Inomax 800ppm Mol/Mol Inha (2 l)

• Inomax 800ppm Mol/Mol Inha (10 l)

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Stickoxid
• Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von Rechts-Links-Shunt oder signifikantem Links-Rechts-Shunt des Blutes

Art der Anwendung

• zur endotracheopulmonalen Anwendung
• Verabreichung des Stickstoffmonoxids über ein künstliches Beatmungssystem nach Verdünnung mit Sauerstoff-/Luftgemisch unter Verwendung eines zugelassenen (CE-markierten) Systems für die Abgabe von Stickstoffmonoxid
• vor Beginn der Therapie (beim Anschluss) sicherstellen, dass Einstellung für die Konzentration am Abgabegerät die gleiche ist wie die, die im Druckbehältnis herrscht
• Abgabesystem muss konstante Konzentration von NO-Inhalationsgas bereitstellen, unabhängig vom Beatmungsgerät
• bei Beatmungsgerät für Neugeborene mit konstantem Fluss kann dies durch einen niedrigen Fluss von Stickstoffmonoxid in den Inhalationsschlauch des Beatmungsgerätekreislaufs erreicht werden
  • Beatmungsgeräte für Neugeborene mit intermittierendem Fluss können zu Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration führen
• Stickstoffmonoxidabgabesystem für die Beatmung mit intermittierendem Fluss sollte Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration angemessen verhindern
• eingeatmete Konzentration von Stickstoffmonoxid kontinuierlich im inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs nahe am Patienten messen
  • an derselben Stelle müssen auch Stickstoffdioxid-(NO₂-)Konzentration und FiO₂ unter Verwendung kalibrierter und zugelassener (CE-markierter) Überwachungsgeräte gemessen werden
• um Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen für das Produkt (+ALE- 2 ppm der verschriebenen Dosis), NO₂ (1 ppm) und FiO₂ (+ALE- 0,05) geeignete Alarme eingestellt werden
• Behältnisdruck muss angezeigt werden, damit frühzeitiger Ersatz des Druckbehältnisses ohne unbeabsichtigte Therapieunterbrechung möglich ist
• Ersatzdruckbehältnisse müssen aus diesem Grund zur Verfügung stehen
• Therapie muss auch für manuelle Beatmung wie zum Beispiel Absaugen, Patiententransport und Wiederbelebung zur Verfügung stehen
• für den Fall eines Systemausfalls oder Stromausfalls in der Wandsteckdose sollte Reserve-Batterie als Stromversorgung sowie ein weiteres Stickstoffmonoxidabgabesystem als Reserve vorhanden sein
• Überwachungsgerät muss an eine von der Funktion des Abgabegeräts unabhängige Stromversorgung angeschlossen sein
• Obergrenze für die Stickstoffmonoxidexposition des Personals (mittlere Exposition) nach Definition der Arbeitsschutzgesetzgebung in den meisten Ländern:
  • 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m+ALM-),
  • Limit für NO₂ 2-3 ppm (4-6 mg/m+ALM-)
• Schulung des Krankenhauspersonals in Verabreichung und korrektem Aufbau und Verbindungen: s. Fachinformation

