waren die Häufigkeiten im Ruxolitinib-Arm und dem Kontrollarm vergleichbar (10,8% versus 8%). In der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV wurden bei 7,4% bzw. 0,9% der Patienten eine Erhöhung der Lipasewerte der Grade 3 bzw. 4 berichtet. Bei diesen Patienten wurden keine begleitenden Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis mit erhöhten Lipasewerten berichtet.
      • In den Phase-III-Studien bei MF wurden in den Studien COMFORT-I und COMFORT-II bei 18,7% bzw. 19,3% der Patienten in den Ruxolitinib-Armen hohe Lipasewerte berichtet, verglichen mit 16,6% bzw. 14,0% in den Kontrollarmen. Bei Patienten mit erhöhten Lipasewerten wurden keine begleitenden Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis berichtet.
    • Erhöhter systolischer Blutdruck
      • In den pivotalen klinischen Phase-III-Studien zur MF wurde bei 31,5% der Patienten, die mit JakaviArgA8-/sup> behandelt wurden, im Vergleich zu 19,5% der Patienten in der Kontrollgruppe, bei mindestens einer Visite ein Anstieg des systolischen Blutdrucks um 20 mmHg oder mehr vom Ausgangswert festgehalten. In COMFORT-I (MF-Patienten) war der durchschnittliche Anstieg des systolischen Blutdrucks vom Ausgangswert 0 - 2 mmHg unter Ruxolitinib im Vergleich zu einem Abfall um 2 - 5 mmHg im Placeboarm. In COMFORT-II zeigten die Durchschnittswerte kleine Unterschiede zwischen den MF-Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, und den MF-Patienten, die in der Kontrollgruppe behandelt wurden.
      • In der randomisierten Phase der pivotalen Studie mit PV-Patienten stieg der mittlere systolische Blutdruck um 0,65 mmHg im Ruxolitinib-Arm, während er im BAT-Arm um 2 mmHg abnahm.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen



