Hersteller	Novartis Pharma GmbH
Wirkstoff	Fingolimod
Wirkstoff Menge	0,5 mg
ATC Code	L04AA27
Preis	5786,58 €
Menge	98 St
Darreichung (DAR)	HKP
Norm	N3

Medikamente Prospekt

	Fingolimod		0.5	mg
(H)	Drucktinte	Hilfsstoff
	Schellack
	Ethanol
	Isopropylalkohol
	Butanol
	Propylenglycol
	Wasser, gereinigt
	Ammoniak Lösung, konzentriert
	Kalium hydroxid
	Eisen (II,III) oxid
	Eisen (III) hydroxid oxid x-Wasser
	Titan dioxid
	Dimeticon
(H)	Eisen (III) hydroxid oxid x-Wasser	Hilfsstoff
(H)	Gelatine	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat	Hilfsstoff
(H)	Mannitol	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Bestehendes Immundefizienzsyndrom.
Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich immungeschwächte Patienten (einschließlich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder durch eine vorhergehende Therapie immungeschwächt sind).
Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose).
Bestehende aktive maligne Erkrankungen.
Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C).
Patienten mit Myokardinfarkt (MI), instabiler Angina pectoris, Schlaganfall/transitorisch ischämischer Attacke (TIA), dekompensierter Herzinsuffizienz (stationäre Behandlung erforderlich), oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV Herzinsuffizienz in den vorhergehenden 6 Monaten.
Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen, die eine anti-arrhythmische Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder Klasse III erfordern.
Patienten mit einem AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II oder einem AV-Block 3. Grades, oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen.
Patienten mit einem bestehenden QTc-Intervall >/= 500 ms.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.
Gilenya^{ArgA8-/sup> kann entweder zu den oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.}
Die Kapseln sollten immer im Ganzen geschluckt werden, ohne sie zu öffnen.

Dosierung

Der Beginn und die Überwachung der Therapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Erfahrung in der Behandlung der Multiplen Sklerose besitzt.
Dosierung
- Bei Erwachsenen ist die empfohlene Dosierung von Gilenya^{ArgA8-/sup> die einmal tägliche Einnahme einer Kapsel zu 0,5 mg.}
- Bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 10 Jahren) hängt die empfohlene Dosierung vom Körpergewicht ab:
  - Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht
  - Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht > 40 kg: einmal tägliche Einnahme einer 0,5 mg Kapsel.
- Kinder und Jugendliche, die mit 0,25 mg Kapseln beginnen und später ein stabiles Körpergewicht über 40 kg erreichen, sollten auf die 0,5 mg Kapseln umgestellt werden.
- Bei der Umstellung von der 0,25 mg Tagesdosis auf eine 0,5 mg Tagesdosis wird bei Gabe der ersten Dosis dieselbe Überwachung wie bei Therapiebeginn empfohlen.
- Genau wie bei Therapiebeginn wird eine Überwachung wie bei Erstgabe empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:
  - einen Tag oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen.
  - mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche.
  - mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat.
- Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen.
Besondere Patientengruppen
- Ältere Patienten
  - Bei Patienten ab 65 Jahren sollte Gilenya^{ArgA8-/sup> mit Vorsicht angewendet werden, da keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorliegen.}
- Nierenfunktionsstörungen
  - Die Anwendung von Gilenya^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde in den Zulassungsstudien zur Multiplen Sklerose nicht untersucht. Basierend auf Studien zur klinischen Pharmakologie ist bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich.}
- Leberfunktionsstörungen
  - Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) darf Gilenya^{ArgA8-/sup> nicht angewendet werden. Obwohl bei leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte die Therapie bei diesen Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden.}
- Kinder und Jugendliche
  - Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gilenya^{ArgA8-/sup> bei Kindern im Alter von unter 10 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.}
  - Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 - 12 Jahren vor.

Indikation

Gilenya^{ArgA8-/sup> ist als krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei folgenden Gruppen erwachsener Patienten angezeigt:Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie.}
oder
- Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Die Sicherheitspopulation von Gilenya^{ArgA8-/sup> stammt aus zwei Phase-III-placebokontrollierten klinischen Studien und einer Phase-III-aktivkontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose. Sie umfasst insgesamt 2.431 Patienten unter Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> (0,5 oder 1,25 mg). Die Studie D2301 (FREEDOMS) war eine zweijährige, placebokontrollierte klinische Studie, in der 854 Patienten mit Fingolimod behandelt wurden (Placebo: 418). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine zweijährige, placebokontrollierte klinische Studie, in der 728 Patienten mit Multipler Sklerose mit Fingolimod behandelt wurden (Placebo: 355). In den gepoolten Daten dieser beiden Studien waren die schwerwiegendsten Nebenwirkungen unter Gilenya^{ArgA8-/sup> 0,5 mg Infektionen, Makulaödeme und transienter atrioventrikulärer Block bei Therapiebeginn. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >/= 10%) unter Gilenya^{ArgA8-/sup> 0,5 mg waren Influenza, Sinusitis, Kopfschmerzen, Diarrhö, Rückenschmerzen, Anstieg der Leberenzyme und Husten. Die häufigste Nebenwirkung, die bei Anwendung von Gilenya^{ArgA8-/sup> 0,5 mg berichtet wurde und zu einem Abbruch der Behandlung führte, war ein Anstieg der ALT (2,2%). Die Nebenwirkungen in Studie D2302 (TRANSFORMS), einer einjährigen Studie bei 849 mit Fingolimod behandelten Patienten, in der Interferon beta-1a als Vergleichssubstanz verwendet wurde, waren, unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Studiendauer, generell mit placebokontrollierten Studien vergleichbar.}}}}}
- Nebenwirkungen von Gilenya^{ArgA8-/sup> 0,5 mg, die in Studie D2301 (FREEDOMS) und Studie D2309 (FREEDOMS II) auftraten, sind nachstehend angeführt. Die Häufigkeiten wurden entsprechend der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).}
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
- Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  - Sehr häufig:
    - Influenza
    - Sinusitis
  - Häufig:
    - Herpesvirus-Infektionen
    - Bronchitis
    - Tinea versicolor
  - Gelegentlich:
    - Pneumonie