Dosierung

• Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)
  • Überwachung der Verordnung von Stickstoffmonoxid von einem Arzt, der über Erfahrung in der intensivmedizinischen Betreuung von Neugeborenen verfügt
  • die Verordnung sollte auf solche Neugeborenenstationen beschränkt werden, die in der Anwendung eines Stickstoffmonoxidabgabesystems angemessen geschult wurden
  • Abgabe nur nach Verordnung eines Neonatologen
  • Anwendung bei Säuglingen, die erwartungsgemäß > 24 Stunden künstlich beatmet werden müssen
  • Verabreichung erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung
    • Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungen+ACY-quot,recruitment+ACY-quot, (Surfactant, Hochfrequenzbeatmung, und positiver endexspiratorischer Druck)
  • empfohlene Höchstdosis: 20 ppm (parts per million)
  • diese Dosis sollte nicht überschritten werden
  • Anfangsdosis in klinischer Hauptstudie: 20 ppm
  • bei möglichst schnellem Beginn und innerhalb von 4 - 24 Therapiestunden
    • Dosis auf 5 ppm verringern, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen Dosis adäquat
  • Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte auf Dosis von 5 ppm beibehalten werden, bis eine Verbesserung in der Oxygenierung des Neugeborenen eintritt
    • wie z. B. FiO₂ (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) < 0,60
  • Behandlungsdauer
    • Behandlung kann bis zu 96 Stunden aufrechterhalten werden oder bis die zugrunde liegende Sauerstoffuntersättigung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung von der Therapie bereit ist
    • Dauer der Therapie variiert
    • üblicherweise < 4 Tage
    • bei ausbleibendem Ansprechen auf Stickstoffmonoxid-Inhalationsgas, druckverdichtet
      • Notfallmaßnahmen, wie ggf. die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) in Erwägung ziehen
  • Entwöhnung
    • wenn Unterstützung durch Beatmungsgerät erheblich vermindert, spätestens aber nach 96 Therapiestunden
      • versuchen, das Neugeborene von der Therapie zu entwöhnen
    • bei Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid
      • Dosis für 30 Minuten bis 1 Stunde auf 1 ppm reduzieren
    • wenn während Verabreichung einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung eintritt
      • FiO₂ um 10 % erhöhen
      • Zugabe von Stickoxid einstellen
      • Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von Hypoxämie überwachen
      • sinkt die Oxygenierung um > 20 %
        • Therapie mit einer Dosis von 5 ppm wieder aufnehmen
      • erneuter Abbruch der Therapie sollte nach 12 bis 24 Stunden versucht werden
    • Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von der Therapie entwöhnt werden können
      • sorgfältige Diagnostik auf andere Krankheiten
• Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit einer Herzoperation
  • Verordnung von Stickstoffmonoxid muss unter Aufsicht eines in der Herz-Thorax-Anästhesie und in der Intensivmedizin erfahrenen Arztes erfolgen
  • Verordnung nur in kardiologischen Abteilungen, die angemessen in der Anwendung des Abgabesystems für Stickstoffmonoxid geschult sind
  • Verabreichung nur gemäß der Verordnung eines Anästhesisten oder Intensivmediziners
  • erst nach Optimierung der konservativen Beatmung anwenden
  • in klinischen Studien zusätzlich zu anderen perioperativen Standardbehandlungsmaßnahmen, einschließlich inotroper und vasoaktiver Arzneimittel, verabreicht
  • unter engmaschiger Überwachung der Hämodynamik und Oxygenierung anzuwenden
  • Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche, Alter 0 - 17 Jahre
    • Anfangsdosis: 10 ppm
    • wenn mit der geringeren Dosis keine ausreichenden klinischen Wirkungen erzielt werden
      • Dosis auf 20 ppm erhöhen
    • niedrigste wirksame Dosis anwenden und Dosisreduktion auf 5 ppm, vorausgesetzt, dass der Pulmonalarteriendruck und die systemische arterielle Oxygenierung bei dieser niedrigen Dosis adäquat bleiben
    • klinische Daten, die die empfohlene Dosierung im Altersbereich von 12 - 17 Jahren belegen, begrenzt
  • Erwachsene
    • Anfangsdosis: 20 ppm
    • wenn mit der geringeren Dosis keine ausreichenden klinischen Wirkungen erzielt werden
      • Dosis auf 40 ppm erhöhen
    • niedrigste wirksame Dosis anwenden und Dosisreduktion auf 5 ppm, vorausgesetzt, dass der Pulmonalarteriendruck und die systemische arterielle Oxygenierung bei dieser niedrigen Dosis adäquat bleiben
    • schneller Wirkeintritt, nach 5 - 20 Min. ist eine Verminderung des Pulmonalarteriendrucks und eine verbesserte Oxygenierung zu beobachten.
    • bei unzureichendem Ansprechen
      • Dosis nach frühestens 10 Minuten erhöhen
    • falls sich nach einem 30-minütigen Therapieversuch keine positiven physiologischen Wirkungen zeigen: Absetzen der Behandlung erwägen
    • Behandlung kann zu jedem Zeitpunkt im perioperativen Verlauf eingeleitet werden, um pulmonalen Druck zu senken
    • in klinischen Studien wurde die Behandlung häufig vor der Trennung von Herz-Lungen-Maschine begonnen
    • inhaliertes NO wurde im Rahmen der perioperativen Versorgung bis zu 7 Tage lang verabreicht
    • übliche Behandlungszeit beträgt 24 - 48 Stunden
  • Entwöhnung
    • sobald sich die Hämodynamik in Verbindung mit einer Entwöhnung von Beatmungsgerät und inotroper Unterstützung stabilisiert hat
      • Entwöhnung von der Therapie versuchen
      • Absetzen der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise erfolgen
      • Dosis für 30 Minuten unter engmaschiger Beobachtung des systemischen und zentralen Drucks auf 1 ppm verringern und anschließend absetzen
      • wenn Patient unter einer niedrigeren Dosis stabil
        • mind. alle 12 Stunden Entwöhnung versuchen
      • zu schnelle Entwöhnung von der Therapie birgt Risiko einer erneuten Zunahme des Pulmonalarteriendrucks (Rebound-Effekt) mit anschließender Kreislaufinstabilität

