Hersteller	HEXAL AG
Wirkstoff	Ivabradin
Wirkstoff Menge	7,5 mg
ATC Code	C01EB17
Preis	41,84 €
Menge	98 St
Darreichung (DAR)	FTA
Norm	N3

Medikamente Prospekt

	Ivabradin		7.5	mg
(H)	Butylhydroxytoluol	Hilfsstoff
(H)	Croscarmellose, Natriumsalz	Hilfsstoff
(H)	Eisen (III) hydroxid oxid x-Wasser	Hilfsstoff
(H)	Eisen (III) oxid	Hilfsstoff
(H)	Glycerol	Hilfsstoff
(H)	Hypromellose	Hilfsstoff
(H)	Lactose	Hilfsstoff	106.449	mg
(H)	Macrogol 6000	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat	Hilfsstoff
(H)	Silicium dioxid, hochdispers	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
(H)	Gesamt Natrium Ion	Zusatzangabe	<23 (23)	mg
	Gesamt Natrium Ion		<1	mmol
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
Herzfrequenz im Ruhezustand unter 70 Schläge pro Minute vor der Behandlung
kardiogener Schock
akuter Myokardinfarkt
schwere Hypotonie (< 90/50 mmHg)
schwere Leberinsuffizienz
Sick-Sinus-Syndrom
SA-Block
instabile oder akute Herzinsuffizienz
Herzschrittmacher-Abhängigkeit (Herzfrequenz wird ausschließlich durch den Schrittmacher erzeugt)
instabile Angina pectoris
AV-Block 3. Grades
Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV-Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon
Kombination mit Verapamil oder Diltiazem (moderate CYP3A4-Inhibitoren mit herzfrequenzsenkenden Eigenschaften)
Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessenen Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden

Art der Anwendung

Die Tabletten müssen 2-mal täglich eingenommen werden, d. h. 1-mal morgens und 1-mal abends während der Mahlzeiten.

Dosierung

Für unterschiedliche Dosierungen stehen Filmtabletten mit 5 mg und 7,5 mg Ivabradin zur Verfügung.
Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris
- Es wird empfohlen, dass die Entscheidung über den Behandlungsbeginn oder eine Dosistitration mit wiederholten Messungen der Herzfrequenz, EKG oder einer ambulanten 24-Stunden-Überwachung einhergeht.
- Die Anfangsdosis von Ivabradin von 5 mg 2-mal täglich sollte bei Patienten unter 75 Jahren nicht überschritten werden. Nach 3 - 4 Wochen Behandlung, wenn der Patient noch immer symptomatisch ist, wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird und wenn die Herzfrequenz in Ruhe über 60 bpm bleibt, kann die Dosis bei Patienten, die 2-mal täglich 2,5 mg oder 5 mg 2-mal täglich erhalten, auf die nächsthöhere Dosis erhöht werden. Die Erhaltungsdosis von 7,5 mg 2-mal täglich soll nicht überschritten werden.
- Zeigt sich innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn keine Verbesserung der Angina pectoris-Symptome, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
- Darüber hinaus sollte ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden bei nur eingeschränkter symptomatischer Verbesserung und wenn innerhalb von 3 Monaten keine klinisch relevante Reduktion der Herzfrequenz in Ruhe auftritt.
- Falls die Herzfrequenz während der Behandlung unter 50 bpm in Ruhe sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosis gegebenenfalls schrittweise reduziert werden, unter Berücksichtigung der niedrigsten Dosis von 2,5 mg 2-mal täglich (eine halbe 5 mg Tablette 2-mal täglich). Nach der Dosisreduktion sollte die Herzfrequenz kontrolliert werden. Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten.
Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz
- Eine Behandlung darf nur bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz begonnen werden. Der behandelnde Arzt sollte Erfahrung im Umgang mit chronischer Herzinsuffizienz haben.
- Die für gewöhnlich empfohlene Anfangsdosis von Ivabradin beträgt 5 mg 2-mal täglich. Falls die Ruheherzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft höher als 60 bpm bleibt, kann die Dosis auf 7,5 mg 2-mal täglich erhöht werden. Falls die Herzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinkt, oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, kann die Dosis auf 2,5 mg 2-mal täglich (eine halbe 5 mg Tablette 2-mal täglich) reduziert werden.
- Liegt die Herzfrequenz zwischen 50 und 60 bpm, sollte die Dosis von 5 mg 2-mal täglich beibehalten werden.
- Sollte während der Behandlung die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinken oder der Patient bradykarde Symptome zeigen, muss die Dosis bei Patienten, welche 7,5 mg 2-mal täglich oder 5 mg 2-mal täglich erhalten, schrittweise auf die nächst niedrigere Dosis reduziert werden.
- Falls die Ruheherzfrequenz über 60 bpm steigt und dauerhaft über diesem Wert bleibt, kann die Dosis bei Patienten, welche 2,5 mg 2-mal täglich oder 5 mg 2-mal täglich erhalten, zur nächst höheren gesteigert werden.
- Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie bestehen bleiben.
Spezielle Patientengruppen
- Ältere Patienten
  - Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter sollte eine geringere Anfangsdosis vor einer schrittweisen Erhöhung in Betracht gezogen werden (2-mal täglich 2,5 mg, d. h. 2-mal täglich eine halbe 5 mg Tablette).
- Nierenfunktionsstörung
  - Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance über 15 ml/min ist nicht erforderlich.
  - Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min vor. Ivabradin sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.
- Leberfunktionsstörung
  - Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Vorsicht ist geboten, wenn Ivabradin von Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung eingenommen wird. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, da keine Daten für diese Patientengruppe vorliegen und mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels zu rechnen ist.
- Kinder und Jugendliche
  - Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivabradin für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
  - Vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 der Fachinformation beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Indikation

Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris
- Ivabradin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit bei normalem Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von >/= 70 Schlägen pro Minute (bpm).
- Ivabradin ist indiziert
  - bei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für Betablocker, oder bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder
  - in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind.
Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz
- Ivabradin ist indiziert bei chronischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion, bei Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz >/= 75 Schläge pro Minute (bpm), in Kombination mit Standardtherapie einschließlich Betablocker oder wenn Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Die klinischen Studien zu Ivabradin wurden an nahezu 45.000 Teilnehmern durchgeführt. Die häufigsten Nebenwirkungen mit Ivabradin, lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene) und Bradykardie, sind dosisabhängig und sind auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels zurückzuführen.
Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen
- Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien berichtet und sind nachfolgenden Häufigkeiten geordnet:
  - Sehr häufig (>/= 1/10)
  - Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
  - Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
  - Selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
  - Sehr selten (< 1/10.000)
  - Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  - Gelegentlich
    - Eosinophilie
- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  - Gelegentlich
    - Hyperurikämie
- Erkrankungen des Nervensystems
  - Häufig
    - Kopfschmerz, im Allgemeinen während des ersten Behandlungsmonats, Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie
  - Gelegentlich+ACo-
    - Synkope, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie
- Augenerkrankungen
  - Sehr häufig
    - lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene)
  - Häufig
    - verschwommenes Sehen
  - Gelegentlich+ACo-
    - Diplopie, Sehstörungen
- Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths
  - Gelegentlich
    - Vertigo
- Herzerkrankungen
  - Häufig
    - Bradykardie, AV-Block ersten Grades (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG), ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern
  - Gelegentlich
    - Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen
  - Sehr selten
    - AV-Block 2. Grades, AV-Block 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom
- Gefäßerkrankungen
  - Häufig
    - unkontrollierter Blutdruck
  - Gelegentlich+ACo-
    - Hypotonie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie
- Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
  - Gelegentlich
    - Dyspnoe
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  - Gelegentlich
    - Übelkeit, Verstopfung, Diarrhö, Bauchschmerzen+ACo
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  - Gelegentlich+ACo-
    - Angioödem, Ausschlag
  - Selten+ACo-
    - Erythem, Pruritus, Urtikaria
- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  - Gelegentlich
    - Muskelkrämpfe
- Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  - Gelegentlich+ACo-
    - Asthenie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie, Erschöpfung, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie
  - Selten+ACo-
    - Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie
- Untersuchungen
  - Gelegentlich
    - erhöhte Kreatininwerte im Blut, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG
- AKg- Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten berechnet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene) wurden von 14,5% der Patienten berichtet und als vorübergehende verstärkte Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben. Sie werden für gewöhnlich durch plötzliche Lichtstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Der Beginn des Auftretens der Phosphene ist üblicherweise innerhalb der ersten 2 Monate der Behandlung, danach können sie wiederholt auftreten. Die Intensität der Phosphene wurde in der Regel als leicht bis mäßig beschrieben. Alle Phosphene verschwanden während oder nach der Behandlung, der überwiegende Teil (77,5%) verschwand während der Behandlung. Bei weniger als 1% der Patienten führten die Phosphene zu einer Veränderung im Alltag oder zu einem Behandlungsabbruch.
- Bradykardie wurde von 3,3% der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2 - 3 Monate nach Behandlungsbeginn berichtet. Bei 0,5% der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit weniger oder gleich 40 Herzschlägen pro Minute auf.
- In der SIGNIFY Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3% der Patienten, die Ivabradin einnahmen, beobachtet im Vergleich zu 3,8% in der Placebo-Gruppe. In einer gepoolten Analyse aller doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien der Phasen II/III mit einer Mindestdauer von 3 Monaten, die insgesamt mehr als 40.000 Patienten einschließt, betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern 4,86% bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, im Vergleich zu 4,08% in den Kontrollgruppen, entsprechend einer Hazard-Ratio von 1,26, 95% CI [1,15 - 1,39].