  - Nicht bekannt:
    - Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML)+ACoAKgA8-/li>
    - Kryptokokkeninfektionen+ACoAKgA8-/li>
- Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  - Häufig:
    - Basalzellkarzinom
  - Gelegentlich:
    - Malignes Melanom+ACoAKgAqACo
  - Selten:
    - Lymphom+ACoAKgAqADw-/li>
    - Plattenepithelkarzinom+ACoAKgAqACo
  - Sehr selten:
    - Kaposi-Sarkom+ACoAKgAqACo
  - Nicht bekannt:
    - Merkelzellkarzinom+ACoAKgAqADw-/li>
- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  - Häufig:
    - Lymphopenie
    - Leukopenie
  - Gelegentlich:
    - Thrombozytopenie
  - Nicht bekannt:
    - Periphere +ANY-deme+ACoAKgAqADw-/li>
- Erkrankungen des Immunsystems
  - Nicht bekannt:
    - Hypersensitivitätsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht und Angioödemen nach Behandlungsbeginn+ACoAKgAqADw-/li>
- Psychiatrische Erkrankungen
  - Häufig:
    - Depressionen
  - Gelegentlich:
    - Depressive Verstimmungen
- Erkrankungen des Nervensystems
  - Sehr häufig:
    - Kopfschmerzen
  - Häufig:
    - Schwindel
    - Migräne
  - Selten:
    - Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)+ACo
- Augenerkrankungen
  - Häufig:
    - Verschwommenes Sehen
  - Gelegentlich:
    - Makulaödem
- Herzerkrankungen
  - Häufig:
    - Bradykardie
    - Atrioventrikulärer Block
  - Sehr selten:
    - T-Wellen-Inversion+ACoAKgAqADw-/li>
- Gefäßerkrankungen
  - Häufig:
    - Hypertonie
- Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  - Sehr häufig:
    - Husten
  - Häufig:
    - Dyspnoe
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  - Sehr häufig:
    - Diarrh+APY
  - Gelegentlich:
    - Übelkeit+ACoAKgAqADw-/li>
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  - Häufig:
    - Ekzem
    - Alopezie
    - Pruritus
- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  - Sehr häufig:
    - Rückenschmerzen
- Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  - Häufig:
    - Asthenie
- Untersuchungen
  - Sehr häufig:
    - Erhöhte Leberenzyme (Erhöhte ALT, Gammaglutamyltransferase, Aspartattransaminase)
  - Häufig:
    - Erhöhte Triglycerid-Spiegel im Blut
  - Gelegentlich:
    - Abnahme der Neutrophilenzahl
- AKg- Keine Fälle in den Studien FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS. Die Häufigkeitskategorie basiert auf einer geschätzten Exposition von etwa 10.000 Patienten gegenüber Gilenya^{ArgA8-/sup> in allen klinischen Studien.}
- AKgAq- PML und Kryptokokkeninfektionen (einschließlich Fälle von Kryptokokkenmeningitis) wurden im Rahmen der Postmarketing-Phase berichtet.
- AKgAqACo- Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanberichten und Literatur.
- AKgAqACoAKg- Die Häufigkeitskategorie und die Risikobewertung basieren auf einer geschätzten Exposition von mehr als 24.000 Patienten gegenüber Fingolimod 0,5 mg in allen klinischen Studien.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Infektionen
  - In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die Gesamtrate von Infektionen (65,1%) unter der 0,5-mg-Dosierung ähnlich wie unter Placebo. Infektionen der unteren Atemwege, vor allem Bronchitis und zu einem geringeren Ausmaß Herpesinfektionen und Pneumonien, traten jedoch häufiger bei den mit Gilenya^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten auf.}
  - Einige Fälle von disseminierten Herpesinfektionen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden noch bei einer Dosierung von 0,5 mg berichtet.
  - Nach der Markteinführung sind Fälle von Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, wie virale (z. B. Varizella Zoster Virus [VZV], John Cunningham Virus [JCV], das Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie auslöst, Herpes Simplex Virus [HSV]), mykotische (z. B. Kryptokokken, einschließlich Kryptokokken-Meningitis) oder bakterielle Keime (z. B. atypische Mykobakterien) berichtet worden, manche mit tödlichem Ausgang.
- Makulaödeme
  - In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose traten Makulaödeme bei 0,5% der Patienten auf, die mit der empfohlenen Dosis von 0,5 mg behandelt wurden, und bei 1,1% der Patienten, die die höhere Dosis von 1,25 mg erhielten. Die meisten Fälle traten in den ersten 3 bis 4 Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Einige Patienten zeigten verschwommenes Sehen oder eine Abnahme der Sehschärfe, andere hingegen waren asymptomatisch und wurden bei einer routinemäßigen ophthalmologischen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen von Gilenya^{ArgA8-/sup> trat im Allgemeinen eine Besserung oder spontane Rückbildung ein. Das Rezidivrisiko bei erneuter Exposition wurde nicht untersucht.}
  - Die Inzidenz von Makulaödemen ist bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Uveitis in der Anamnese erhöht (17% mit anamnestisch bekannter Uveitis vs. 0,6% ohne Uveitis in der Vorgeschichte). Zur Anwendung von Gilenya^{ArgA8-/sup> bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus, einer Erkrankung, die mit einem erhöhten Risiko für Makulaödeme assoziiert ist, liegen keine Untersuchungen vor. In klinischen Nierentransplantationsstudien, in welchen Patienten mit Diabetes mellitus eingeschlossen wurden, führte die Behandlung mit Fingolimod 2,5 mg bzw. 5 mg zu einer doppelt so hohen Inzidenz von Makulaödemen.}
- Bradyarrhythmie
  - Der Therapiebeginn mit Gilenya^{ArgA8-/sup> führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und könnte zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde die maximale Abnahme der Herzfrequenz innerhalb von 6 Stunden nach Therapiebeginn beobachtet, wobei die mittlere Herzfrequenz unter Gilenya^{ArgA8-/sup> 0,5 mg um 12 - 13 Schläge pro Minute abnahm. Eine Herzfrequenz unter 40 Schlägen pro Minute wurde bei Patienten unter Gilenya^{ArgA8-/sup> 0,5 mg selten beobachtet. Bei kontinuierlicher Einnahme ging die durchschnittliche Herzfrequenz innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück. Die Bradykardie war in der Regel asymptomatisch, einige Patienten zeigten allerdings leichte bis moderate Symptome, darunter Hypotonie, Schwindel, Müdigkeit und/oder Palpitationen, die innerhalb der ersten 24 Stunden unter Behandlung wieder abgeklungen waren.}}}