  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Myelosuppression
      • Die Behandlung mit JakaviArgA8-/sup> kann hämatologische Nebenwirkungen, einschließlich Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie, verursachen. Vor Einleitung der Therapie mit JakaviArgA8-/sup> muss eine Bestimmung des großen Blutbildes, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, durchgeführt werden. Die Behandlung sollte bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von weniger als 50.000/mm3 oder einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 500/mm3 unterbrochen werden.
      • Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl (< 200.000/mm3) zu Beginn der Therapie wurde eine höhere Wahrscheinlichkeit beobachtet, dass sich im Laufe der Behandlung eine Thrombozytopenie entwickelt.
      • Eine Thrombozytopenie ist im Allgemeinen reversibel und wird generell durch eine Reduzierung der Dosis oder ein vorübergehendes Absetzen von JakaviArgA8-/sup> gehandhabt. Allerdings können Thrombozytentransfusionen, falls klinisch angezeigt, erforderlich sein.
      • Patienten, die eine Anämie entwickeln, benötigen gegebenenfalls Bluttransfusionen.
      • Bei Patienten, die eine Anämie entwickeln, kann auch eine Dosisanpassung oder Unterbrechung der Dosis in Erwägung gezogen werden.
      • Patienten mit einem Hämoglobin-Wert unter 10,0 g/dl zu Beginn der Behandlung haben im Vergleich zu Patienten mit einem höheren Hämoglobin-Ausgangswert ein höheres Risiko, einen Hämoglobin-Wert unter 8,0 g/dl während der Behandlung zu entwickeln (79,3% versus 30,1%). Für Patienten mit einem Hämoglobin-Ausgangswert unter 10,0 g/dl wird eine häufigere Überwachung der hämatologischen Parameter und der klinischen Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen, die mit JakaviArgA8-/sup> im Zusammenhang stehen, empfohlen.
      • Eine Neutropenie (absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten < 500) war im Allgemeinen reversibel und wurde durch ein vorübergehendes Absetzen von JakaviArgA8-/sup> gehandhabt.
      • Das große Blutbild sollte, wie klinisch angezeigt, überwacht und die Dosis nach Bedarf entsprechend angepasst werden.
    • Infektionen
      • Schwerwiegende bakterielle, mykobakterielle, fungale, virale und andere opportunistische Infektionen sind bei Patienten, die mit JakaviArgA8-/sup> behandelt wurden, aufgetreten. Patienten sollten bezüglich des Risikos der Entwicklung schwerwiegender Infektionen untersucht werden. Ärzte sollten Patienten, die JakaviArgA8-/sup> erhalten, sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Infektionen beobachten und unverzüglich entsprechende Behandlungsmaßnahmen einleiten. Die Behandlung mit JakaviArgA8-/sup> sollte erst nach dem Abklingen aktiver schwerwiegender Infektionen begonnen werden.
      • Bei Patienten, die JakaviArgA8-/sup> erhielten, wurde über Tuberkulose berichtet. Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten entsprechend der lokalen Empfehlungen auf eine aktive oder inaktive (,latente+ACY-quot,) Tuberkulose untersucht werden. Dies kann gegebenenfalls die Anamnese, mögliche frühere Kontakte mit einer Tuberkulose und/oder geeignete Untersuchungen wie Röntgenaufnahmen der Lunge, Tuberkulin-Test und/oder einen Interferon-Gamma-Release-Assay beinhalten. Verordnende Ärzte werden auf das Risiko falsch negativer Ergebnisse von Tuberkulin-Hauttests, vor allem bei schwerkranken Patienten oder bei Patienten mit beeinträchtigtem Immunsystem, hingewiesen.
      • Anstiege der Hepatitis-B-Viruslast (HBV-DNA-Titer), mit und ohne assoziierte Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase, wurden bei Patienten mit chronischen HBV-Infektionen, die mit JakaviArgA8-/sup> behandelt wurden, berichtet. Die Wirkung von JakaviArgA8-/sup> auf die Virusreplikation bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion ist nicht bekannt. Patienten mit chronischer HBV-Infektion sollten den klinischen Leitlinien entsprechend behandelt und überwacht werden.
    • Herpes zoster
      • Ärzte sollten Patienten über frühe Anzeichen und Symptome einer Herpes-zoster-Infektion aufklären und ihnen anraten, sich umgehend behandeln zu lassen.
    • Progressive multifokale Leukenzephalopathie
      • Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) wurde bei der Behandlung mit JakaviArgA8-/sup> berichtet. Ärzte sollten besonders auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, welche Patienten nicht wahrnehmen könnten (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome oder Anzeichen). Patienten sollten auf jegliche dieser neuen oder sich verschlechternden Symptome oder Anzeichen überwacht werden und falls solche Symptome/Anzeichen auftreten, sollte eine Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnostische Maßnahmen für PML in Erwägung gezogen werden. Sollte der Verdacht einer PML bestehen, muss die weitere Einnahme von JakaviArgA8-/sup> unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.
    • Nicht-melanozytärer Hautkrebs
      • Nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen (NMSC), einschließlich Basalzell-, Plattenepithel- und Merkelzellkarzinom, wurden bei mit Ruxolitinib behandelten Patienten berichtet. Die meisten dieser Patienten wiesen eine längere Behandlung mit Hydroxycarbamid und ein vorheriges NMSC oder prämaligne Hautläsionen in der Anamnese auf. Ein Kausalzusammenhang mit Ruxolitinib wurde nicht nachgewiesen. Eine regelmäßige Hautuntersuchung wird für Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko empfohlen.
    • Lipidanomalien/-erhöhungen
      • Die Behandlung mit JakaviArgA8-/sup> wurde mit Anstiegen der Lipidparameter, einschließlich Gesamtcholesterin, HDL(high-density lipoprotein)-Cholesterin, LDL(low-density lipoprotein)-Cholesterin und Triglyceriden, in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Serumlipide und die Behandlung von Dyslipidämie gemäß klinischer Leitlinien werden empfohlen.
    • Besondere Patientenpopulationen
      • Nierenfunktionsstörung
        • Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis von JakaviArgA8-/sup> verringert werden. Bei Dialyse-Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium sollte die Anfangsdosis bei MF-Patienten von der Thrombozytenzahl abhängig gemacht werden. Folgende Dosen (Einzeldosis von 20 mg oder Gabe von zwei Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden bei MF-Patienten, Einzeldosis von 10 mg oder Gabe von zwei Dosen mit jeweils 5 mg im Abstand von 12 Stunden bei PV-Patienten) sollten nur an den Dialysetagen nach jeder Dialysesitzung gegeben werden.
        • Weitere Dosisanpassungen sollten unter sorgfältiger Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit erfolgen.
      • Leberfunktionsstörung
        • Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis von JakaviArgA8-/sup> um etwa 50% verringert werden. Weitere Dosisanpassungen sollten von der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels abhängig gemacht werden.
    • Wechselwirkungen
      • Wenn JakaviArgA8-/sup> zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern oder dualen Inhibitoren von CYP3A4- und CYP2C9-Enzymen (z. B. Fluconazol) gegeben wird, sollte die Einzeldosis von JakaviArgA8-/sup>, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden.