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Warnhinweise
  - Mangelnder Nutzen hinsichtlich der Reduktion von klinischen Ereignissen bei Patienten mit symptomatischer chronischer stabiler Angina pectoris
    - Ivabradin ist nur zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris indiziert, da Ivabradin keinen Nutzen im Hinblick auf eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen aufweist (z. B. Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod).
  - Messung der Herzfrequenz
    - Da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann, sollten wiederholte Messungen der Herzfrequenz, EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung für die Ermittlung der Herzfrequenz in Ruhe sowohl vor der Behandlung mit Ivabradin, als auch bei bereits behandelten Patienten, bei denen eine Dosistitration beabsichtigt ist, in Betracht gezogen werden. Dies trifft auch auf Patienten mit einer niedrigen Herzfrequenz zu, insbesondere wenn die Herzfrequenz unter 50 bpm sinkt oder nach einer Dosisreduktion.
  - Herzrhythmusstörungen
    - Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen und verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z. B. ventrikuläre oder supraventrikuläre Tachykardie). Ivabradin wird daher nicht empfohlen bei Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, die die Funktion des Sinusknotens störend beeinflussen.
    - Bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, ist das Risiko, Vorhofflimmern zu entwickeln, erhöht. Vorhofflimmern trat bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron oder potente Klasse I-Antiarrhythmika einnahmen, häufiger auf. Es wird empfohlen, die mit Ivabradin behandelten Patienten regelmäßig hinsichtlich des Auftretens von Vorhofflimmern (anhaltend oder paroxysmal) klinisch zu überprüfen, einschließlich einer EKG-Kontrolle, sofern klinisch angezeigt (z. B. bei zunehmender Angina, Palpitationen, unregelmäßigem Puls).
    - Patienten sollen über Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern aufgeklärt und darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn diese auftreten.
    - Falls während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer fortgesetzten Behandlung mit Ivabradin sorgfältig überdacht werden.
    - Herzinsuffizienzpatienten mit intraventrikulärer Erregungsleitungsstörung (Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock) und ventrikulärer Dyssynchronie sollten engmaschig überwacht werden.
  - Anwendung bei Patienten mit AV-Block zweiten Grades
    - Ivabradin wird nicht empfohlen bei Patienten mit AV-Block zweiten Grades.
  - Anwendung bei Patienten mit niedriger Herzfrequenz
    - Ivabradin darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die vor der Behandlung eine Herzfrequenz von unter 70 Schlägen pro Minute in Ruhe haben.
    - Falls die Herzfrequenz während der Behandlung dauerhaft unter 50 Herzschläge pro Minute in Ruhe sinkt oder der Patient unter bradykarden Symptomen leidet wie z. B. Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie, muss die Dosis schrittweise reduziert werden. Die Behandlung muss abgebrochen werden, falls weiterhin die Herzfrequenz unter 50 Schläge pro Minute beträgt oder die bradykarden Symptome anhalten.
  - Kombination mit Calcium-Antagonisten
    - Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Calcium-Antagonisten wie Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert. Es sind keine Sicherheitsbedenken zur Kombination von Ivabradin mit Nitraten und Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin bekannt. Eine additive Wirksamkeit von Ivabradin in Kombination mit Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt.
  - Chronische Herzinsuffizienz
    - Eine Herzinsuffizienz muss stabil sein, bevor eine Behandlung mit Ivabradin in Betracht gezogen werden kann. Ivabradin sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV mit Vorsicht angewendet werden, da nur begrenzt Daten bei dieser Patientengruppe zur Verfügung stehen.
  - Schlaganfall
    - Die Anwendung von Ivabradin unmittelbar nach einem Schlaganfall wird nicht empfohlen, da für diese Situationen keine Daten zur Verfügung stehen.
  - Visuelle Funktion
    - Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion. Es gibt keinen Nachweis eines toxischen Effektes auf die Retina bei einer Langzeit-Behandlung mit Ivabradin. Ein Therapieabbruch sollte erwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt. Bei Patienten mit Retinitis pigmentosa ist Vorsicht angebracht.
- Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
  - Patienten mit Hypotonie
    - Da für Patienten mit leichter bis mäßiger Hypotonie nur begrenzt Studiendaten zur Verfügung stehen, sollte Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg).
  - Vorhofflimmern - Herzrhythmusstörungen
    - Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine medikamentöse Kardioversion durchgeführt wird, gibt es bei Rückkehr zum Sinusrhythmus keine Anzeichen des Risikos einer (ausgeprägten) Bradykardie. Da jedoch keine ausführlichen Studiendaten verfügbar sind, sollte eine nicht dringende elektrische Kardioversion erst 24 Std. nach der letzten Ivabradin-Gabe in Betracht gezogen werden.
  - Anwendung bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder in Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln
    - Die Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder solchen, die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich.
    - Eine Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin kann eine QT-Verlängerung verstärken, was schwere Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, zur Folge haben kann.
  - Hypertensive Patienten, die eine Änderung der Blutdruckbehandlung benötigen
    - In der SHIFT Studie traten bei Patienten während der Behandlung mit Ivabradin häufiger Episoden von erhöhtem Blutdruck (7,1%) auf als bei Patienten unter Placebo (6,1%). Diese Episoden traten am häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und beeinflussten den Effekt von Ivabradin nicht. Wird bei mit Ivabradin behandelten Herzinsuffizienzpatienten eine Änderung der Therapie vorgenommen, sollte der Blutdruck in angemessenen Abständen kontrolliert werden.
  - Ivabradin HEXAL^{ArgA8-/sup> enthält Lactose und NatriumPatienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ivabradin HEXAL^{ArgA8-/sup> nicht einnehmen.}
    Ivabradin HEXAL^{ArgA8-/sup> enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., es ist nahezu ,natriumfrei+ACY-quot,.}}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Pharmakodynamische Wechselwirkungen
  - Von folgenden Kombinationen wird abgeraten
    - QT-verlängernde Arzneimittel
      - kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z. B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron)
      - nicht kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z. B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, intravenös applizierbares Erythromycin)
    - Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich.
  - Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen
    - Kaliumspiegel-senkende Diuretika (Thiazid- und Schleifendiuretika): Eine Hypokaliämie kann das Risiko für Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin eine Bradykardie verursachen kann, ist die daraus resultierende Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für das Auftreten von schweren Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit langem QT-Syndrom, unabhängig davon, ob dieses erblich bedingt oder Arzneimittel-induziert ist.
- Pharmakokinetische Wechselwirkungen
  - Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
    - Ivabradin wird ausschließlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmstoff dieses Cytochroms. Es konnte gezeigt werden, dass Ivabradin keinen Einfluss auf den Metabolismus und die Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Substrate hat (schwache, mäßige und starke Inhibitoren).
    - CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können mit Ivabradin interagieren und können dessen Stoffwechsel und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmaß beeinflussen. Interaktionsstudien mit Arzneimitteln haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können möglicherweise von dem Risiko einer übermäßigen Bradykardie begleitet sein.
  - Folgende Kombinationen sind kontraindiziert
    - Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV-Protease-Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert. Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg 1-mal täglich) und Josamycin (1 g 2-mal täglich) bewirkten eine 7 - 8-fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition.
    - Mäßig starke CYP3A4-Hemmer: Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2 - 3-fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert.
  - Von folgenden Kombinationen wird abgeraten
    - Grapefruitsaft: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Grapefruitsaft wurde die Ivabradin-Exposition um das 2-fache erhöht.
