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Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Palbociclib
• Anwendung von Produkten die Johanniskraut enthalten

Art der Anwendung

• zur oralen Anwendung vorgesehen
• Einnahme mit Nahrung, vorzugsweise im Verlauf einer Mahlzeit, um gleichmäßige Palbociclib-Exposition zu gewährleisten
• nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft einnehmen
• Kapseln im Ganzen schlucken (also vor Einnahme nicht kauen, zerdrücken oder öffnen)
• zerbrochene, gerissene oder anderweitig beschädigte Kapseln dürfen nicht eingenommen werden

Dosierung

• Behandlung von Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs
  • Durchführung und Überwachung der Behandlung von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt
  • Behandlungszyklus von 28 Tagen
    • 125 mg Palbociclib 1mal / Tag für 21 aufeinander folgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung (3 / 1 -Schema)
  • gleichzeitige Anwendung von Palbociclib
    • Aromatasehemmer gem. Dosierungsplan in der Fachinformation verabreichen
      • Behandlung von prä- oder perimenopausalen Frauen mit der Kombination von Palbociclib und einem Aromatasehemmer immer mit einem LHRH-Agonisten kombinieren
    • empfohlene Fulvestrant-Dosis: 500 mg bei i.m. Anwendung an den Tagen 1, 15, 29 und anschließend 1mal / Monat (s. Fachinformation von Fulvestrant)
      • vor Beginn einer Kombinationstherapie aus Palbociclib plus Fulvestrant und während Dauer der Behandlung sollten prä- / perimenopausale Frauen in Übereinstimmung mit der lokalen klin. Praxis mit LHRH-Agonisten behandelt werden
  • Vergessen einer Dosis oder Erbrechen
    • Einnahme der Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit
    • bei Erbrechen oder ausgelassener Dosis:
      • an dem betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen
      • nächste verordnete Dosis zur üblichen Zeit einnehmen
  • Behandlungsdauer
    • Therapie so lange fortführen, wie klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt

Dosisanpassung

• Dosisanpassung von Palbociclib basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit
• Nebenwirkungen
  • einige Nebenwirkungen erfordern ggf. vorübergehende Dosisunterbrechungen / Dosisverzögerungen und / oder -reduzierungen oder den dauerhaften Abbruch der Behandlung nach folgenden Reduktionsplänen:
    • empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
      • empfohlene Dosis: 125 mg / Tag
      • 1. Dosisreduzierung: 100 mg / Tag
      • 2. Dosisreduzierung: 75 mg / Tag+ACo
      • AKg- bei erforderlicher Dosisreduzierung auf < 75 mg / Tag ist Behandlung abzubrechen
    • Dosisanpassung und Dosismanagement - hämatologische Toxizität
      • CTCAE-Grad: Grad 1 oder 2
        • keine Dosisanpassung erforderlich
      • CTCAE-Grad: Grad 3^a
        • 1. Tag des Zyklus
          • Behandlung unterbrechen, bis zum Wiedererreichen von Grad
          • bei Wiedererreichen von Grad
        • 15. Tag der ersten 2 Zyklen
          • bei Grad 3 an Tag 15, Palbociclib-Behandlung mit der aktuellen Dosierung bis Zyklusende fortsetzen und am 22. Tag erneute Kontrolle des großen Blutbildes
          • bei Grad 4 an Tag 22 siehe Leitlinien zur Dosisanpassung bei Grad 4 unten
          • bei verzögerter Erholung (> 1 Woche) von Grad-3-Neutropenie oder rezidivierender Grad-3-Neutropenie Dosisreduzierung an Tag 1 nachfolgender Behandlungszyklen erwägen
      • Grad-3-ANC^b (< 1.000 - 500 / mm³) +- Fieber >/= 38,5 +ALA-C und / oder Infektion
        • jederzeit
          • Behandlung bis Erreichen von Grad
          • Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosierung
      • Grad 4^a
        • jederzeit
          • Behandlung bis Erreichen von Grad
          • Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosierung
      • Gradabstufung nach CTCAE 4.0
      • ANC = Absolute Neutrophil Counts (Gesamt-Neutrophilenzahlen), CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events, LLN = Lower Limit of Normal (unterer Grenzwert)
      • ^a Tabelle gilt für alle hämatologischen Nebenwirkungen außer Lymphopenie (sofern nicht mit klinischen Ereignissen wie z. B. opportunistischen Infektionen assoziiert)
      • ^b ANC: Grad 1: ANC < LLN - 1.500 / mm³AOw- Grad 2: ANC 1.000 - < 1.500 / mm³AOw- Grad 3: ANC 500 - < 1.000 / mm³AOw- Grad 4: ANC < 500 / mm³
    • Dosisanpassung und Dosismanagement - nicht-hämatologische Toxizität
      • CTCAE-Grad: Grad 1 oder 2
        • keine Dosisanpassung erforderlich
      • CTCAE-Grad: nicht-hämatologische Toxizität vom Grad >/= 3 (bei Fortbestehen trotz medizinischer Behandlung)
        • Unterbrechen bis Rückgang der Symptome auf
          • Grad
          • Grad
        • Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosierung
      • Gradabstufung nach CTCAE 4.0
      • CTCAE =Common Terminology Criteria for Adverse Events
  • bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis ist Palbociclib endgültig abzusetzen
  • vor Beginn der Behandlung, zu Beginn jedes Zyklus und am 15. Tag der ersten 2 Behandlungszyklen und sofern klinisch indiziert
    • Kontrolle des großen Blutbildes
  • bei Patienten mit Neutropenie max. des Grads 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen
    • für nachfolgende Zyklen alle 3 Monate Kontrollen des großen Blutbilds, jeweils zu Beginn jedes Zyklus und sofern klinisch indiziert
  • für die Behandlung empfohlen
    • Gesamt-Neutrophilenzahlen (Absolute Neutrophil Counts, ANC) >/= 1.000/mm³ und Thrombozytenzahlen >/= 50.000/mm³
• ältere Patienten >/= 65 Jahre
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• Leberinsuffizienz
  • leicht oder mäßig (Child-Pugh-Klasse A und B)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mäßig oder stark
    • mit Vorsicht dosieren, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen
  • stark (Child-Pugh-Klasse C)
    • 75 mg Palbociclib 1mal / Tag (3/1 Schema)
• Niereninsuffizienz
  • leicht, mäßig oder stark (Kreatinin- Clearance [CrCl] >/= 15 ml / Min.)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
    • mäßig oder stark
      • mit Vorsicht dosieren, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen
  • Hämodialyse-Patienten
    • keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung von Dosisanpassungen
• Kinder und Jugendliche
• Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
• keine Daten