      • Die gleichzeitige Anwendung von zytoreduktiven Therapien mit JakaviArgA8-/sup> war mit kontrollierbaren Zytopenien verbunden.
    • Absetzreaktionen
      • Nach Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung mit JakaviArgA8-/sup> kann es etwa innerhalb einer Woche zu einem erneuten Auftreten von MF-Symptomen kommen. Es existieren Fallberichte von Patienten, die, besonders bei Anwesenheit einer akuten interkurrenten Erkrankung, bei Abbruch der Behandlung mit JakaviArgA8-/sup> schwerere Ereignisse erlitten. Bisher ist nicht bekannt, ob das abrupte Absetzen von JakaviArgA8-/sup> zu diesen Ereignissen beigetragen hat. Falls kein sofortiges Absetzen notwendig ist, sollte ein stufenweises Ausschleichen der JakaviArgA8-/sup>-Dosis in Betracht gezogen werden, auch wenn der Nutzen des Ausschleichens nicht bewiesen ist.
    • Sonstige Bestandteile
      • JakaviArgA8-/sup> enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
    • Ruxolitinib wird durch Metabolisierung über CYP3A4 und CYP2C9 eliminiert. Folglich können Arzneimittel, die diese Enzyme hemmen, zu einem Anstieg der Exposition mit Ruxolitinib führen.
    • Wechselwirkungen, die zu einer Dosisreduktion von Ruxolitinib führen
      • CYP3A4-Inhibitoren
        • Starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B., aber nicht begrenzt auf, Boceprevir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol)
          • Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib (10 mg als Einzeldosis) mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol zur Erhöhung der Cmax und der AUC von Ruxolitinib um 33% bzw. 91% im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von Ruxolitinib. Die Halbwertszeit wurde durch die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol von 3,7 auf 6,0 Stunden verlängert.
          • Wenn Ruxolitinib zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern gegeben wird, sollte die Einzeldosis von Ruxolitinib, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden. Patienten sollten engmaschig (z. B. zweimal wöchentlich) auf Zytopenien überwacht und die Dosis entsprechend der Sicherheit und Wirksamkeit angepasst werden.
        • Duale CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren
          • Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib (10 mg als Einzeldosis) mit dem dualen CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor Fluconazol zur Erhöhung der Cmax und der AUC von Ruxolitinib um 47% bzw. 232% im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von Ruxolitinib.
          • Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die duale Inhibitoren von CYP2C9- und CYP3A4-Enzymen sind (z. B. Fluconazol), sollte eine 50%ige Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib mit Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg täglich ist zu vermeiden.
    • Enzym-Induktoren
      • CYP3A4-Induktoren (wie z. B., aber nicht beschränkt auf, Avasimib, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin (Rifampicin), Johanniskraut (Hypericum perforatum))
        • Die Patienten sollten engmaschig überwacht und die Dosis entsprechend der Sicherheit und Wirksamkeit angepasst werden.
        • Bei gesunden Probanden, die Ruxolitinib (50 mg als Einzeldosis) nach einer Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich über 10 Tage) erhalten haben, war die AUC von Ruxolitinib um 70% niedriger als nach der alleinigen Gabe von Ruxolitinib. Das Vorhandensein von aktiven Ruxolitinib-Metaboliten blieb unverändert. Insgesamt war die pharmakodynamische Aktivität von Ruxolitinib ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass aus der CYP3A4-Induktion ein minimaler Effekt auf die Pharmakodynamik resultiert. Dennoch kann das in Verbindung mit der hohen Ruxolitinib-Dosis stehen, resultierend in pharmakodynamischen Effekten nahe Emax. Es ist möglich, dass der individuelle Patient eine Erhöhung der Ruxolitinib-Dosis benötigt, wenn die Behandlung mit einem starken Enzym-Induktor begonnen wird.
    • Weiter zu beachtende Wechselwirkungen, mit Einfluss auf Ruxolitinib
      • Schwache bis mäßig wirksame CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B., aber nicht beschränkt auf, Ciprofloxacin, Erythromycin, Amprenavir, Atazanavir, Diltiazem, Cimetidin)
        • Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib (10 mg als Einzeldosis) mit Erythromycin (500 mg zweimal täglich) über vier Tage zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Ruxolitinib um 8% bzw. um 27% im Vergleich mit der alleinigen Gabe von Ruxolitinib.
        • Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ruxolitinib mit schwachen oder mäßig wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin) wird keine Dosisanpassung empfohlen.
        • Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit einem mäßig wirksamen CYP3A4-Inhibitor beginnen, sollten dennoch bei Therapiebeginn engmaschig auf Zytopenien überwacht werden.
    • Effekte von Ruxolitinib auf andere Arzneimittel
      • Substanzen, die über P-Glykoprotein oder andere Transporter transportiert werden
        • Ruxolitinib kann das P-Glykoprotein und das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm hemmen. Daraus resultiert möglicherweise eine erhöhte systemische Exposition von Substraten dieser Transporter, wie Dabigatranetixilat, Ciclosporin, Rosuvastatin und potenziell Digoxin. Zu therapeutischem Drug-Monitoring (TDM) oder klinischer Überwachung dieser betroffenen Substanzen wird geraten.
        • Es ist möglich, dass die potenzielle Hemmung von P-gp und BCRP im Darm minimiert werden kann, wenn die Zeit zwischen den Anwendungen so lang wie möglich ist.
        • Eine Studie bei gesunden Probanden zeigte, dass Ruxolitinib den Metabolismus des oral eingenommenem CYP3A4-Substrats Midazolam nicht hemmt. Deshalb ist keine Zunahme der Exposition von CYP3A4-Substraten zu erwarten, wenn sie mit Ruxolitinib kombiniert werden. Eine weitere Studie bei gesunden Probanden zeigte, dass Ruxolitinib die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums, das Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthält, nicht beeinflusst. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass die kontrazeptive Wirkung dieser Kombination bei gleichzeitiger Anwendung von Ruxolitinib beeinträchtigt wird.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • JakaviArgA8-/sup> hat keinen oder nur einen zu vernachlässigenden sedierenden Einfluss.
    • Dennoch sollten Patienten, bei denen nach der Einnahme von JakaviArgA8-/sup> ein Schwindelgefühl auftritt, auf das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen verzichten.
  • Überdosierung
    • Es ist kein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit JakaviArgA8-/sup> bekannt. Einzeldosen von bis zu 200 mg wurden bei vertretbarer akuter Verträglichkeit verabreicht.
    • Bei wiederholter Gabe von höheren als den empfohlenen Dosen kommt es zu verstärkter Myelosuppression einschließlich Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie. Es sollte eine geeignete unterstützende Behandlung durchgeführt werden.
    • Es ist nicht zu erwarten, dass eine Hämodialyse die Elimination von Ruxolitinib erhöht.