Dosisanpassung

• Pädiatrische Patienten
  • Sicherheit und Wirksamkeit bei Frühgeborenen, die nach einer Schwangerschaftsdauer von weniger als 34 Wochen entbunden wurden, noch nicht nachgewiesen
  • keine Behandlungs- oder Dosierungsempfehlungen möglich

Indikation

• in Verbindung mit künstlicher Beatmung und anderen geeigneten Wirkstoffen
  • für die Behandlung von Neugeborenen, die nach einer Schwangerschaftsdauer von >/= 34 Wochen entbunden wurden, mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit klinischen oder echokardiographischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht (Verbesserung der Oxygenierung und Reduzierung der Notwendigkeit extrakorporaler Membranoxygenierung)
  • als Teil der Behandlung einer peri- und postoperativen pulmonalen Hypertonie bei Erwachsenen und bei Neugeborenen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen, Alter 0 - 17 Jahre, in Verbindung mit Herzoperation, um selektiv den pulmonal-arteriellen Druck zu senken sowie die rechtsventrikuläre Funktion und Oxygenierung zu verbessern

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Thrombozytopenie (im Rahmen der klinischen Studie)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Methämoglobinämie (im Rahmen der klinischen Studie)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Kopfschmerz (im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition)
    • Schwindel (im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition)
• Herzerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Bradykardie, nach abruptem Absetzen der Therapie (Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt)
• Gefässerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypotonie (im Rahmen der klinischen Studie, im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt, im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition)
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Atelektasen (im Rahmen der klinischen Studie)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypoxie (im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt)
      • Daten aus Anwendungsbeobachtungen (Post Marketing Safety Surveillance PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Störungen des Verabreichungssystems im Zusammenhang stehen
      • schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps führten
    • Dyspnoe (im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition)
    • Engegefühl in der Brust (Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition)
    • trockener Hals (im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition)

Hinweis

• ein plötzlicher Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann folgendes Auslösen
  • Rebound-Reaktionen
    • Rebound-Reaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem klinischen Einsatz von Stickstoffmonoxid
    • Rebound-Reaktionen können in den frühen wie in den späteren Stadien der Behandlung beobachtet werden
  • eine verschlechterte Sauerstoffversorgung
  • eine Erhöhung des zentralen Drucks mit anschließendem Rückgang des systemischen Blutdrucks bewirken
• in einer klinischen Studie (NINOS) waren sich die Behandlungsgruppen ähnlich im Hinblick auf
  • Häufigkeit und Schwere von intrakraniellen Blutungen
  • Blutungen Stufe IV
  • periventrikulärer Leukomalazie
  • Hirninfarkt
  • epileptische Anfällen, die eine antikonvulsive Therapie nötig machen
  • pulmonale oder gastrointestinale Blutungen

