Glivec 400mg Filmtabletten (90 St)

Hersteller Novartis Pharma GmbH
Wirkstoff Imatinib
Wirkstoff Menge 400 mg
ATC Code L01XE01
Preis 10120,86 €
Menge 90 St
Darreichung (DAR) FTA
Norm N3
Glivec 400mg Filmtabletten (90 St)

Medikamente Prospekt

Imatinib400mg
(H)Cellulose, mikrokristallinHilfsstoff
(H)CrospovidonHilfsstoff
(H)Eisen (III) hydroxid oxid x-WasserHilfsstoff
(H)Eisen (III) oxidHilfsstoff
(H)HypromelloseHilfsstoff
(H)MacrogolHilfsstoff
(H)Magnesium stearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]Hilfsstoff
(H)Silicium dioxid, hochdispersHilfsstoff
(H)TalkumHilfsstoff
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)



  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung



  • Die verschriebene Dosis soll oral mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser eingenommen werden, um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder 600 mg sollten einmal täglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal täglich 400 mg (morgens und abends) aufgeteilt werden sollen.
  • Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Filmtabletten zu schlucken, können die Tabletten in einem Glas Wasser ohne Kohlensäure oder Apfelsaft suspendiert werden. Die erforderliche Anzahl Tabletten sollte in eine angemessene Menge des Getränks (etwa 50 ml für eine 100-mg-Tablette und 200 ml für eine 400-mg-Tablette) gegeben und die Mischung mit einem Löffel umgerührt werden. Die Suspension soll unmittelbar nach dem vollständigen Zerfall der Tablette(n) eingenommen werden.