  - In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde nach Therapiebeginn bei 4,7% der Patienten unter Fingolimod 0,5 mg, bei 2,8% der Patienten unter Interferon beta-1a (intramuskulär appliziert) und bei 1,6% der Patienten unter Placebo ein atrioventrikulärer Block 1.Grades (verlängertes PR-Intervall im EKG) festgestellt. Ein atrioventrikulärer Block 2. Grades trat bei weniger als 0,2% der Patienten auf, die mit Gilenya^{ArgA8-/sup> 0,5 mg behandelt wurden. Nach Markteinführung wurden einzelne Berichte über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks während der sechsstündigen Überwachung nach der ersten Gabe von Gilenya^{ArgA8-/sup> beobachtet. Die Patienten erholten sich spontan. Die Überleitungsstörungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung beobachtet wurden, waren typischerweise vorübergehend, asymptomatisch und bildeten sich innerhalb von 24 Stunden nach Therapiebeginn wieder zurück. Bei den meisten Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, ein Patient unter Gilenya^{ArgA8-/sup> 0,5 mg erhielt jedoch Isoprenalin gegen einen asymptomatischen atrioventrikulären Block 2. Grades Typ Mobitz I.}}}
  - Nach Markteinführung traten vereinzelt Ereignisse mit verzögertem Beginn innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis auf, inklusive einer vorübergehenden Asystolie und eines ungeklärten Todesfalls. Bei diesen Fällen ist die Zuordnung eines Kausalzusammenhangs durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln und/oder durch Vorerkrankungen erschwert. Ein Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und Gilenya^{ArgA8-/sup> ist nicht erwiesen.}
- Blutdruck
  - In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war Gilenya^{ArgA8-/sup> 0,5 mg mit einer durchschnittlichen Erhöhung des mittleren systolischen Blutdrucks um 3 mmHg und um rund 1 mmHg des diastolischen Blutdrucks assoziiert, die sich ungefähr 1 Monat nach Therapiebeginn manifestierte. Diese Erhöhung blieb über den Verlauf der Behandlung bestehen. Hypertonie wurde bei 6,5% der Patienten unter Fingolimod 0,5 mg und bei 3,3% der Patienten unter Placebo berichtet.}
  - Nach Markteinführung wurde über Fälle von Hypertonie innerhalb des ersten Monats nach Therapiebeginn und am ersten Behandlungstag berichtet, die eine Behandlung mit Antihypertonika oder einen Abbruch der Therapie mit Gilenya^{ArgA8-/sup> erforderlich machen könnten.}
- Leberfunktion
  - Erhöhte Leberenzymwerte wurden bei mit Gilenya^{ArgA8-/sup> behandelten Multiple-Sklerose-Patienten berichtet. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose kam es bei den mit Gilenya^{ArgA8-/sup> 0,5 mg behandelten Patienten bei 8,0% zu einem asymptomatischen Anstieg der Serumspiegel von ALT auf >/= 3 x ULN (ULN: Obergrenze des Normalwerts) bzw. bei 1,8% auf >/= 5 x ULN. Nach erneuter Exposition wurde bei einigen Patienten wiederholt eine Erhöhung der Lebertransaminasen-Spiegel beobachtet, was auf einen Zusammenhang mit dem Arzneimittel schließen lässt. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der Behandlung zu erhöhten Transaminase-Werten, obwohl die meisten Fälle während der ersten 12 Monate auftraten. Etwa 2 Monate nach Absetzen von Gilenya^{ArgA8-/sup> normalisierten sich die ALT-Spiegel wieder. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (N = 10 unter 1,25 mg, N = 2 unter 0,5 mg), die einen Anstieg der ALT auf >/= 5 x ULN aufwiesen und bei welchen die Gilenya^{ArgA8-/sup>-Therapie fortgesetzt wurde, normalisierten sich die ALT-Werte innerhalb von ca. 5 Monaten.}}}}
- Erkrankungen des Nervensystems
  - In klinischen Studien traten bei einer Fingolimod-Behandlung mit höheren Dosen (1,25 oder 5,0 mg) seltene Ereignisse von Erkrankungen des Nervensystems auf, die ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle und atypische neurologische Erkrankungen, wie Ereignisse ähnlich einer akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM), umfassen.
- Gefäßerkrankungen
  - Bei Patienten, die mit höheren Dosen Fingolimod (1,25 mg) behandelt wurden, traten seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf.
- Respiratorisches System
  - Unter Gilenya^{ArgA8-/sup> wurde eine geringfügige, dosisabhängige Reduktion der Werte für die Einsekundenkapazität (FEV₁) und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) beobachtet, die in Monat 1 begann und danach stabil blieb. Nach 24 Monaten betrug die Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert (ausgedrückt als Prozentsatz des Sollwertes für FEV₁) 2,7% unter Fingolimod 0,5 mg und 1,2% unter Placebo, dieser Unterschied war nach dem Absetzen des Arzneimittels nicht mehr vorhanden. Die Reduktion der DLCO in Monat 24 betrug 3,3% unter Fingolimod 0,5 mg und 2,7% unter Placebo.}
- Lymphome
  - Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung gab es Fälle von Lymphomen verschiedener Typen, einschließlich eines tödlichen Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms. Die Inzidenz von Fällen von Lymphomen (B-Zellen und T-Zellen) war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden auch einige Fälle von T-Zell-Lymphomen nach Markteinführung berichtet.
- Hämophagozytisches Syndrom
  - Sehr selten wurden Fälle eines Hämophagozytischen Syndroms (HPS) mit tödlichem Ausgang bei Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, im Kontext einer Infektion berichtet. HPS ist eine seltene Erkrankung, die im Zusammenhang mit Infektionen, Immunsuppression und einer Reihe von Autoimmunerkrankungen beschrieben wurde.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Bradyarrhythmie
  - Der Therapiebeginn mit Gilenya^{ArgA8-/sup> resultiert in einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und könnte zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung, einschließlich einzelner Berichte über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks, assoziiert sein.}
  - Nach der ersten Einnahme von Gilenya^{ArgA8-/sup> setzt die Senkung der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein und erreicht die niedrigsten Werte innerhalb der ersten 6 Stunden. Dieser Effekt nach der Einnahme tritt weiterhin auf in den folgenden Tagen, wenn auch normalerweise in geringerer Ausprägung, und klingt meistens innerhalb der darauffolgenden Wochen ab. Bei kontinuierlicher Einnahme kehrt die durchschnittliche Herzfrequenz innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück. Dennoch kann bei einzelnen Patienten die Herzfrequenz am Ende des ersten Monats nicht auf den Ausgangswert zurückgekehrt sein. Die Überleitungsstörungen waren üblicherweise vorübergehend und asymptomatisch. Sie erforderten in der Regel keine Behandlung und waren innerhalb der ersten 24 Stunden nach Behandlungsbeginn abgeklungen. Falls notwendig, kann die durch Fingolimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden.}
  - Alle Patienten müssen vor der Erstgabe und 6 Stunden nach der ersten Dosis mit einem EKG und Blutdruckmessungen überwacht werden. Alle Patienten müssen für den Zeitraum von 6 Stunden mit stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Es wird eine kontinuierliche (Echtzeit-)EKG-Überwachung während dieser ersten 6 Stunden empfohlen.
  - Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.
  - Falls nach Einnahme von Gilenya^{ArgA8-/sup> Symptome ähnlich denen einer Bradyarrhythmie auftreten sollten, sind gegebenenfalls entsprechende Maßnahmen einzuleiten und der Patient sollte bis zum Rückgang der Symptome überwacht werden. Sollte der Patient eine pharmakologische Behandlung während der Überwachungsphase der Erstgabe benötigen, dann sollte die Überwachung über Nacht in einer Klinik erfolgen und die Überwachung wie bei der Erstdosis sollte auch nach der zweiten Dosis von Gilenya^{ArgA8-/sup> wiederholt werden.}}
  - Wenn die Herzfrequenz 6 Stunden nach der ersten Gabe am niedrigsten ist (und vermutet wird, dass sich der maximale pharmakodynamische Effekt am Herzen noch nicht manifestiert hat), sollte die Überwachung für mindestens 2 weitere Stunden fortgeführt werden, bis die Herzfrequenz wieder steigt. Wenn 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen < 45 Schläge pro Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren < 55 Schläge pro Minute oder bei Kindern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren < 60 Schläge pro Minute ist oder wenn das EKG neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt oder wenn ein QTc-Intervall >/= 500 ms auftritt, ist zusätzlich eine Fortführung der Überwachung (mindestens über Nacht) und bis zur Rückbildung erforderlich. Eine verlängerte Überwachung (mindestens über Nacht) sollte auch erfolgen, wenn ein AV-Block 3. Grades zu jeglichem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach der ersten Dosis auftritt.
  - Die Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die AV-Überleitung können abhängig von der Dauer der Unterbrechung und der Zeit seit Beginn der Gilenya^{ArgA8-/sup>-Behandlung bei einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> erneut auftreten. Genau wie bei Therapiebeginn wird eine Überwachung wie bei Erstgabe empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:einen Tag oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen.
    mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche.
    mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat.}}
  - Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen.
  - Es wurden sehr seltene Fälle von T-Wellen-Inversion bei erwachsenen Patienten berichtet, die mit Fingolimod behandelt wurden. Im Falle einer T-Wellen-Inversion sollte der behandelnde Arzt sicherstellen, dass keine damit in Zusammenhang stehenden Anzeichen oder Symptome einer myokardialen Ischämie vorliegen. Bei Verdacht auf myokardiale Ischämie wird empfohlen, einen Kardiologen zu konsultieren.
  - Aufgrund des Risikos von schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen Bradykardie sollte Gilenya^{ArgA8-/sup> nicht an Patienten mit sinusatrialen Blockierungen, mit anamnestisch bekannter symptomatischer Bradykardie, wiederkehrenden Synkopen oder Herzstillstand, Patienten mit signifikanter QT-Verlängerung (QTc > 470 ms [erwachsene Frauen], QTc > 460 ms [Mädchen] oder > 450 ms [Männer und Jungen]) oder Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder schwerer Schlafapnoe verabreicht werden. Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt und vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert wurde, um die am besten geeignete Überwachung festzulegen. Hierbei wird eine verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, für den Therapiebeginn empfohlen.}}
  - Gilenya^{ArgA8-/sup> wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) erfordern. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie in Zusammenhang mit Fällen von Torsade de pointes gebracht.}
  - Die Erfahrungen bei der Anwendung von Gilenya^{ArgA8-/sup> sind begrenzt bei Patienten, die gleichzeitig mit Beta-Blockern, Kalziumkanal-Blockern, die eine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B. Verapamil oder Diltiazem), oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z. B. Ivabradin, Digoxin, Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin), behandelt werden. Da die Therapieinitiierung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> auch mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz assoziiert ist, kann die gleichzeitige Gabe dieser Wirkstoffe während des Therapiebeginns mit Gilenya^{ArgA8-/sup> mit schweren Bradykardien und Herzblockaden assoziiert sein. Aufgrund des potenziell additiven Effekts auf die Herzfrequenz sollte die Therapie mit Gilenya^{ArgA8-/sup> nicht bei Patienten initiiert werden, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden. Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Wird bei diesen Patienten die Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt. Wenn die Medikation zur Abnahme der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird eine verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, empfohlen.}}}}}}
- QT-Intervall
  - In einer ausführlichen QT-Intervall-Studie führten Dosierungen von 1,25 bzw. 2,5 mg Fingolimod im Steady State, wenn noch ein negativ-chronotroper Effekt durch Fingolimod vorhanden war, zu einer Verlängerung des QTcI mit einem oberen Grenzwert des 90%-Konfidenzintervalls
  - Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt. In Studien zur Multiplen Sklerose trat keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls auf, allerdings waren Risikopatienten für QT-Verlängerung in die klinischen Studien nicht eingeschlossen.
  - Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern können, sollten bei Patienten mit relevanten Risikofaktoren, z. B. Hypokaliämie oder angeborene QT-Verlängerung, vermieden werden.
- Immunsupressive Wirkung
  - Fingolimod hat eine immunsupressive Wirkung, die bei Patienten ein Infektionsrisiko begünstigt, einschließlich opportunistischer Infektionen, die tödlich sein können, und erhöht das Risiko zur Entwicklung von Lymphomen und anderer Malignitäten, insbesondere der Haut. Ärzte sollten Patienten sorgfältig überwachen, insbesondere solche mit Begleiterscheinungen oder bekannten Risikofaktoren wie einer vorhergehenden immunsupressiven Therapie. Wenn dieses Risiko vermutet wird, sollte die Beendigung der Therapie durch den Arzt im Einzelfall in Erwägung gezogen werden.
