Isturisa 5mg Filmtabletten (60 St)

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Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Osilodrostat

Art der Anwendung

• Tabeltten zum Einnehmen
• Einnahme mit oder ohne Nahrung

Dosierung

• endogenes Cushing-Syndroms
  • Hinweis
    • Überwachung und Einleitung der Behandlung von Ärzten mit Erfahrung auf dem Gebiet der Endokrinologie oder inneren Medizin
    • verfügbarer Zugang zu geeigneten Einrichtungen zur Kontrolle des biochemischen Ansprechens notwendig
    • Dosierung entsprechend den therapeutischen Erfordernissen des Patienten in Abhängigkeit von der Normalisierung des Cortisolspiegels einstellen
  • Erwachsene
    • initial: 2 mg Osilodrostat 2mal / Tag
      • Patienten mit asiatischer Abstammung: 1 mg Osilodrostat 2mal / Tag
    • Dosiserhöhung
      • individuell auf Grundlage des Ansprechens und der Verträglichkeit
      • zur Normalisierung des Cortisolspiegels: initial in Schritten von 1 oder 2 mg Osilodrostat
      • Kontrolle des Cortisolspiegels (z. B. freies Cortisol im 24-Stunden-Urin, Cortisol im Serum / Plasma)
        • alle 1 - 2 Wochen, bis ein angemessenes klinisches Ansprechen aufrechterhalten wird
        • anschließend weniger häufige Kontrollen möglich, außer es gibt Gründe für zusätzliche Kontrollen
      • keine Erhöhungen in kürzeren Abständen als 1mal / 1 - 2 Wochen
      • richten sich nach den Ergebnissen der Cortisolbestimmungen und dem individuellen klinischen Ansprechen
    • Erhaltungsdosis
      • 2 - 7 mg Osilodrostat 2mal / Tag
    • tägliche Maximaldosis
      • 30 mg Osilodrostat 2mal / Tag
    • Dosisreduktion oder vorübergehende Unterbrechung der Behandlung
      • Cortisolspiegel liegt unterhalb der Untergrenze des Normbereichs
      • rascher Abfall des Cortisolspiegels in den unteren Teil des Normbereichs
      • Patient weist Zeichen oder Symptome auf, die auf einen Hypocortisolismus hindeuten
      • andere vermutete Nebenwirkungen zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Therapie
      • nach dem Abklingen der Symptome
        • Behandlung mit Osilodrostat in einer niedrigeren Dosierung wieder aufnehmen, sofern der Cortisolspiegel ohne Glucocorticoid-Ersatztherapie oberhalb der Untergrenze des Normbereichs liegt
    • vergessene Dosis
      • zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen
      • nächste Dosis nicht verdoppeln

Dosisanpassung

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • nicht erforderlich
  • nur begrenzte Daten vorhanden
  • mit Vorsicht anwenden
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • keine Daten vorhanden
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mäßig bis schwer
    • Konzentration des freien Cortisols im Harn (urinary free cortisol, UFC) aufgrund der herabgesetzten UFC-Ausscheidung mit Vorsicht bewerten
    • alternative Methoden zur Kontrolle des Cortisolspiegels in Betracht ziehen
• eingeschränkte Leberfunktion
  • nur begrenzte Daten vorhanden
  • während der Dosistitration ggf. häufigere Kontrolle der Nebennierenfunktion erforderlich
  • leicht (Child-Pugh A)
    • nicht erforderlich
  • mäßig (Child-Pugh B)
    • initial: 1 mg Osilodrostat 2mal / Tag
  • schwer (Child-Pugh C)
    • initial: 1 mg Osilodrostat 1mal / Tag am Abend
    • Dosiserhöhung: 1 mg Osilodrostat 2mal / Tag

Indikation

• Erwachsene
  • Behandlung des endogenen Cushing-Syndroms

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Endokrine Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Nebenniereninsuffizienz, einschließlich
      • Glucocorticoid-Mangel
      • akute Nebennierenrindeninsuffizienz
      • Steroidentzugssyndrom
      • freies Cortisol im Harn erniedrigt
      • Cortisol erniedrigt
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypokaliämie
    • verminderter Appetit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schwindel
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Synkope
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tachykardie
• Gefässerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypotonie
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Erbrechen
    • Übelkeit
    • Diarrh+APY
    • Bauchschmerzen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ausschlag
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hirsutismus
      • bei Frauen Häufigkeitskategorie ,sehr häufig+ACY-quot+ADs
    • Akne
      • bei Frauen Häufigkeitskategorie ,sehr häufig+ACY-quot+ADs
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue
    • A1g-dem
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Malaise
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Testosteron im Blut erhöht
      • bei Frauen Häufigkeitskategorie ,sehr häufig+ACY-quot+ADs
    • Corticotropin im Blut erhöht
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • QT-Intervall im EKG verlängert
    • Transaminasen erhöht
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • ACTH-Werte oberhalb des 10-Fachen der Obergrenze des Normbereichs
      • können mit Cortisolwerten unterhalb der Untergrenze des Normbereichs assoziiert sein