Dosierung



  • Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen und malignen Sarkomen vorgenommen werden, soweit zutreffend.
  • Für Dosierungen, die von 400 mg und 800 mg abweichen (siehe Dosierungsanleitung unten), stehen teilbare Filmtabletten zu 100 mg zur Verfügung.
  • Für Dosen ab 400 mg (siehe Dosierungsanleitung unten) stehen (nicht teilbare) Filmtabletten zu 400 mg zur Verfügung.
  • Dosierung bei Erwachsenen mit CML
    • Die empfohlene Dosierung von GlivecArgA8-/sup> beträgt bei erwachsenen Patienten in der chronischen Phase der CML 400 mg/Tag. Die chronische Phase der CML liegt vor, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind: Blasten < 15% im Blut und Knochenmark, Basophile im peripheren Blut < 20%, Thrombozyten > 100 x 109/l.
    • Die empfohlene Dosierung von GlivecArgA8-/sup> beträgt bei erwachsenen Patienten in der akzelerierten Phase 600 mg/Tag. Die akzelerierte Phase liegt vor, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: Blasten >/= 15%, aber < 30% im Blut oder Knochenmark, Blasten +- Promyelozyten >/= 30% im Blut oder Knochenmark (vorausgesetzt < 30% Blasten), Basophile im peripheren Blut >/= 20%, Thrombozyten < 100 x 109/l unabhängig von der Therapie.
    • Die empfohlene Dosierung von GlivecArgA8-/sup> beträgt bei erwachsenen Patienten in der Blastenkrise 600 mg/Tag. Die Blastenkrise ist definiert als >/= 30% Blasten im Blut oder Knochenmark oder dem Vorliegen einer extramedullären Erkrankung außer einer Hepatosplenomegalie.
    • Dauer der Behandlung: In klinischen Studien wurde die Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> bis zum Auftreten einer Progression der Erkrankung fortgeführt. Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission wurde nicht untersucht.
    • Eine Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg bei Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung oder von 600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg täglich) bei Patienten in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des Arzneimittels und bei Fehlen nicht Leukämie bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keine zufriedenstellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlende zytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlung oder Verlust einer vorher erreichten hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.
  • Dosierung bei Kindern mit CML
    • Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche vorgenommen werden (mg/m2). Für Kinder in der chronischen Phase der CML bzw. weiter fortgeschrittenen Stadien der CML wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2 empfohlen (eine Gesamtdosis von 800 mg darf nicht überschritten werden). Die Gesamtdosis kann als tägliche Einmaldosis oder alternativ aufgeteilt auf zwei Applikationen - eine morgens und eine abends - gegeben werden. Die Dosierungsempfehlung beruht zum gegenwärtigen Zeitpunkt auf einer kleinen Zahl pädiatrischer Patienten. Erfahrungen mit der Behandlung von Kindern unter 2 Jahren liegen nicht vor.
    • Eine Dosiserhöhung von täglich 340 mg/m2 auf täglich 570 mg/m2 (eine Gesamtdosis von 800 mg darf nicht überschritten werden) bei Kindern kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des Arzneimittels und bei Fehlen nicht Leukämie bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keine zufriedenstellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlende zytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlung oder Verschwinden einer vorher erreichten hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.
  • Dosierung bei Erwachsenen mit Ph+- ALL
    • Die empfohlene Dosierung von GlivecArgA8-/sup> bei erwachsenen Patienten mit Ph+- ALL beträgt 600 mg/Tag. Hämatologen, die in der Behandlung dieser Erkrankung erfahren sind, sollten die Therapie in allen Phasen überwachen.
    • Behandlungsschema: Auf Basis der vorliegenden Daten wurde gezeigt, dass GlivecArgA8-/sup> wirksam und sicher ist, wenn es in Kombination mit Chemotherapie in einer Dosierung von 600 mg/Tag in der Induktionsphase sowie in der Konsolidierungs- und Erhaltungsphase der Chemotherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Ph+- ALL angewendet wird. Die Dauer der GlivecArgA8-/sup>-Therapie kann je nach dem ausgewählten Behandlungsschema variieren, aber längere Expositionen von GlivecArgA8-/sup> haben im Allgemeinen bessere Ergebnisse erbracht.
    • Für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer Ph+- ALL ist eine GlivecArgA8-/sup>-Monotherapie mit 600 mg/Tag sicher und wirksam und kann gegeben werden, bis eine Progression der Erkrankung auftritt.
  • Dosierung bei Kindern mit Ph+- ALL
    • Bei Kindern sollte die Dosierung auf der Basis der Körperoberfläche (mg/m2) erfolgen. Eine Dosis von 340 mg/m2 täglich wird bei Kindern mit Ph+- ALL empfohlen (eine Gesamtdosis von 600 mg darf nicht überschritten werden).
  • Dosierung bei MDS/MPD
    • Die empfohlene Dosierung von GlivecArgA8-/sup> bei erwachsenen Patienten mit MDS/MPD beträgt 400 mg/Tag.
    • Dauer der Behandlung: In der einzigen bisher durchgeführten klinischen Studie wurde die Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> bis zur Progression der Erkrankung fortgeführt. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 47 Monate (24 Tage bis 60 Monate).
  • Dosierung bei HES/CEL
    • Die empfohlene Dosierung von GlivecArgA8-/sup> bei erwachsenen Patienten mit HES/CEL beträgt 100 mg/Tag.
    • Bei Abwesenheit von Nebenwirkungen kann eine Dosissteigerung von 100 mg auf 400 mg erwogen werden, wenn Untersuchungen ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie zeigen.
    • Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Nutzen für den Patienten andauert.
  • Dosierung bei GIST
    • Die empfohlene Dosierung von GlivecArgA8-/sup> bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren und/oder metastasierten malignen GIST beträgt 400 mg/Tag.
    • Es liegen nur begrenzte Daten für den Effekt einer Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg vor bei Patienten, deren Erkrankung unter der niedrigeren Dosierung fortschreitet.
    • Dauer der Behandlung: In klinischen Studien bei GIST-Patienten wurde GlivecArgA8-/sup> bis zur Progression der Erkrankung gegeben. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 7 Monate (7 Tage bis 13 Monate). Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einer Remission wurde nicht untersucht.
    • Die empfohlene Dosierung von GlivecArgA8-/sup> zur adjuvanten Behandlung Erwachsener nach GIST-Resektion beträgt 400 mg/Tag. Die optimale Behandlungsdauer ist noch nicht festgelegt. Die Dauer der Behandlung in der klinischen Studie zur Unterstützung dieser Indikation betrug 36 Monate.
  • Dosierung bei DFSP
    • Die empfohlene Dosierung von GlivecArgA8-/sup> bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 800 mg/Tag.
  • Dosisanpassung auf Grund von Nebenwirkungen
    • Nicht hämatologische Nebenwirkungen
      • Wenn sich mit GlivecArgA8-/sup> schwere nicht hämatologische Nebenwirkungen entwickeln, muss die Behandlung so lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Danach kann die Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Nebenwirkung wieder aufgenommen werden.
      • Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischen oberen Normwert um mehr als das Dreifache oder wenn Erhöhungen der Lebertransaminasen diesen Wert um mehr als das Fünffache überschreiten, muss GlivecArgA8-/sup> solange abgesetzt werden, bis die Bilirubinwerte auf weniger als das 1,5-Fache und die Transaminasenwerte auf weniger als das 2,5-Fache der laborspezifischen oberen Normwerte zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> mit einer reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden. Bei Erwachsenen sollte die Dosis von 400 mg auf 300 mg bzw. von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern von 340 auf 260 mg/m2/Tag reduziert werden.
    • Hämatologische Nebenwirkungen
      • Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung entsprechend folgender Tabelle empfohlen:
        • Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie:
          • HES/CEL (Startdosis 100 mg)
            • Absolute Zahl der neutrophilen Leukozyten (ANC) < 1,0 x 109/l und/oder Thrombozyten < 50 x 109/l
              • 1. Stopp der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> bis ANC >/= 1,5 x 109/l und Thrombozyten >/= 75 x 109/l.
              • 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> in der vorherigen Dosierung (d. h. vor dem Auftreten der schweren Nebenwirkung).
          • CML in der chronischen Phase, MDS/MPD und GIST (Startdosis 400 mg), HES/CEL (bei einer Dosis von 400 mg)
            • Absolute Zahl der neutrophilen Leukozyten (ANC) < 1,0 x 109/l und/oder Thrombozyten < 50 x 109/l
              • 1. Stopp der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> bis ANC >/= 1,5 x 109/l und Thrombozyten >/= 75 x 109/l.
              • 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> in der vorherigen Dosierung (d. h. vor dem Auftreten der schweren Nebenwirkung).
              • 3. Bei Wiederauftreten von ANC < 1,0 x 109/l und/oder Thrombozyten < 50 x 109/l Schritt 1 wiederholen und die Behandlung mit der reduzierten Dosis von 300 mg GlivecArgA8-/sup> wieder aufnehmen.
          • CML in der chronischen Phase bei Kindern (bei Dosen von 340 mg/m2)
            • ANC < 1,0 x 109/l und/oder Thrombozyten < 50 x 109/l
              • 1. Stopp der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> bis ANC >/= 1,5 x 109/l und Thrombozyten >/= 75 x 109/l.
              • 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> in der vorherigen Dosierung (d. h. vor dem Auftreten der schweren Nebenwirkung).
              • 3. Bei Wiederauftreten von ANC < 1,0 x 109/l und/oder Thrombozyten < 50 x 109/l Schritt 1 wiederholen und die Behandlung mit der reduzierten Dosis von 260 mg/m2 GlivecArgA8-/sup> wieder aufnehmen.
          • CML in der akzelerierten Phase und in der Blastenkrise und Ph+- ALL (Startdosis 600 mg)
            • aANC < 0,5 x 109/l und/oder Thrombozyten < 10 x 109/l
              • 1. Überprüfung, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarksaspiration oder Biopsie).
              • 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, Reduktion der GlivecArgA8-/sup>-Dosis auf 400 mg.
              • 3. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen weitere Dosisreduktion auf 300 mg.
              • 4. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen und weiterhin keinem Zusammenhang mit der Leukämie die Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> so lange unterbrechen, bis ANC >/= 1 x 109/l und Thrombozyten >/= 20 x 109/l, und dann die Behandlung mit 300 mg wieder aufnehmen.
          • CML in der akzelerierten Phase und in der Blastenkrise bei Kindern (Startdosis 340 mg/m2)
            • aANC < 0,5 x 109/l und/oder Thrombozyten < 10 x 109/l
              • 1. Überprüfung, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarksaspiration oder Biopsie).
              • 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, Reduktion der GlivecArgA8-/sup>-Dosis auf 260 mg/m2.
              • 3. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen weitere Dosisreduktion auf 200 mg/m2.
              • 4. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen und weiterhin keinem Zusammenhang mit der Leukämie die Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> so lange unterbrechen, bis ANC >/= 1 x 109/l und Thrombozyten >/= 20 x 109/l, und dann die Behandlung mit 200 mg/m2 wieder aufnehmen.
          • DFSP (Dosierung 800 mg)
            • ANC < 1,0 x 109/l und/oder Thrombozyten < 50 x 109/l
              • 1. Stopp der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> bis ANC >/= 1,5 x 109/l und Thrombozyten >/= 75 x 109/l.
              • 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit 600 mg GlivecArgA8-/sup>.
              • 3. Bei Wiederauftreten von ANC < 1,0 x 109/l und/oder Thrombozyten < 50 x 109/l Schritt 1 wiederholen und die Behandlung mit der reduzierten Dosis von 400 mg GlivecArgA8-/sup> wieder aufnehmen.
          • aAuftreten nach mindestens 1-monatiger Behandlung
  • Besondere Patientenpopulationen
    • Behandlung von Kindern:
      • Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern unter 2 Jahren mit CML und bei Kindern unter 1 Jahr mit Ph+- ALL. Die Erfahrung bei Kindern mit MDS/MPD, DFSP, GIST und HES/CEL ist sehr begrenzt.
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei Kindern unter 18 Jahren mit MDS/MPD, DFSP, GIST und HES/CEL wurden in klinischen Studien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende, publizierte Daten werden in Abschnitt 5.1 der Fachinformation zusammengefasst, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
    • Leberinsuffizienz:
      • Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Patienten mit leichten, mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen sollte die niedrigste empfohlene Dosis von 400 mg täglich gegeben werden. Die Dosis kann reduziert werden, wenn sie nicht vertragen wird.
      • Klassifizierung der Leberfunktionsstörungen:
        • Leicht:
          • Gesamtbilirubin = 1,5 ULN
          • ASAT > ULN (kann normal oder < ULN sein, wenn Gesamtbilirubin > ULN ist)
        • Mäßig:
          • Gesamtbilirubin > 1,5 - 3,0 ULN
          • ASAT: beliebig
        • Schwer:
          • Gesamtbilirubin > 3 - 10 ULN
          • ASAT: beliebig
      • ULN: Oberer Normwert für das Labor (Upper Limit of Normal)
      • ASAT: Aspartataminotransferase
    • Niereninsuffizienz:
      • Patienten mit Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten sollte die empfohlene Mindestdosis von 400 mg als Anfangsdosis gegeben werden.
      • Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis kann reduziert werden, falls sie nicht vertragen wird. Falls sie vertragen wird, kann die Dosis im Falle fehlender Wirksamkeit erhöht werden.
    • Ältere Personen:
      • Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde bei älteren Personen nicht im Einzelnen untersucht. Bei Erwachsenen wurden keine signifikanten altersspezifischen Unterschiede der Pharmakokinetik in klinischen Studien beobachtet, in denen mehr als 20% der Patienten 65 Jahre und älter waren. Bei älteren Personen ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.