- Infektionen
  - Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Gilenya^{ArgA8-/sup> ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl bis auf 20 - 30% vom Ausgangswert. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen.}
  - Vor Therapiebeginn mit Gilenya^{ArgA8-/sup> sollte ein aktuelles (d. h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) großes Blutbild (CBC) vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen, Untersuchungen des CBC regelmäßig während der Behandlung, bei Monat 3 und danach mindestens jährlich, und bei Anzeichen einer Infektion durchzuführen. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 x 10⁹/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden, da in klinischen Studien eine Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 x 10⁹/l zu einer Unterbrechung der Fingolimod-Behandlung führte.}
  - Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte der Behandlungsbeginn mit Gilenya^{ArgA8-/sup> verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.}
  - Vor Therapiebeginn mit Gilenya^{ArgA8-/sup> müssen Patienten auf ihre Immunität gegen Varizellen (Windpocken) überprüft werden. Es wird empfohlen, dass Patienten ohne eine ärztlich bestätigte anamnestische Windpockenerkrankung oder ohne Dokumentation einer vollständigen Impfung mit einem Varizellen-Impfstoff vor dem Beginn einer Therapie mit Gilenya^{ArgA8-/sup> einen Antikörper-Test auf Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchführen lassen. Bei Patienten mit negativem Antikörpertest sollte vor Beginn einer Therapie mit Gilenya^{ArgA8-/sup> ein vollständiger Impfdurchlauf mit einem Varizellen-Impfstoff erfolgen. Der Behandlungsbeginn mit Gilenya^{ArgA8-/sup> sollte danach um einen Monat aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.}}}}
  - Die Wirkung von Gilenya^{ArgA8-/sup> auf das Immunsystem kann das Risiko von Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, erhöhen. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Maßnahmen anzuwenden. Bei der Bewertung eines Patienten mit einer vermuteten Infektion, die schwerwiegend sein könnte, sollte die Überweisung an einen in der Behandlung von Infektionen erfahrenen Arzt in Betracht gezogen werden. Patienten, die mit Gilenya^{ArgA8-/sup> behandelt werden, sollten angewiesen werden, ihrem Arzt während der Behandlung Symptome einer Infektion sofort zu melden.}}
  - Falls bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte ein Absetzen von Gilenya^{ArgA8-/sup>in Betracht gezogen werden und vor Wiederaufnahme der Behandlung eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.}
  - Fälle von Kryptokokkenmeningitis (eine Pilzinfektion), manche mit tödlichem Ausgang, wurden in der Postmarketing-Phase nach etwa 2 - 3 Jahren Behandlung berichtet, obwohl ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer nicht bekannt ist. Bei Patienten, die Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine Kryptokokkenmeningitis hindeuten (z. B. Kopfschmerzen, die mit psychischen Veränderungen wie Verwirrtheit, Halluzinationen und/oder Veränderungen der Persönlichkeit einhergehen), sollten umgehend diagnostische Maßnahmen eingeleitet werden. Wenn eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert wird, sollte Fingolimod abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Eine multidisziplinäre Konsultation (z. B. mit Spezialisten für Infektionskrankheiten) sollte, bei begründeter Wiederaufnahme der Behandlung mit Fingolimod, einberufen werden.
  - Nach Markteinführung wurde unter Fingolimod-Therapie Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet. PML ist eine opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. Fälle von PML ohne vorherige Natalizumab-Exposition sind nach etwa 2 - 3 Jahren Monotherapie aufgetreten, obwohl ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer nicht bekannt ist.
  - Weitere PML Fälle sind bei Patienten aufgetreten, die mit Natalizumab vorbehandelt wurden, welches einen bekannten Zusammenhang mit PML aufweist. PML kann nur bei einer vorliegenden JCV-Infektion auftreten. Wird ein JCV-Test durchgeführt, sollte berücksichtigt werden, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Genauigkeit der anti-JCV-Antikörper-Tests bei Fingolimod-behandelten Patienten nicht untersucht wurde. Es sollte auch darauf hingewiesen werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörper-Test die Möglichkeit einer anschließenden JCV-Infektion nicht ausschließt. Vor Beginn einer Fingolimod-Behandlung sollte eine MRT-Aufnahme (in der Regel innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn) als Referenz vorliegen.
  - Bei Routine-MRT-Untersuchungen (gemäß den nationalen und lokalen Empfehlungen) sollten Ärzte auf Läsionen achten, die auf eine PML hindeuten könnten. Die MRT-Bildgebung sollte als Teil einer engen Überwachung von Patienten mit einem erhöhten PML-Risiko erwogen werden. Wird eine PML-Infektion vermutet, sollte zu diagnostischen Zwecken sofort eine MRT-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML-Infektion ausgeschlossen werden konnte.
  - Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingte Krebserkrankungen, wurden unter der Behandlung mit Fingolimod nach der Markteinführung berichtet. Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte vor Therapiebeginn mit Fingolimod eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Ein Krebsscreening, einschließlich Pap-Test, wird gemäß Versorgungsstandard empfohlen.
  - Das Auswaschen von Fingolimod kann nach Beendigung der Therapie bis zu zwei Monate dauern und die Überwachung auf Infektionen sollte demzufolge über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, bis zu 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod Anzeichen einer Infektion zu melden.
- Makulaödem
  - Bei 0,5% der mit Fingolimod 0,5 mg behandelten Patienten wurde über Makulaödeme mit oder ohne visuelle Symptome berichtet, die vorwiegend in den ersten 3 bis 4 Behandlungsmonaten auftraten. Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Beurteilung empfohlen.
  - Falls Patienten im Laufe der Behandlung über Sehstörungen berichteten, sollte eine Funduskopie unter Einbeziehung der Makula durchgeführt werden.
  - Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Uveitis oder Diabetes mellitus besteht ein erhöhtes Risiko von Makulaödemen. Zur Anwendung von Gilenya^{ArgA8-/sup> bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus liegen keine Untersuchungen vor. Es wird empfohlen, bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus oder anamnestisch bekannter Uveitis vor Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Untersuchung durchzuführen und diese im Laufe der Behandlung zu wiederholen.}
  - Die Weiterbehandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, dass Gilenya^{ArgA8-/sup> nach dem Auftreten eines Makulaödems abgesetzt wird. Die Entscheidung für oder gegen die Wiederaufnahme der Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> nach dem Abklingen des Makulaödems muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.}}}
- Leberfunktion
  - Erhöhte Leberenzyme, insbesondere Alanin-Aminotransaminase (ALT) aber auch Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Aspartat-Transaminase (AST) wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Gilenya^{ArgA8-/sup> behandelt wurden, berichtet. Im Rahmen klinischer Studien kam es bei 8,0% der erwachsenen Patienten unter Fingolimod 0,5 mg gegenüber 1,9% der Placebo-Patienten zu einem Anstieg der ALT auf das 3-Fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und darüber. Ein Anstieg auf mehr als das 5-Fache der ULN trat bei 1,8% der Fingolimod- und 0,9% der Placebo-Patienten auf. In klinischen Studien wurde Fingolimod abgesetzt, falls der Anstieg das 5-Fache des ULN überstieg. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet.}
  - Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der Behandlung zu erhöhten Transaminase-Werten, wenngleich die meisten Fälle während der ersten 12 Monate auftraten. Die Serumtransaminase-Werte normalisierten sich innerhalb von rund 2 Monaten nach Absetzen von Fingolimod.
  - Gilenya^{ArgA8-/sup> wurde bei Patienten mit bestehenden schweren Leberschäden (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht und darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.}
  - Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod ist mit dem Beginn der Behandlung bei Patienten mit aktiver viraler Hepatitis abzuwarten, bis diese abgeklungen ist.
  - Vor Beginn der Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten) Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein. Die Lebertransaminasen-Spiegel sollten, in Abwesenheit klinischer Symptome, in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Therapie und regelmäßig danach überprüft werden. Falls die Werte der Lebertransaminasen das 5-Fache des ULN übersteigen, sollte eine häufigere Überwachung, einschließlich Messungen von Serumbilirubin und alkalischer Phosphatase (AP), durchgeführt werden. Bei wiederholter Bestätigung des Lebertransaminasen-Spiegels über dem 5-Fachen des ULN, sollte die Gilenya^{ArgA8-/sup>-Behandlung unterbrochen und erst bei Normalisierung der Lebertransaminasen-Werte wieder aufgenommen werden.}}
  - Bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung, z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin, sollten die Leberenzymwerte getestet werden, und Gilenya^{ArgA8-/sup> sollte abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Schädigung der Leber bestätigt (z. B. Lebertransaminasen > 5 x ULN und/oder Serumbilirubin erhöht). Die Wiederaufnahme der Therapie wird davon abhängen, ob eine andere Ursache der Leberschädigung festgestellt wird und welcher Nutzen für den Patienten von der Wiederaufnahme der Therapie im Verhältnis zu den Risiken eines erneuten Auftretens von Leberfunktionsstörungen erwartet wird.}
  - Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Gilenya^{ArgA8-/sup> unterliegen, sollte Gilenya^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung in der Vorgeschichte mit besonderer Vorsicht angewendet werden.}}
- Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen
  - Da Fingolimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphorgane reduziert, kann bei Patienten unter Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> die Lymphozytenzahl im peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lymphozyten-Untergruppen herangezogen werden. Da die Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten reduziert ist, erfordern Laboruntersuchungen der zirkulierenden mononukleären Zellen größere Blutmengen.}
- Auswirkungen auf den Blutdruck
  - Patienten mit nicht medikamentös eingestellter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen Studien vor der Zulassung ausgeschlossen. Gilenya^{ArgA8-/sup> ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden.}
  - In klinischen Studien zu MS zeigten Patienten, die mit Fingolimod 0,5 mg behandelt wurden, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und um etwa 1 mmHg des diastolischen Drucks, der erstmals ca. 1 Monat nach Behandlungsbeginn festzustellen war und während der Behandlung anhielt. In der zweijährigen placebokontrollierten Studie wurde Hypertonie als Nebenwirkung bei 6,5% der mit Fingolimod 0,5 mg und 3,3% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Aus diesem Grund sollte der Blutdruck während der Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> regelmäßig kontrolliert werden.}
- Auswirkungen auf die Atemwege
  - Geringfügige, dosisabhängige Reduktionen der Werte für die Einsekundenkapazität (FEV₁) und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) traten nach einmonatiger Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> auf und blieben im weiteren Verlauf stabil. Bei Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung, Lungenfibrose oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung sollte Gilenya^{ArgA8-/sup> nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.}}
- Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
  - Es wurde in klinischen Studien und nach Markteinführung über seltene Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) bei einer Dosis von 0,5 mg berichtet. Die berichteten Symptome umfassten plötzliches Auftreten von starken Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter mentaler Status, Sehstörungen und Anfälle. Die Symptome von PRES sind üblicherweise reversibel, können sich aber auch zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie entwickeln. Verzögerung bei Diagnose und Therapie kann zu fortdauernden neurologischen Folgeerscheinungen führen. Bei Verdacht auf PRES sollte Gilenya^{ArgA8-/sup> abgesetzt werden.}
- Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulatorischen Therapien
  - Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Gilenya^{ArgA8-/sup> bei Patienten zu untersuchen, die von Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab auf Gilenya^{ArgA8-/sup> umgestellt wurden. Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie auf Gilenya^{ArgA8-/sup> müssen die Halbwertszeit und Wirkungsweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Ein großes Blutbild wird vor der Initiierung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> empfohlen, um sicher zu gehen, dass Immuneffekte der vorherigen Therapie (z. B. Zytopenie) abgeklungen sind.}}}}
  - Mit Gilenya^{ArgA8-/sup> kann generell sofort nach Absetzen von Interferon oder Glatirameracetat begonnen werden.}
  - Für Dimethylfumarat sollte die Auswaschphase ausreichend bemessen werden, damit das große Blutbild wiederhergestellt wird, bevor die Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> begonnen wird.}
  - Wegen der langen Halbwertszeit von Natalizumab dauert die Elimination normalerweise bis zu 2 - 3 Monate nach Absetzen. Teriflunomid wird ebenfalls langsam aus dem Plasma eliminiert. Ohne ein Verfahren zur beschleunigten Elimination kann die Clearance von Teriflunomid aus dem Plasma einige Monate bis 2 Jahre dauern. Ein Verfahren zur beschleunigten Eliminierung, wie es in der Fachinformation von Teriflunomid definiert ist, wird empfohlen oder alternativ sollte die Auswaschphase nicht kürzer als 3,5 Monate sein. Deshalb ist bei der Umstellung von Natalizumab oder Teriflunomid auf Gilenya^{ArgA8-/sup> besondere Vorsicht aufgrund der potenziellen gleichzeitigen Immuneffekte geboten.}
  - Alemtuzumab hat schwere und anhaltende immunsuppressive Effekte. Da die tatsächliche Dauer dieser Effekte unbekannt ist, wird der Beginn einer Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> nach Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen dieser Behandlung überwiegt eindeutig die Risiken für den individuellen Patienten.}
  - Eine Entscheidung für eine längere gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden sollte nach sorgfältiger Abwägung erfolgen.