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• die Behandlung sollte von Ärzten mit Erfahrung auf dem Gebiet der Endokrinologie oder der inneren Medizin eingeleitet und überwacht werden, die über Zugang zu geeigneten Einrichtungen zur Kontrolle des biochemischen Ansprechens verfügen
  • da die Dosierung entsprechend den therapeutischen Erfordernissen des Patienten in Abhängigkeit von der Normalisierung des Cortisolspiegels eingestellt werden muss
• Hypocortisolismus
  • Hemmung der Cortisolsynthese durch Osilodrostat führrte zu Hypocortisolismus bedingten Ereignissen wie
    • einem Cortisol-Entzugssyndrom (symptomatischer Abfall des Cortisolspiegels, der aber noch oberhalb der Untergrenze des Normbereichs liegt) und
    • einer Nebenniereninsuffizienz (Cortisolspiegel unterhalb des Normbereichs)
  • Cortisolspiegel regelmäßig kontrollieren
    • da Hypocortisolismus bedingte Ereignisse zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten können
    • zusätzliche Kontrollen werden insbesondere in Situationen mit erhöhtem Cortisolbedarf empfohlen, wie etwa
      • bei hoher körperlicher oder psychischer Belastung oder
      • bei Änderungen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die Auswirkungen auf die Osilodrostat-Exposition haben können
    • es wird empfohlen, Labormethoden anzuwenden, die keine signifikante Kreuzreaktivität mit Cortisolvorstufen wie 11-Desoxycortisol aufweisen, deren Konzentration während der Behandlung mit Osilodrostat ansteigen kann
  • Patienten sollen über Anzeichen und Symptome eines Hypocortisolismus aufgeklärt werden, z. B.
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Fatigue
    • Bauchschmerzen
    • Appetitverlust
    • Schwindel
  • symptomatische Patienten sind auf Folgendes zu überwachen
    • Hypotonie
    • Hyponatriämie
    • Hyperkaliämie und/oder
    • Hypoglykämie
  • bei Verdacht auf Hypocortisolismus
    • Cortisolspiegel bestimmen und
    • vorübergehende Dosissenkung oder
    • Unterbrechung der Osilodrostat-Behandlung in Betracht ziehen
    • bei Bedarf: Ersatztherapie mit Corticosteroiden einleiten
  • nach dem Abklingen der Symptome
    • Behandlung mit Osilodrostat in einer niedrigeren Dosierung wieder aufnehmen, sofern der Cortisolspiegel ohne Glucocorticoid-Ersatztherapie oberhalb der Untergrenze des Normbereichs liegt
• QTc-Verlängerung
  • in einer umfassenden QT-Studie war Osilodrostat mit einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls assoziiert, die Herzrhythmusstörungen hervorrufen kann
    • maximaler geschätzter Anstieg des QTcF-Intervalls um im Mittel +- 5,3 ms bei der empfohlenen Höchstdosis von 30 mg
  • Berichte klinischer Studien zeigten QT-Verlängerungen als Nebenwirkung und klinisch relevante EKG-Befunde
  • EKG durchführen
    • vor Beginn der Behandlung mit Osilodrostat
    • innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung und
    • danach je nach klinischer Indikation
  • ist das QTc-Intervall vor oder während der Behandlung länger als 480 ms
    • Konsultation eines Kardiologen empfohlen
    • vorübergehende Dosissenkung oder Unterbrechung der Behandlung kann erforderlich sein
  • vor Therapiebeginn muss Folgendes korrigiert werden
    • Hypokaliämie
    • Hypocalcämie
    • Hypomagnesiämie
  • während der Therapie
    • Elektrolytkonzentrationen regelmäßig kontrollieren
  • bei Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung
    • Osilodrostat mit Vorsicht anwenden
    • Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abwägen
    • häufigere EKG-Kontrollen empfohlen
    • Risikofaktoren sind
      • kongenitales Long-QT-Syndrom
      • signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich
        • kongestiver Herzinsuffizienz
        • erst kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt
        • instabiler Angina pectoris
        • anhaltenden ventrikulären Tachykardien
        • klinisch signifikanten Bradyarrhythmien
      • gleichzeitig angewendete Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern
• Wachstum von corticotropen Tumoren
  • bei Patienten, die mittels MRT nachweisbare invasive corticotrope Tumore während der Behandlung entwickeln: Abbruch der Osilodrostat-Behandlung in Betracht ziehen
• gleichzeitige Anwendung starker Enzyminhibitoren oder -induktoren
  • wenn während der Behandlung mit Osilodrostat eine gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln aufgenommen oder beendet wird, die mehrere Enzyme stark inhibieren oder induzieren
    • Vorsicht und engmaschigere Kontrollen geboten
    • dies kann Auswirkungen auf die Osilodrostat-Exposition haben - mögliche Folgen:
      • erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse (wegen der Möglichkeit einer erhöhten Exposition)
      • verringerte Wirksamkeit (wegen der Möglichkeit einer verringerten Exposition)
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • Osilodrostat kann fetale Schädigungen verursachen
  • vor Beginn der Behandlung
    • Schwangerschaftsstatus bestimmen
    • Patientinnen aufklären über
      • das potenzielle Risiko für den Fetus
      • Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode während der Behandlung und mindestens 1 Woche nach Ende der Behandlung

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• die Anwendung von Osilodrostat während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen
• bisher keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Osilodrostat bei Schwangeren vorliegend
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • aufgrund von präklinischen Daten besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Osilodrostat während der Schwangerschaft den Fetus schädigen kann
  • vor Beginn der Behandlung wird ein Schwangerschaftstest empfohlen
  • müssen während und mindestens eine Woche nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
  • bei Anwendung anderer hormonaler Kontrazeptiva als die orale Kombination von Ethinylestradiol und Levonorgestrel wird eine zusätzliche Barrieremethode zur Verhütung empfohlen
• tierexperimentelle Studien
  • haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
• Fertilität
  • es liegen keine Informationen zur Wirkung von Osilodrostat auf die menschliche Fertilität vor
  • tierexperimentelle Studien haben bei Ratten Auswirkungen auf den Menstruationszyklus und eine herabgesetzte weibliche Fertilität gezeigt

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• das Stillen soll während der Behandlung mit Osilodrostat und für mindestens 1 Woche nach der Behandlung unterbrochen werden
• es ist nicht bekannt, ob Osilodrostat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen
• ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Einschleichend dosieren.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.