Indikation



  • GlivecArgA8-/sup> ist angezeigt zur Behandlung von
    • Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)-positiver (Ph+-) chronischer myeloischer Leukämie (CML), für die eine Knochenmarktransplantation als Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird.
    • Erwachsenen und Kindern mit Ph+- CML in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie, in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise.
    • Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+- ALL) in Kombination mit einer Chemotherapie.
    • Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Ph+- ALL als Monotherapie.
    • Erwachsenen mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) in Verbindung mit Genumlagerungen des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor).
    • Erwachsenen mit fortgeschrittenem hypereosinophilen Syndrom (HES) und/oder chronischer eosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFRalpha-Umlagerung.
  • Die Wirkung von GlivecArgA8-/sup> auf das Ergebnis einer Knochenmarktransplantation wurde nicht untersucht.
  • GlivecArgA8-/sup> ist angezeigt zur
    • Behandlung c-Kit-(CD 117)-positiver nicht resezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.
    • adjuvanten Behandlung Erwachsener mit signifikantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion c-Kit-(CD 117)-positiver GIST. Patienten mit einem niedrigen oder sehr niedrigen Rezidivrisiko sollten keine adjuvante Behandlung erhalten.
    • Behandlung Erwachsener mit nicht resezierbarem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und Erwachsener mit rezidivierendem und/oder metastasiertem DFSP, die für eine chirurgische Behandlung nicht in Frage kommen.
  • Bei Erwachsenen und Kindern mit CML basiert die Wirksamkeit von GlivecArgA8-/sup> auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten und auf dem progressionsfreien Überleben, bei Ph+- ALL und MDS/MPD auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten, bei HES/CEL auf der hämatologischen Ansprechrate, bei nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST und DFSP auf den objektiven Ansprechraten und bei adjuvanter Behandlung der GIST auf dem rezidivfreien Überleben. Die Erfahrung mit der Anwendung von GlivecArgA8-/sup> bei Patienten mit MDS/MPD in Verbindung mit PDGFR-Genumlagerungen ist sehr begrenzt. Außer für neu diagnostizierte CML in der chronischen Phase liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil oder ein verlängertes Überleben bei diesen Erkrankungen belegen.