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Indikation Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)
  • die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der intensivmedizinischen Betreuung von Neugeborenen verfügt
  • die Verordnung sollte auf solche Neugeborenenstationen beschränkt werden, die in der Anwendung eines Stickstoffmonoxidabgabesystems angemessen geschult wurden
  • das Arzneimittel darf nur nach Verordnung eines Neonatologen abgegeben werden und sollte bei Säuglingen angewendet werden, die erwartungsgemäß > 24 Stunden künstlich beatmet werden müssen
  • Stickoxid darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung verabreicht werden
    • dazu gehört auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungen-+ACY-quot,recruitment+ACY-quot, (Surfactant, Hochfrequenzbeatmung, und positiver endexspiratorischer Druck)
• Indikation Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit einer Herzoperation
  • die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss unter Aufsicht eines in der Herz-Thorax-Anästhesie und in der Intensivmedizin erfahrenen Arztes erfolgen
  • eine Verordnung sollte nur in kardiologischen Abteilungen erfolgen, die angemessen in der Anwendung des Abgabesystems für Stickstoffmonoxid geschult sind
  • das Arzneimittel darf nur gemäß der Verordnung eines Anästhesisten oder Intensivmediziners verabreicht werden
• Unzureichendes Ansprechen
  • spricht der Patient 4 - 6 Stunden nach Beginn der Therapie klinisch nicht ausreichend auf die Behandlung an, nachfolgende Punkte in Erwägung ziehen
    • bei Patienten, die in ein anderes Krankenhaus überführt werden sollen, muss während des Transports Stickstoffmonoxid zur Verfügung stehen, um eine Verschlechterung ihres Zustands durch plötzliches Absetzen der Therapie zu verhindern
    • Arzt muss über zusätzliches Reservesystem zur Abgabe von Stickstoffmonoxid am Bett des Patienten verfügen können
    • Notfallmaßnahmen, wie ggf. ECMO, sollten bei einer fortlaufenden Verschlechterung oder ausbleibender Besserung in Erwägung gezogen werden, definiert anhand von Kriterien je nach lokalen Gegebenheiten
• in klinischen Studien keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Patienten mit angeborener Zwerchfellhernie gezeigt
• bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und bereits bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP)
  • Anwendung unter Vorsicht
    • da möglicherweise erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz (z. B. Lungenödem)
• Patienten mit komplexen Herzfehlern, bei denen ein hoher Druck in der Pulmonalarterie zur Aufrechterhaltung des Kreislaufs wichtig ist
  • Anwendung mit Vorsicht
  • Behandlung mit Inhalations-Stickstoffmonoxid kann eine Herzinsuffizienz bei Vorliegen eines Links-Rechts-Shunts verschlimmern
    • dies kommt von der durch Inhalations-Stickstoffmonoxid verursachten, unerwünschten pulmonalen Vasodilatation
    • diese führt zu weiterer Zunahme der bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion, potentiell gefolgt von Vorwärts- und Rückwärtsversagen
  • daher empfohlen, vor der Verabreichung von Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiographische Untersuchung der zentralen Hämodynamik durchzuführen
• Überwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb)
  • bekannt, dass die MetHb-Reduktase-Aktivität von Neugeborenen und Säuglingen im Vergleich zu Erwachsenen verringert ist
  • Methämoglobinwert muss innerhalb einer Stunde nach Beginn der Therapie mit Hilfe eines Analysengerätes gemessen werden, das zuverlässig zwischen fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann
  • bei > 2,5 %
    • Dosis reduzieren
    • Anwendung von reduzierenden Wirkstoffen wie Methylenblau in Betracht ziehen