- Anwendung zusammen mit potenten CYP450-Induktoren
  - Die Kombination von Fingolimod mit potenten CYP450-Induktoren sollte mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit echtem Johanniskraut wird nicht empfohlen.
- Kutane Neoplasien
  - Bei Patienten, die Gilenya^{ArgA8-/sup> einnehmen, wurden Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neoplasien berichtet, einschließlich malignem Melanom, Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom. Eine Überwachung von Hautläsionen muss gewährleistet sein und eine medizinische Beurteilung der Haut wird bei Behandlungsbeginn und danach alle 6 bis 12 Monate empfohlen, unter Berücksichtigung einer klinischen Bewertung.}
  - Der Patient sollte an einen Dermatologen überwiesen werden, wenn verdächtige Läsionen entdeckt werden.
  - Da es ein potentielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patienten, die mit Fingolimod behandelt werden, vor ungeschützter Exposition gegenüber Sonnenstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
- Tumefactive Läsionen
  - In der Postmarketing-Phase wurden in seltenen Fällen tumefactive Läsionen im Zusammenhang mit einem MS-Schub berichtet. Bei schweren Schüben sollte ein MRT durchgeführt werden, um tumefactive Läsionen ausschließen zu können. Der Abbruch von Gilenya^{ArgA8-/sup> sollte vom Arzt von Fall zu Fall unter Berücksichtigung des individuellen Nutzen und Risikos erwogen werden.}
- Rückkehr von Krankheitsaktivität (Rebound)
  - Nach Beendigung von Fingolimod wurde bei einigen Patienten in seltenen Fällen eine schwerwiegende Krankheitsverschlimmerung in der Postmarketing-Phase beobachtet. Die Möglichkeit eines erneuten Auftretens einer außergewöhnlich hohen Krankheitsaktivität sollte berücksichtigt werden (siehe unten ,Beendigung der Behandlung+ACY-quot,).
- Beendigung der Behandlung
  - Wenn entschieden wurde, die Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> zu beenden, ist, basierend auf der Halbwertszeit, ein 6-wöchiges Intervall ohne Behandlung nötig, um Fingolimod aus dem Blutkreislauf zu entfernen. Nach Abbruch der Behandlung kehrt die Lymphozytenzahl innerhalb von 1 bis 2 Monaten bei den meisten Patienten wieder in den Normbereich zurück, obwohl eine vollständige Wiederherstellung bei manchen Patienten deutlich länger dauern kann. Die Einleitung anderer Arzneimitteltherapien in diesem Zeitraum führt zu einer gleichzeitigen Exposition mit Fingolimod. Die Gabe von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Gilenya^{ArgA8-/sup> kann einen additiven Effekt auf das Immunsystem haben und Vorsicht ist dementsprechend angebracht.}}
  - Auch aufgrund eines möglichen Rebound-Risikos (siehe oben ,Rückkehr von Krankheitsaktivität (Rebound)+ACY-quot,) ist bei der Beendigung der Fingolimodtherapie Vorsicht geboten. Wenn das Absetzen von Gilenya^{ArgA8-/sup> erforderlich ist, sollten Patienten während dieser Zeit auf maßgebliche Anzeichen eines möglichen Rebounds überwacht werden.}
- Kinder und Jugendliche
  - Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, weshalb die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Erwachsene auch für Kinder und Jugendliche gelten.
  - Bei Verordnung von Gilenya^{ArgA8-/sup> an Kinder und Jugendliche sollte insbesondere Folgendes beachtet werden:Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmaßnahmen zu befolgen (siehe ,Bradyarrhythmie+ACY-quot, oben). Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.
    In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände, depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger berichtet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten.
    Bei Kindern und Jugendlichen unter Gilenya^{ArgA8-/sup> wurden leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte festgestellt.}
    Es wird empfohlen, dass Kinder und Jugendliche vor Therapiebeginn mit Gilenya^{ArgA8-/sup> alle Impfungen gemäß den geltenden Impfempfehlungen erhalten sollten (siehe ,Infektionen+ACY-quot, oben).}
    Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 - 12 Jahren, Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium < 2 vor. Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.
    Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien
  - Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien sollte nicht erfolgen, da ein Risiko von additiven Effekten auf das Immunsystem besteht.
  - Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten von lang wirksamen Substanzen umgestellt werden, die das Immunsystem beeinflussen, wie z. B. Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die gleichzeitige Anwendung einer kurzfristigen Kortikosteroidtherapie zur Schubbehandlung nicht mit einer erhöhten Infektionsrate assoziiert.
- Impfungen
  - Während und bis zu zwei Monate nach einer Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko beinhalten und sollte daher vermieden werden.}
- Bradykardie-induzierende Substanzen
  - Fingolimod ist in Kombination mit Atenolol und Diltiazem untersucht worden. Wenn Fingolimod in einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden zusammen mit Atenolol angewendet wurde, kam es bei Beginn der Fingolimod-Behandlung zu einer zusätzlichen Reduktion der Herzfrequenz um 15%. Bei der Kombination mit Diltiazem wurde dieser Effekt nicht beobachtet. Die Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> sollte nicht bei Patienten initiiert werden, die mit Beta-Blockern oder anderen Substanzen, die die Herzfrequenz verringern können, wie Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Kalziumkanal-Blockern (wie z. B. Verapamil oder Diltiazem), Ivabradin, Digoxin, Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin, behandelt werden, aufgrund des potenziell additiven Effekts auf die Herzfrequenz. Wird bei diesen Patienten die Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt oder um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird mindestens die Überwachung über Nacht empfohlen, wenn die Medikation zur Verlangsamung der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann.}}
- Pharmakokinetische Wechselwirkungen von anderen Wirkstoffen auf Fingolimod
  - Fingolimod wird vorwiegend durch CYP4F2 metabolisiert. Andere Enzyme wie CYP3A4 tragen möglicherweise ebenfalls zu seiner Metabolisierung bei, insbesondere im Falle einer starken Induktion von CYP3A4. Es ist nicht zu erwarten, dass potente Inhibitoren von Transporterproteinen die Disposition von Fingolimod beeinflussen. Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und Ketoconazol resultierte in einer 1,7-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat durch die Inhibition von CYP4F2. Besondere Vorsicht ist angebracht bei Wirkstoffen, die CYP3A4 hemmen können (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, einige Makrolide wie Clarithromycin oder Telithromycin).
  - Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 600 mg zweimal täglich bei Steady-State und eine Einzeldosis von Fingolimod 2 mg reduzierte die AUC von Fingolimod und seinem Metaboliten um ca. 40%. Andere starke CYP3A4 Enzyminduktoren, z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz und echtes Johanniskraut, können die AUC von Fingolimod und seinem Metaboliten mindestens in diesem Ausmaß reduzieren. Aufgrund der potenziellen Beeinträchtigung der Wirksamkeit sollte ihre gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Gabe von echtem Johanniskraut wird jedoch nicht empfohlen.
- Pharmakokinetische Wechselwirkungen von Fingolimod auf andere Wirkstoffe
  - Es ist unwahrscheinlich, dass Fingolimod mit Wirkstoffen interagiert, die hauptsächlich durch die CYP450-Enzyme oder durch Substrate der wichtigsten Transportproteine eliminiert werden.
  - Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und Ciclosporin führte zu keiner Veränderung der Ciclosporin- oder Fingolimod-Exposition. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Fingolimod die Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändert, die CYP3A4-Substrate sind.
  - Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) hatte keinen Einfluss auf die Exposition der oralen Kontrazeptiva. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, durchgeführt, eine Beeinflussung der Exposition durch Fingolimod ist jedoch nicht zu erwarten.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Gilenya^{ArgA8-/sup> hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.}
- Nach Einleitung der Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> können jedoch bisweilen Schwindel oder Müdigkeit auftreten. Bei Einleitung einer Gilenya^{ArgA8-/sup>-Therapie wird daher empfohlen, die Patienten für einen Zeitraum von 6 Stunden zu beobachten.}}
Überdosierung
- Einzeldosen bis zum 80-Fachen der empfohlenen Dosis (0,5 mg) wurden von gesunden erwachsenen Freiwilligen gut vertragen. Bei einer Dosis von 40 mg berichteten 5 von 6 Probanden über leichtes Engegefühl in der Brust bzw. Beschwerden, die klinisch mit einer Reaktivität der kleinen Atemwege konsistent waren.
- Fingolimod kann nach Therapiebeginn eine Bradykardie auslösen. Nach der ersten Einnahme von Gilenya^{ArgA8-/sup> setzt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein und erreicht innerhalb der ersten 6 Stunden den niedrigsten Wert. Die negativ chronotrope Wirkung von Gilenya^{ArgA8-/sup> besteht über 6 Stunden hinaus an und wird an den darauffolgenden Behandlungstagen zunehmend abgeschwächt. Es gibt Berichte über verzögerte atrioventrikuläre Überleitungen mit vereinzelten Berichten über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks.}}
- Wenn bei Erstgabe von Gilenya^{ArgA8-/sup> eine Überdosierung stattfindet, ist es wichtig, diese Patienten mindestens während der ersten 6 Stunden mit einem kontinuierlichen (Echtzeit-)EKG und stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck zu überwachen.}
- Wenn außerdem 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen < 45 Schläge pro Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren < 55 Schläge pro Minute oder bei Kindern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren < 60 Schläge pro Minute ist oder wenn das EKG 6 Stunden nach der ersten Gabe neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt oder wenn ein QTc-Intervall >/= 500 ms auftritt, ist zusätzlich eine Fortführung der Überwachung bis zur Rückbildung, mindestens über Nacht, erforderlich. Wenn ein AV-Block 3. Grades zu jeglichem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach der ersten Dosis auftritt, sollte eine verlängerte Überwachung, einschließlich über Nacht, erfolgen.
- Weder Dialyse noch Plasmaaustausch führen zu einer Elimination von Fingolimod aus dem Körper.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
- Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, ist Fingolimod kontraindiziert. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und über das schwerwiegende Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode während und für 2 Monate nach Absetzen der Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> anwenden, da Fingolimod etwa zwei Monate braucht, um nach Absetzen der Behandlung aus dem Körper eliminiert zu werden.}
- Besondere Maßnahmen sind in der Ärzteinformation (RMP-Schulungsmaterial) zu finden. Diese Maßnahmen müssen vor der Verschreibung von Fingolimod an weibliche Patienten und während der Behandlung durchgeführt werden.
- Wird die Fingolimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte die mögliche Rückkehr von Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden.
Schwangerschaft
- Erfahrungen an Patienten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Anwendung von Fingolimod bei Verabreichung während der Schwangerschaft mit einem 2-fach erhöhten Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (2 - 3+ACUAOw- EUROCAT) assoziiert ist.
- Die folgenden schweren Fehlbildungen wurden am häufigsten berichtet:
  - Angeborene Herzkrankheiten wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie
  - Fehlbildungen der Nieren
  - Fehlbildungen des Muskel-Skelett-Systems
- Zur Auswirkung von Fingolimod auf Wehentätigkeit und Geburtsvorgang liegen keine Daten vor.
- Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, darunter Fehlgeburten und Organdefekte, insbesondere persistierender Truncus arteriosus und ventrikulärer Septumdefekt.
- Darüber hinaus ist bekannt, dass der durch Fingolimod modulierte Rezeptor (Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor) während der Embryogenese an der Gefäßbildung beteiligt ist.
- Demzufolge ist Fingolimod während der Schwangerschaft kontraindiziert. Fingolimod sollte 2 Monate vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden.
- Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Fingolimod abgesetzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.
Fertilität
- Daten aus präklinischen Studien liefern keine Hinweise darauf, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzierten Fertilität verbunden sein könnte.

Stillzeithinweise

Fingolimod wird bei säugenden Muttertieren in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des potenziellen Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen durch Fingolimod sollten Frauen unter Behandlung mit Gilenya^{ArgA8-/sup> nicht stillen.}

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Fingolimod

Gilenya 0.5mg (98 St)