Nebenwirkungen



  • Patienten im fortgeschrittenen Stadium maligner Erkrankungen können zahlreiche und teilweise überlappende medizinische Befunde aufweisen, die eine Kausalitätsbewertung unerwünschter Ereignisse wegen der Symptomvielfalt der Grunderkrankung, deren Progression und der gleichzeitigen Gabe zahlreicher anderer Arzneimittel erschweren.
  • In den klinischen Studien bei CML wurde ein Behandlungsabbruch auf Grund arzneimittelbedingter Nebenwirkungen bei 2,4% der neu diagnostizierten Patienten, bei 4% der Patienten in der späten chronischen Phase nach Versagen von Interferon, bei 4% der Patienten in der akzelerierten Phase nach Versagen von Interferon und bei 5% der Patienten in der Blastenkrise nach Versagen von Interferon beobachtet. Bei GIST wurde die Gabe der Studienmedikation bei 4% der Patienten auf Grund von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen unterbrochen.
  • Die Nebenwirkungen waren bei allen Indikationen mit zwei Ausnahmen vergleichbar. Myelosuppression trat bei CML-Patienten häufiger auf als bei GIST. Dies ist wahrscheinlich auf die Grunderkrankung zurückzuführen. In der Studie an Patienten mit nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST wiesen 7 Patienten (5%) Blutungen auf, davon 3 Patienten GI-Blutungen Grad 3/4 nach CTC (Common Toxicity Criteria), 3 Patienten intratumorale Blutungen und 1 Patient beide Blutungsarten. GI-Tumoren können auch die Ursache für GI-Blutungen gewesen sein. GI- und Tumorblutungen können schwerwiegend sein und manchmal tödlich verlaufen.
  • Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (>/= 10%) in beiden Indikationen waren leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen, Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe und Hautrötung. Oberflächenödeme wurden in allen Studien gefunden und wurden vorwiegend als periorbitale +ANY-deme oder +ANY-deme der unteren Gliedmaßen beschrieben. Diese +ANY-deme waren jedoch selten schwer und können mit Diuretika, anderen supportiven Maßnahmen oder durch Reduktion der GlivecArgA8-/sup>-Dosis beherrscht werden.
  • Im Rahmen der Kombinationstherapie von Imatinib mit Hochdosis-Chemotherapie wurde bei Ph+- ALL-Patienten eine vorübergehende Lebertoxizität in Form erhöhter Transaminasenwerte und einer Bilirubinämie beobachtet. In Anbetracht der begrenzten Sicherheitsdaten sind die bisher berichteten Nebenwirkungen bei Kindern konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit Ph+- ALL. In der Sicherheitsdatenbank sind die Informationen für Kinder mit Ph+- ALL sehr begrenzt und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken gefunden.
  • Verschiedene andere Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle Gewichtszunahme mit oder ohne Oberflächenödeme können unter dem Begriff ,Flüssigkeitsretention+ACY-quot, zusammengefasst werden. Diese Nebenwirkungen können im Allgemeinen durch ein zeitlich befristetes Absetzen von GlivecArgA8-/sup> und durch Diuretika und andere geeignete supportive Maßnahmen beherrscht werden. Einige dieser Befunde können jedoch schwer oder lebensbedrohend sein und mehrere Patienten in der Blastenkrise verstarben nach einer komplizierten Krankengeschichte mit Pleuraerguss, Stauungsherzinsuffizienz und Nierenversagen. Es gab keine speziellen sicherheitsrelevanten Befunde in den klinischen Studien bei Kindern.
  • Nebenwirkungen
    • Diejenigen Nebenwirkungen, die häufiger als nur in Einzelfällen auftraten, werden im Folgenden gegliedert nach Organsystemen und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet.
    • Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
    • Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit angegeben, die häufigsten zuerst.
    • Die Nebenwirkungen und ihre Häufigkeitsangaben sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • Tabelle 1 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
      • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
        • Gelegentlich: Herpes zoster, Herpes simplex, Nasopharyngitis, Pneumonie1, Sinusitis, Zellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis, Sepsis
        • Selten: Pilzinfektionen
        • Nicht bekannt: Hepatitis-B-Reaktivierung+ACo
      • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
        • Selten: Tumor-Lyse-Syndrom
        • Nicht bekannt: Tumorblutungen/Tumornekrose+ACo
      • Erkrankungen des Immunsystems
        • Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock+ACo
      • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
        • Sehr häufig: Neutrozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie
        • Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutrozytopenie
        • Gelegentlich: Thrombozythämie, Lymphozytopenie, Knochenmarkdepression, Eosinophilie, Lymphadenopathie
        • Selten: Hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie
      • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
        • Häufig: Appetitlosigkeit
        • Gelegentlich: Hypokaliämie, verstärkter Appetit, Hypophosphatämie, verminderter Appetit, Dehydration, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie
        • Selten: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie
      • Psychiatrische Erkrankungen
        • Häufig: Schlaflosigkeit
        • Gelegentlich: Depression, verminderte Libido, Angstzustände
        • Selten: Verwirrtheitszustände
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Sehr häufig: Kopfschmerzen2
        • Häufig: Schwindel, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie
        • Gelegentlich: Migräne, Schläfrigkeit, Synkope, periphere Neuropathie, Gedächtnisschwäche, Ischiasbeschwerden, ,Restless-Legs-Syndrom+ACY-quot,, Tremor, Hirnblutung
        • Selten: Erhöhter intrakranieller Druck, Konvulsionen, Sehnervenentzündung
        • Nicht bekannt: Hirnödem+ACo
      • Augenerkrankungen
        • Häufig: Augenlidödem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis, trockene Augen, verschwommenes Sehen
        • Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerzen, Augenhöhlenödem, Glaskörperhämorrhagie, Retinablutungen, Blepharitis, Makulaödem
        • Selten: Katarakt, Glaukom, Papillenödem
        • Nicht bekannt: Glaskörperhämorrhagie+ACo
      • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
        • Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust
      • Herzerkrankungen
        • Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Stauungsherzinsuffizienz3, Lungenödem
        • Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss
        • Nicht bekannt: Perikarditis+ACo-, Herztamponade+ACo
      • Gefäßerkrankungen4
        • Häufig: Plötzliche Hautrötung (,Flushes+ACY-quot,), Hämorrhagie
        • Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, subdurales Hämatom, peripheres Kältegefühl, Hypotonie, Raynaud-Syndrom
        • Nicht bekannt: Thrombose/Embolie+ACo
      • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
        • Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Husten
        • Gelegentlich: Pleuraerguss5, Rachen- und Kehlkopfschmerzen, Pharyngitis
        • Selten: Rippenfellschmerzen, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung
        • Nicht bekannt: Akute respiratorische Insuffizienz11+ACo, interstitielle Lungenerkrankung+ACo
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
        • Sehr häufig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerzen6
        • Häufig: Flatulenz, geblähter Bauch, Magen- und Speiseröhrenreflux, Verstopfung, Mundtrockenheit, Gastritis
        • Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Blutungen im Gastrointestinaltrakt7, Aufstoßen, Meläna, +ANY-sophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Lippenentzündung, Dysphagie, Pankreatitis
        • Selten: Kolitis, Ileus, Darmentzündung
        • Nicht bekannt: Ileus/Darmobstruktion+ACo-, gastrointestinale Perforation+ACo-, Divertikulitis+ACo-, gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE)+ACo
      • Leber- und Gallenerkrankungen
        • Häufig: Erhöhte Leberenzyme
        • Gelegentlich: Hyperbilirubinämie, Hepatitis, Gelbsucht