Indikation

• Behandlung von Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs
  • in Kombination mit einem Aromatasehemmer
  • in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten
• Hinweis:
  • bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Infektionen (umfassen alle Preferred Terms = PTs, die Teil der Systemorganklasse der Infektionen und parasitären Erkrankungen sind)
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Neutropenie (umfasst folgende PTs: Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert)
    • Leukopenie (umfasst folgende PTs: Leukopenie, Leukozytenzahl vermindert)
    • Anämie (umfasst folgende PTs: Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit vermindert)
    • Thrombozytopenie (umfasst folgende PTs: Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl vermindert)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • febrile Neutropenie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Verminderter Appetit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dysgeusie
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verschwommenes Sehen
    • verstärkte Tränensekretion
    • trockenes Auge
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Epistaxis
    • ILD/Pneumonitis (umfasst alle berichteten PTs der standardisierten MedDRA-Abfrage für interstitielle Lungenerkrankung)
• Gastrointestinale Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Stomatitis (umfasst folgende PTs: Stomatitis aphtosa, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis)
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Diarrh+APY
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ausschlag (umfasst folgende PTs: Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag erythematös, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis acneiform, toxischer Hautausschlag)
    • Alopezie
    • trockene Haut
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue
    • Asthenie
    • Pyrexie
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • ALT erhöht
    • AST erhöht