    - Daher sollte der Genuss von Grapefruitsaft vermieden werden.
  - Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen
    - mäßig starke CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit anderen mäßig starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Fluconazol) kann bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg 2-mal täglich und einer Ruheherzfrequenz von über 70 Schlägen pro Minute, unter Überwachung der Herzfrequenz, in Betracht gezogen werden.
    - CYP3A4-Induktoren: CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Hypericum perforatum [Johanniskraut]) können die Ivabradin-Exposition und Wirksamkeit herabsetzen. Die gleichzeitige Einnahme von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln kann möglicherweise eine Anpassung der Ivabradin-Dosis erforderlich machen. Die Kombination von Ivabradin 10 mg 2-mal täglich mit Johanniskraut bewirkte eine Reduktion der Ivabradin AUC um die Hälfte. Die Einnahme von Johanniskraut sollte während der Behandlung mit Ivabradin eingeschränkt werden.
  - Sonstige Kombinationen
    - Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien haben keine klinisch relevante Auswirkung der folgenden Arzneimittel auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ivabradin gezeigt: Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG CoA Reduktase-Hemmer (Simvastatin), Dihydropyridin-Calciumantagonisten (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin.
    - Weiterhin zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin und auf die Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure.
    - In pivotalen klinischen Studien der Phase III wurden folgende Arzneimittel durchgehend mit Ivabradin ohne Sicherheitsbedenken kombiniert: ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Betablocker, Diuretika, Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten, kurz- und langwirksame Nitrate, HMG CoA Reduktase-Hemmer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, orale Antidiabetika, Acetylsalicylsäure und sonstige Thrombozyten-Aggregationshemmer.
- Kinder und Jugendliche
  - Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Eine spezifische Studie zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Ivabradin auf die Fahrtüchtigkeit bei gesunden Freiwilligen zeigte keine Veränderung der Fahrtüchtigkeit. Nach Markteinführung von Ivabradin wurde jedoch von Fällen beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeit aufgrund visueller Symptome berichtet. Ivabradin kann vorübergehende lichtbedingte visuelle Symptome, größtenteils Phosphene, verursachen. Das mögliche Auftreten dieser lichtbedingten Symptome sollte beim Fahren oder Bedienen von Maschinen in Situationen, in denen plötzliche Lichtstärkenveränderungen auftreten können, speziell bei Nachtfahrten, berücksichtigt werden.
- Ivabradin hat keinen Einfluss auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Überdosierung
- Symptome
  - Eine Überdosierung kann zu einer schweren und protrahierten Bradykardie führen.
- Behandlung
  - Eine schwere Bradykardie sollte symptomatisch in einer spezialisierten Einheit behandelt werden. Im Falle einer Bradykardie mit unzureichender hämodynamischer Toleranz sollte eine symptomatische Behandlung einschließlich intravenöser betastimulierender Arzneimittel wie Isoprenalin in Betracht gezogen werden. Vorübergehend kann ein kardialer elektrischer Schrittmacher bei Bedarf verwendet werden.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Frauen im gebärfähigen Alter
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung angemessene Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
Schwangerschaft
- Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ivabradin bei Schwangeren vor.
- Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Diese Studien haben embryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt. Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Daher ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Fertilität
- Studien an Ratten haben keine Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität gezeigt.

Stillzeithinweise

Tierstudien zeigen, dass Ivabradin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher ist Ivabradin während der Stillzeit kontraindiziert.
Frauen, bei denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, sollten abstillen und eine alternative Ernährungsmethode für ihr Kind wählen.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Ivabradin HEXAL 7.5 mg Fta (98 St)