        • Selten: Leberversagen8, Lebernekrose
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
        • Sehr häufig: Periorbitale +ANY-deme, Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag
        • Häufig: Pruritus, Gesichtsödem, trockene Haut, Erythem, Alopezie, nächtliches Schwitzen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen
        • Gelegentlich: Pustulöser Hautausschlag, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Hautblutungen, verstärkte Tendenz zu blauen Flecken, Hypotrichose, Hypopigmentierung der Haut, exfoliative Dermatitis, Brüchigwerden der Nägel, Follikulitis, Petechien, Psoriasis, Purpura, Hyperpigmentierung der Haut, bullöser Hautausschlag
        • Selten: Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches +ANY-dem, bläschenförmiges Exanthem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose (AGEP)
        • Nicht bekannt: Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie)+ACo-, Lichenoide Keratose+ACo-, Lichen planus+ACo-, Toxische epidermale Nekrolyse+ACo-, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)+ACo-, Pseudoporphyrie+ACo
      • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
        • Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe, Muskel- und Skelettschmerzen einschließlich Myalgie9, Arthralgie, Knochenschmerzen10
        • Häufig: Anschwellen der Gelenke
        • Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit
        • Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Rhabdomyolyse/Myopathie
        • Nicht bekannt: Avaskuläre Nekrose/Nekrose des Hüftkopfs+ACo-, Wachstumsverzögerung bei Kindern+ACo
      • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
        • Gelegentlich: Nierenschmerzen, Hämaturie, akutes Nierenversagen, erhöhte Miktionsfrequenz
        • Nicht bekannt: Chronisches Nierenversagen
      • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
        • Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Menorrhagie, unregelmäßige Menstruation, Störungen der Sexualfunktion, Schmerzen der Brustwarzen, Brustvergrößerung, Scrotumödem
        • Selten: Hämorrhagisches Corpus luteum/hämorrhagische Ovarialzyste
      • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
        • Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere +ANY-deme, Müdigkeit
        • Häufig: Schwäche, Fieberzustand, generalisierte +ANY-deme des Unterhautgewebes (Anasarka), Kältegefühl, Schüttelfrost
        • Gelegentlich: Brustschmerzen, allgemeines Krankheitsgefühl
      • Untersuchungen
        • Sehr häufig: Gewichtszunahme
        • Häufig: Gewichtsverlust
        • Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase und alkalische Phosphatase im Blut
        • Selten: Erhöhte Amylase-Werte im Blut
      • AKg- Diese Nebenwirkungen beruhen hauptsächlich auf den Erfahrungen mit GlivecArgA8-/sup> nach der Markteinführung. Dies schließt Fälle aus der Spontanerfassung ebenso ein wie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aus laufenden klinischen Studien, den ,expanded access programmes+ACY-quot,, klinisch-pharmakologischen Studien und explorativen Studien zu nicht zugelassenen Indikationen. Da diese Nebenwirkungen von einer Population unbekannter Größe berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, zuverlässig ihre Häufigkeit oder den ursächlichen Zusammenhang mit der GlivecArgA8-/sup>-Exposition zu bestimmen.
      • 1) Pneumonien wurden am häufigsten bei Patienten mit fortgeschrittener CML und mit GIST berichtet.
      • 2) Am häufigsten traten Kopfschmerzen bei GIST-Patienten auf.
      • 3) Auf der Grundlage von Patientenjahren wurden kardiale Ereignisse einschließlich der Stauungsherzinsuffizienz bei Patienten mit fortgeschrittener CML häufiger beobachtet als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase.
      • 4) Plötzliche Hautrötung (,Flushing+ACY-quot,) kam am häufigsten bei GIST-Patienten vor und Blutungen (Hämatome und Hämorrhagien) bei Patienten mit GIST und fortgeschrittener CML (akzelerierte Phase und Blastenkrise).
      • 5) Pleuraergüsse wurden häufiger bei GIST-Patienten und bei Patienten mit fortgeschrittener CML (akzelerierte Phase und Blastenkrise) als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase berichtet.
      • 6) und 7) Abdominalschmerzen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt wurden am häufigsten bei GIST-Patienten beobachtet.
      • 8) Es wurden einige tödliche Fälle von Leberversagen und Lebernekrose berichtet.
      • 9) Nach Markteinführung wurden Muskel- und Skelettschmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib beobachtet.
      • 10) Muskel- und Skelettschmerzen und ähnliche Ereignisse wurden häufiger bei CML- als bei GIST-Patienten beobachtet.
      • 11) Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen schwerwiegenden Begleiterkrankungen wurden tödliche Fälle berichtet.
  • Veränderungen der Laborwerte
    • Blutbild
      • Bei CML traten Zytopenien und dabei besonders Neutrozytopenien und Thrombozytopenien in allen Studien auf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen von >/= 750 mg (Phase-I-Studie). Das Vorkommen von Zytopenien war jedoch ebenfalls deutlich vom Stadium der Erkrankung abhängig, wobei die Häufigkeit von Grad 3- oder 4-Neutrozytopenien (ANC < 1,0 x 109/l) und Thrombozytopenien (Thrombozyten < 50 x 109/l) in der Blastenkrise und der akzelerierten Phase 4- bis 6-mal höher (59 - 64% und 44 - 63% für Neutrozytopenie bzw. Thrombozytopenie) war als bei neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase (16,7% Neutrozytopenie und 8,9% Thrombozytopenie).
      • Bei neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase der CML wurden eine Grad 4-Neutrozytopenie (ANC < 0,5 x 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozyten < 10 x 109/l) bei 3,6% bzw. < 1% der Patienten beobachtet. Die mittlere Dauer der Neutrozytopenie und Thrombozytopenie betrug 2 - 3 bzw. 3 - 4 Wochen und konnte im Allgemeinen durch eine Dosisreduktion oder mit einer Behandlungspause von GlivecArgA8-/sup> beherrscht werden. In seltenen Fällen war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich. Bei Kindern mit CML waren die am häufigsten beobachteten Toxizitäten Grad-3- oder Grad-4-Zytopenien einschließlich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Im Allgemeinen treten diese Nebenwirkungen innerhalb der ersten paar Monate der Therapie auf.
      • In der Studie an Patienten mit nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurde in 5,4% bzw. 0,7% der Fälle eine Grad 3- oder Grad 4-Anämie berichtet. Diese könnten zumindest bei einigen dieser Patienten mit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang gestanden haben. Eine Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie wurde bei 7,5% bzw. 2,7% der Patienten beobachtet und eine Grad 3-Thrombozytopenie bei 0,7% der Patienten.
      • Kein Patient entwickelte eine Grad 4-Thrombozytopenie. Die Abnahme der weißen Blutkörperchen und der Neutrophilenzahl trat vor allem in den ersten 6 Wochen der Therapie auf. Danach blieben die Werte relativ stabil.
    • Biochemie
      • Bei CML-Patienten traten deutliche Erhöhungen der Transaminasen (< 5%) und des Bilirubins auf (< 1%). Diese waren in der Regel durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar (die mediane Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 1% der CML-Patienten musste die Behandlung wegen Veränderungen der Leberwerte dauerhaft abgebrochen werden. Bei GIST-Patienten (Studie B2222) wurde in 6,8% der Fälle eine ALAT-Erhöhung (Alaninaminotransferase) Grad 3 oder 4 und in 4,8% der Fälle eine ASAT-Erhöhung (Aspartataminotransferase) Grad 3 oder 4 beobachtet. Bilirubinerhöhungen traten bei weniger als 3% der Fälle auf.
      • Es wurden Fälle von zytolytischer und cholestatischer Hepatitis und Leberversagen berichtet, einige dieser Fälle endeten tödlich, einschließlich eines Patienten, der eine hohe Dosis Paracetamol eingenommen hatte.
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Hepatitis-B-Reaktivierung
      • In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen



  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Wenn GlivecArgA8-/sup> gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, können Wechselwirkungen auftreten. Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von GlivecArgA8-/sup> mit Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, bestimmten Makroliden, Substraten von CYP3A4 mit einer engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus, Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil, Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel, Chinidin) oder Warfarin und anderen Cumarin-Derivaten.
    • Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut), kann die Imatinib-Konzentration signifikant verringert werden. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöht werden. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden.
    • Hypothyreoidismus
      • Es wurden klinische Fälle von Hypothyreoidismus berichtet bei Patienten nach Thyreoidektomie, die während der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> eine Levothyroxin-Ersatztherapie erhielten. Bei diesen Patienten sollten die TSH-Werte (Thyreoid-stimulierendes Hormon) engmaschig überwacht werden.
    • Hepatotoxizität
      • GlivecArgA8-/sup> wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur 13% werden über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig oder schwer) müssen das periphere Blutbild und die Leberenzyme sorgfältig überwacht werden.
      • Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer Funktionseinschränkung der Leber führen können.
      • Es wurden Fälle von Leberschäden, einschließlich Leberversagen und Lebernekrosen berichtet. Bei der Kombination von Imatinib mit hoch dosierten Chemotherapie-Schemata wurde ein Anstieg an schwerwiegenden Leberreaktionen festgestellt. Die Leberfunktion sollte sorgfältig überwacht werden, wenn Imatinib mit Chemotherapie-Schemata kombiniert wird, die bekanntermaßen eine Leberfunktionsstörung hervorrufen können.
    • Flüssigkeitsretention
      • Bei etwa 2,5% der Patienten mit neu diagnostizierter CML wurde nach Einnahme von GlivecArgA8-/sup> über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, +ANY-dem, Lungenödem, Aszites, oberflächliches +ANY-dem) berichtet. Es wird daher das regelmäßige Wiegen der Patienten dringend empfohlen. Eine unerwartete schnelle Gewichtszunahme muss sorgfältig untersucht und soweit erforderlich müssen eine geeignete unterstützende Behandlung und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. In klinischen Studien war die Häufigkeit dieser Ereignisse bei älteren Personen und bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte erhöht. Daher ist bei Patienten mit kardialen Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt.
    • Patienten mit Herzerkrankungen
      • Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz oder mit Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden. Alle Patienten mit Anzeichen oder Symptomen, die auf eine Herz- oder Niereninsuffizienz hindeuten, sollten untersucht und entsprechend behandelt werden.
      • Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) mit okkulter Infiltration von HES-Zellen innerhalb des Myokards wurden Einzelfälle von kardiogenem Schock/Linksherzinsuffizienz mit einer HES-Zelldegranulation nach dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass der Zustand durch Gabe systemischer Steroide, kreislaufstützende Maßnahmen und vorübergehendes Absetzen von Imatinib reversibel war. Da gelegentlich kardiale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Imatinib berichtet wurden, sollte bei HES/CEL-Patienten vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung erwogen werden.
      • Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen mit PDGFR-Genumlagerungen können von hohen Werten eosinophiler Granulozyten begleitet sein. Daher sollten vor der Gabe von Imatinib die Untersuchung durch einen Kardiologen, die Aufnahme eines Echokardiogramms und die Bestimmung von Serum-Troponin bei Patienten mit HES/CEL sowie mit MDS/MPD in Verbindung mit hohen Eosinophilen-Werten erwogen werden. Wenn einer der Befunde anormal ist, sollten eine weitere Untersuchung durch einen Kardiologen sowie zu Beginn der Therapie prophylaktisch die gleichzeitige Gabe von systemischen Steroiden (1 - 2 mg/kg) über ein bis zwei Wochen gemeinsam mit Imatinib erwogen werden.
    • Gastrointestinale Blutungen
      • In der Studie an Patienten mit nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurden sowohl gastrointestinale als auch intratumorale Blutungen beobachtet. Ausgehend von den verfügbaren Daten wurden keine Risikofaktoren (z. B. Tumorgröße, Tumorlokalisation, Gerinnungsstörungen) dafür gefunden, dass Patienten mit GIST einem höheren Risiko für eine der beiden Blutungsarten ausgesetzt sind. Da eine erhöhte Gefäßversorgung und Blutungswahrscheinlichkeit Teil der Eigenschaften und des klinischen Verlaufs von GIST sind, sollten bei allen Patienten Standardvorgehensweisen und Maßnahmen für die Überwachung und Behandlung von Blutungen angewendet werden.
      • Zusätzlich wurde aufgrund von Erfahrungen nach Markteinführung über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE), eine seltene Ursache für gastrointestinale Blutungen, bei Patienten mit CML, ALL und anderen Erkrankungen berichtet. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> in Betracht gezogen werden.
    • Tumor-Lyse-Syndrom
      • Wegen des möglichen Auftretens eines Tumor-Lyse-Syndroms (TLS) wird vor dem Therapiebeginn mit GlivecArgA8-/sup> die Korrektur einer klinischen relevanten Dehydratation und die Behandlung hoher Harnsäurespiegel empfohlen.
    • Hepatitis-B-Reaktivierung
      • Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
      • Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden, dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit GlivecArgA8-/sup> behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
    • Phototoxizität
      • Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht sollte vermieden oder auf ein Minimum reduziert werden, da das Risiko einer Phototoxizität im Zusammenhang mit der Imatinib-Behandlung besteht. Patienten sollten angewiesen werden, Maßnahmen zu ergreifen, wie das Tragen vor Sonnenlicht schützender Kleidung und die Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF).
    • Thrombotische Mikroangiopathie
      • BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu GlivecArgA8-/sup>. Treten bei einem Patienten, der GlivecArgA8-/sup> einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMA zusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA, einschließlich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer geringen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> nicht wieder aufgenommen werden.
    • Laboruntersuchungen
      • Ein vollständiges Blutbild muss während der Therapie mit GlivecArgA8-/sup> regelmäßig durchgeführt werden. Bei der Behandlung von Patienten mit einer CML mit GlivecArgA8-/sup> können eine Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftreten. Das Auftreten dieser Zytopenien im Blut ist jedoch wahrscheinlich vom Stadium der behandelten Erkrankung abhängig und trat häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phase der CML oder der Blastenkrise auf als bei Patienten in der chronischen Phase der CML. Wie in der Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot, empfohlen, kann die Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.
      • Bei Patienten, die GlivecArgA8-/sup> erhalten, muss die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.
      • Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion scheint die Plasmaexposition von Imatinib höher zu sein als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, möglicherweise auf Grund eines erhöhten Plasmaspiegels von alphasaurem Glycoprotein (AGP), einem Imatinib-bindenden Protein, bei diesen Patienten. Patienten mit Niereninsuffizienz sollten die minimale Anfangsdosis erhalten. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Dosis kann bei Unverträglichkeit reduziert werden.