  • Methämoglobinwert steigt gewöhnlich nicht signifikant an, wenn erste Messung niedrig war
  • Messungen des Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle 1-2 Tage wiederholen
  • bei Erwachsenen, die sich einer Herzoperation unterziehen
  • Methämoglobinwert innerhalb einer Stunde nach Beginn der Therapie messen
  • steigt der Anteil an Methämoglobin auf einen Wert, der potentiell eine adäquate Sauerstoffzufuhr beeinträchtigt
    • Dosis senken
    • Anwendung reduzierender Wirkstoffe wie Methylenblau erwägen
  • großer Anteil des Stickstoffmonoxids für die Inhalation wird systemisch absorbiert
  • in den systemischen Kreislauf eintretenden Endprodukte des Stickstoffmonoxids hauptsächlich
    • Methämoglobin und Nitrat
  • Methämoglobinkonzentration im Blut überwachen
• Überwachung der Bildung von Stickstoffdioxid (NO+ALI-)
  • unmittelbar vor Beginn der Behandlung bei jedem Patienten NO+ALI- mit geeignetem Verfahren aus dem System spülen
  • NO+ALI--Konzentration muss so niedrig wie möglich gehalten werden
  • immer < 0,5 ppm
  • steigt NO+ALI--Konzentration über 0,5 ppm
    • Abgabesystem auf Fehlfunktion untersuchen
    • NO2-Analysengerät erneut kalibrieren
    • Stickstoffmonoxid und/oder FiO+ALI-, wenn möglich, reduzieren
    • tritt unerwartete Veränderung der Stickstoffmonoxid-Konzentration auf
      • Abgabesystem auf Fehlfunktion untersuchen
      • Analysengerät erneut kalibrieren
  • in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und O+ALI- enthalten, schnell Bildung von NO+ALI- möglich
    • Entzündungen und Schädigungen der Atemwege können ausgelöst werden
    • Stickstoffmonoxiddosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO+ALI- > 0,5 ppm
• Wirkung auf Thrombozyten
  • Tierversuche haben gezeigt, dass NO mit Hämostase interagieren und zu verlängerten Blutungszeiten führen kann
  • an Erwachsenen gewonnenen Daten widersprechen sich
  • in randomisierten, kontrollierten Studien an termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz kam es nicht vermehrt zu Blutungskomplikationen
  • regelmäßige Überwachung der Hämostase und Messung der Blutungszeit während der Anwendung von über mehr als 24 Stunden empfohlen bei Patienten
    • mit funktionellen oder quantitativen Thrombozytenanomalien
    • mit einem niedrigen Gerinnungsfaktor
    • unter Antikoagulationstherapie
• Abbruch der Therapie
  • Dosis nicht abrupt absetzen
  • dies kann zu einem Anstieg des Pulmonalarteriendrucks (PAP) und/oder einer Verschlechterung der Blutoxygenierung (PaO+ALI-) führen
  • bei Neugeborenen, die scheinbar nicht auf die Therapie ansprechen, kann es zu Verschlechterung der Oxygenierung und Anstieg des PAP kommen
  • inhaliertes Stickstoffmonoxid sollte vorsichtig abgesetzt werden
  • bei Patienten, die im Verlauf ihrer Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu einer weiteren medizinischen Versorgung verlegt werden und die inhaliertes Stickstoffmonoxid benötigen, sind auch während des Transports mit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu versorgen
  • der Arzt muss am Bett des Patienten Zugriff auf ein zusätzliches Reservesystem zur Abgabe von Stickstoffmonoxid haben

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• inhaliertes Stickstoffmonoxid sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden
• keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Stickstoffmonoxid bei Schwangeren vor
• potentielles Risiko für den Menschen nicht bekannt
• Fertilität
  • keine Fertilitätsstudien durchgeführt

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• inhaliertes Stickstoffmonoxid sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden
• Übertritt in die Muttermilch ist nicht bekannt

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.