Kontraindikation (relativ)



keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise



  • Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von JakaviArgA8-/sup> bei Schwangeren vor.
  • In Studien an Tieren konnte gezeigt werden, dass Ruxolitinib embryotoxisch und fetotoxisch ist. An Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenität festgestellt. Jedoch war die Expositionsspanne im Vergleich zur höchsten klinischen Dosis gering und aus diesem Grund sind die Ergebnisse von eingeschränkter Bedeutung für den Menschen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
  • Als Vorsichtsmaßnahme ist die Anwendung von JakaviArgA8-/sup> während der Schwangerschaft kontraindiziert.
  • Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit JakaviArgA8-/sup> eine effektive Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung mit JakaviArgA8-/sup> auftritt, muss eine individuelle Risiko-Nutzen-Bewertung vorgenommen werden und eine sorgfältige Beratung hinsichtlich des potenziellen Risikos für das ungeborene Kind erfolgen.
  • Fertilität
    • Es liegen keine Informationen hinsichtlich der Wirkung von Ruxolitinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien konnten keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet werden.

Stillzeithinweise



  • JakaviArgA8-/sup> darf nicht während der Stillzeit angewendet werden und deswegen sollte das Stillen mit Behandlungsbeginn beendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Ruxolitinib und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die verfügbaren pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus Tierversuchen haben eine Ausscheidung von Ruxolitinib und seiner Metaboliten in die Muttermilch gezeigt.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Ruxolitinib

 

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Warnung

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