      • Eine Langzeitbehandlung mit Imatinib kann mit einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Imatinib-Therapie bestimmt und während der Therapie engmaschig überwacht werden, wobei besonders auf Patienten geachtet werden muss, die Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz aufweisen. Wird eine Niereninsuffizienz festgestellt, sollten entsprechend der standardisierten Leitlinien geeignete Maßnahmen ergriffen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
    • Kinder und Jugendliche
      • Es gibt Fallberichte über Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen vor der Pubertät unter Imatinib. In einer Beobachtungsstudie bei Kindern und Jugendlichen mit CML wurde ein statistisch signifikanter Rückgang (jedoch mit unklarer klinischer Relevanz) der SDS-Werte (standard deviation scores) der medianen Körpergröße nach 12 und 24 Behandlungsmonaten für zwei kleine Untergruppen unabhängig vom Pubertätsstatus oder Geschlecht berichtet. Eine enge Überwachung des Wachstums bei Kindern während der Imatinib-Behandlung wird empfohlen.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib erhöhen können:
      • Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (z. B. Proteaseinhibitoren wie Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Nelfinavir, Boceprevir, Azol-Antimykotika einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, bestimmte Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin), können den Metabolismus von Imatinib vermindern und die Konzentrationen von Imatinib erhöhen. Bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol (ein CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich bei Probanden eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC [Area Under the Curve = Fläche unter der Kurve] von Imatinib um 26% bzw. 40%). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von GlivecArgA8-/sup> mit Inhibitoren der CYP3A4-Familie.
    • Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern können:
      • Substanzen, welche die Cytochrom-CYP3A4-Aktivität induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon oder Johanniskraut), können die Imatinib-Konzentration signifikant vermindern. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöht werden. Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von 600 mg Rifampicin, gefolgt von einer Einzeldosis von 400 mg GlivecArgA8-/sup>, führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC(0-unendlich) um mindestens 54% und 74% der entsprechenden Werte ohne Rifampicin-Behandlung. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei Patienten mit malignen Gliomen beobachtet, die während der GlivecArgA8-/sup>-Behandlung enzyminduzierende antiepileptische Substanzen (EIAEDs) wie Carbamazepin, Oxcarbazepin und Phenytoin angewendet haben. Die AUC von Imatinib im Plasma nahm im Vergleich mit Patienten, die nicht mit EIAEDs behandelt wurden, um 73% ab. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder anderen starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte vermieden werden.
    • Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch GlivecArgA8-/sup> verändert werden können:
      • Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3,5fach, ein Hinweis auf die Inhibition von CYP3A4 durch Imatinib. Die Anwendung von GlivecArgA8-/sup> mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus, Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil, Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel und Chinidin) muss daher mit Vorsicht erfolgen.
      • GlivecArgA8-/sup> kann die Plasmakonzentration von anderen Substanzen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen (z. B. Triazol-Benzodiazepine, Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie die Statine etc.).
      • Aufgrund des bekannten erhöhten Risikos für Blutungen in Verbindung mit der Anwendung von Imatinib (z. B. Hämorrhagie) sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekulares oder Standardheparin anstelle von Cumarin-Derivaten wie Warfarin erhalten.
      • In vitro inhibiert GlivecArgA8-/sup> die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität hemmen. Imatinib in einer Dosierung von zweimal täglich 400 mg hatte einen inhibitorischen Effekt auf die CYP2D6-vermittelte Metabolisierung von Metoprolol, wobei Cmax und AUC von Metoprolol um etwa 23% (90% Konfidenzintervall [1,16 - 1,30]) angehoben wurden. Dosisanpassungen scheinen nicht erforderlich zu sein, wenn Imatinib gleichzeitig mit CYP2D6-Substraten verabreicht wird. Bei CYP2D6-Substraten mit engem therapeutischem Fenster wie Metoprolol ist jedoch Vorsicht geboten. Bei Patienten, die mit Metoprolol behandelt werden, sollte eine klinische Überwachung in Erwägung gezogen werden.
      • In vitro inhibiert GlivecArgA8-/sup> die O-Glukuronidierung von Paracetamol mit einem Ki-Wert von 58,5 Mikromol/l. In vivo wurde diese Hemmung nach der Anwendung von 400 mg GlivecArgA8-/sup> und 1000 mg Paracetamol nicht beobachtet. Höhere Dosen von GlivecArgA8-/sup> und Paracetamol wurden nicht untersucht.
      • Daher ist Vorsicht geboten, wenn GlivecArgA8-/sup> und Paracetamol gleichzeitig in hohen Dosen gegeben werden.
      • Bei Patienten, die nach Thyreoidektomie Levothyroxin erhalten, kann die Plasmakonzentration von Levothyroxin bei gleichzeitiger Gabe von GlivecArgA8-/sup> herabgesetzt sein. Daher ist Vorsicht geboten. Der Mechanismus dieser beobachteten Wechselwirkung ist jedoch gegenwärtig nicht bekannt.
      • Bei Patienten mit Ph+- ALL liegen klinische Erfahrungen mit der gleichzeitigen Gabe von GlivecArgA8-/sup> und Chemotherapeutika vor, jedoch sind Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Imatinib und Chemotherapie-Schemata nicht gut beschrieben. Unerwünschte Wirkungen von Imatinib, d. h. Hepatotoxizität, Myelosuppression oder andere Nebenwirkungen, können verstärkt werden. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von L-Asparaginase mit einer erhöhten Lebertoxizität verbunden sein kann. Daher erfordert die Anwendung von GlivecArgA8-/sup> in Kombinationen besondere Vorsicht.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Patienten müssen darüber informiert werden, dass bei ihnen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, verschwommenes Sehen oder Schläfrigkeit während der Behandlung mit Imatinib auftreten können. Daher sollte das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen mit Vorsicht erfolgen.
  • Überdosierung
    • Die Erfahrung mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis ist begrenzt. Einzelne Fälle einer GlivecArgA8-/sup>-Überdosierung wurden im Rahmen der Spontanerfassung und in der Literatur berichtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete symptomatische Behandlung durchgeführt werden. Im Allgemeinen wurde der Ausgang dieser Fälle als ,verbessert+ACY-quot, oder ,wiederhergestellt+ACY-quot, berichtet. Folgende Ereignisse wurden für unterschiedliche Dosisbereiche berichtet:
      • Erwachsene
        • 1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautausschlag, Erythem, +ANY-dem, Schwellung, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit.
        • 1800 bis 3200 mg (bis maximal 3200 mg täglich über 6 Tage): Schwäche, Myalgie, erhöhte Kreatinphosphokinase, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen.
        • 6400 mg (Einzeldosis): In der Literatur wurde ein Fall eines Patienten berichtet, der Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Fieber, Gesichtsschwellung, eine verminderte Zahl der Neutrophilen und erhöhte Transaminasen entwickelte.
        • 8 bis 10 g (Einzeldosis): Erbrechen und abdominelle Schmerzen wurden berichtet
      • Kinder und Jugendliche
        • Ein 3 Jahre alter Junge, der eine Einzeldosis von 400 mg erhalten hatte, entwickelte Erbrechen, Diarrhö und Appetitlosigkeit, und ein weiterer 3 Jahre alter Junge, der eine Dosis von 980 mg erhalten hatte, entwickelte eine Abnahme der Leukozytenzahl und eine Diarrhö.
    • Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete supportive Behandlung durchgeführt werden.