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Durchführung und Überwachung der Palbociclib- Behandlung durch einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt
• Prä- und perimenopausale Frauen
  • aufgrund des Wirkmechanismus von Aromatasehemmern ist eine ovarielle Ablation oder Suppression mit einem LHRH-Agonisten zwangsläufig, wenn prä-/perimenopausale Frauen mit Palbociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer behandelt werden
  • Kombination von Palbociclib mit Fulvestrant bei prä- oder perimenopausalen Frauen wurde nur in Kombination mit einem LHRH-Agonisten untersucht
• Kritische viszerale Erkrankung
  • Wirksamkeit und Sicherheit von Palbociclib wurde bei Patienten mit kritischer viszeraler Erkrankung nicht untersucht
• Hämatologische Störungen
  • Dosisunterbrechung, Dosisreduzierung oder Dosisverzögerung wird zu Beginn der Behandlungszyklen bei Patienten empfohlen, die eine Neutropenie des Grads 3 oder 4 entwickeln
  • Durchführung einer angemessenen Überwachung
• Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis
  • Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD und/ oder Pneumonitis können auftreten
    • wenn eine Einnahme in Kombination mit einer endokrinen Therapie erfolgt
  • klinische Studien (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3)
    • 1,4 % der behandelten Patienten entwickelten eine ILD/ Pneumonitis jeglichen Grads
    • 0,1 % entwickelten eine ILD/ Pneumonitis des Grads 3
    • ILD/ Pneumonitis des Grads 4 oder tödliche Fälle wurden nicht berichtet
    • weitere Fälle von ILD/ Pneumonitis wurden nach dem Inverkehrbringen beobachtet, darunter auch Todesfälle
  • Patienten sind auf Lungensymptome zu überwachen, die auf eine ILD/ Pneumonitis hinweisen könnten
    • z. B. Hypoxie, Husten, Dyspnoe
  • Patienten mit neuen oder sich verstärkenden Atemwegssymptomen und Verdacht auf die Entwicklung einer ILD/ Pneumonitis muss die Behandlung sofort unterbrochen und der Patient untersucht werden
  • Patienten mit schwerer ILD oder Pneumonitis ist das Arzneimittel endgültig abzusetzen
• Infektionen
  • aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von Palbociclib können Patienten für Infektionen prädisponiert sein
  • in randomisierten klinischen Studien traten Infektionen häufiger bei Patienten auf, die mit Palbociclib behandelt wurden, als Patienten, die in dem jeweiligen Vergleichsarm behandelt wurden
  • Infektionen des Grads 3 und 4 traten bei 4,5% bzw. 0,7% der Patienten auf, die in einer beliebigen Kombination mit Palbociclib behandelt wurden
  • Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwachen und gegebenenfalls medizinisch behandeln
  • Patienten sollten vom behandelnden Arzt angehalten werden, Fieberepisoden unverzüglich zu melden
• Leberinsuffizienz
  • bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion ist Palbociclib mit Vorsicht zu dosieren, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen (siehe auch Rubrik Dosierung und Dauer der Anwendung)
• Niereninsuffizienz
  • bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist Palbociclib mit Vorsicht zu dosieren, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen(siehe auch Rubrik Dosierung und Dauer der Anwendung)
• Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren
  • CYP3A4-Inhibitoren
    • starke CYP3A4-Inhibitoren können zu erhöhter Toxizität führen
    • während der Behandlung mit Palbociclib ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren zu vermeiden
    • gleichzeitige Anwendung sollte erst nach sorgfältiger Abwägung möglicher Vorteile und Risiken erfolgen
    • ist die gleichzeitige Anwendung unvermeidlich, so soll die Palbociclib-Dosis auf 75mg 1mal / Tag herabzusetzen
    • nach Absetzen des starken Inhibitors (nach 3 - 5 Halbwertszeiten des Inhibitors), Palbociclib- Dosis auf die vor der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verwendete Dosis erhöhen
  • CYP3A-Induktoren
    • gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer verminderten Palbociclib-Exposition führen und folglich ein Risiko für eine fehlende Wirksamkeit darstellen
    • gleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden
    • für die gleichzeitige Anwendung von Palbociclibmit mäßig starken CYP3A-Induktoren sind keine Dosisanpassungen erforderlich
• Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner
  • Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Lebenspartner sollten angewiesen werden, während der Palbociclib- Einnahme eine höchst zuverlässige Verhütung anzuwenden

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen
• bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Palbociclib bei Schwangeren vor
• Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität
• Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die dieses Arzneimittel einnehmen, oder deren männliche Partner sollten während und mindestens 3 Wochen (Frauen) bzw. 14 Wochen (Männer) nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (z. B. doppelte Barrieremethoden)
• Fertilität
  • in nichtklinischen Reproduktionsstudien wurden keine Auswirkungen auf die Zyklusdauer (weibliche Ratten) oder auf Paarungsleistung und Fertilität bei (männlichen oder weiblichen) Ratten festgestellt
  • beim Menschen liegen jedoch keine klinischen Daten über die Auswirkungen auf die Fertilität vor
  • basierend auf Erkenntnissen über die männlichen Fortpflanzungsorgane (Degeneration der Hodenkanälchen, epididymale Hypospermie, verringerte Spermienbeweglichkeit und -dichte sowie verminderte Prostatasekretion) aus nichtklinischen Sicherheitsstudien kann die männliche Fertilität durch die Behandlung mit Palbociclib beeinträchtigt werden
  • Männer sollten vor Beginn einer Behandlung eine Spermakonservierung in Betracht ziehen

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• mit Palbociclib behandelte Frauen sollten nicht stillen
• es ist nicht bekannt, ob Palbociclib in die Muttermilch übergeht
• es liegen keine Studien bei Menschen oder Tieren zu den Auswirkungen von Palbociclib auf die Milchproduktion, das Vorhandensein in der Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind vor

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Einnahme während des Essens.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Palbociclib