Kontraindikation (relativ)



keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise



  • Frauen im gebärfähigen Alter
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber aufgeklärt werden, während der Behandlung und für mindestens 15 Tage nach Beendigung der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
  • Schwangerschaft
    • Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Imatinib bei Schwangeren vor.
    • Wie Berichte nach Markteinführung zeigten, kann Imatinib Fehlgeburten oder Geburtsfehler verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt und das potenzielle Risiko für den Fetus ist nicht bekannt. GlivecArgA8-/sup> darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn es während einer Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Fetus informiert werden.
  • Fertilität
    • In nicht-klinischen Studien war die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt, wobei jedoch Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter beobachtet wurden. Studien mit Patienten, die GlivecArgA8-/sup> erhalten, und die den Effekt auf die Fertilität und die Gametogenese untersuchen, wurden nicht durchgeführt. Patienten, die während der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> um ihre Fertilität besorgt sind, sollten dies mit ihrem Arzt besprechen.

Stillzeithinweise



  • Es liegen begrenzte Informationen zum Übergang von Imatinib in die Muttermilch vor. Studien mit zwei stillenden Frauen haben gezeigt, dass sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit in die Muttermilch übergehen können. Der Milch-Plasma-Quotient für Imatinib wurde bei einer einzelnen Patientin mit 0,5 und für den Metaboliten mit 0,9 bestimmt, was auf eine größere Verteilung des Metaboliten in die Muttermilch schließen lässt. Bezüglich der Gesamtkonzentration von Imatinib und dem Metaboliten sowie der maximalen täglichen Milchaufnahme von Kindern kann von einer geringen Gesamtexposition ausgegangen werden (+AH4- 10% einer therapeutischen Dosis). Da allerdings die Wirkungen einer niedrig dosierten Exposition eines Kindes mit Imatinib nicht bekannt sind, dürfen Frauen während der Behandlung und für mindestens 15 Tage nach Beendigung der Behandlung mit GlivecArgA8-/sup> nicht stillen.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

 

Sponsor

Rechtliche Hinweise

Warnung

Unsere Website verkauft keine medikamente. Unsere Website dient nur zu Informationszwecken. Bitte konsultieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie das Medikament einnehmen.