Fludarabinpho Omnic25mg/ml (1X2 ml)

• Fludarabinmedac 25mg/ml (1 St) [118,89 €]
• Fludarabin-HEXAL 25mg/ml (5X2 ml) [536,7 €]
• Fludarabinphos Gry 25mg/ml (2 ml) [115,29 €]
• Bendarabin 50mg Inj O Inf (1 St) [116,27 €]
• Fludarabin Accord 25mg/ml (1X2 ml) [115,28 €]
• Fludara (5 St) [532,8 €]
• Fludarabin Aurobin 25mg/ml (1X2 ml) [115,68 €]
• Fludarabin Omnicare 50mg (1 St) [118,67 €]

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Überempfindlichkeit gegen Fludarabin
• Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance < 30 ml / Min.)
• dekompensierte hämolytische Anämie
• Schwangerschaft
• Stillzeit

Art der Anwendung

• nur streng intravenös (i.v.) anwenden
  • unbeabsichtigte paravenöse Verabreichung vermeiden (obwohl keine schweren lokalen Nebenwirkungen bekannt)
• nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit ausreichender Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Therapien anwenden
• i.v. Bolusinjektion
  • erforderliche Dosis (auf Basis der Körperoberfläche (KOF) des Patienten errechnet) in Spritze aufziehen
  • diese Dosis weiter in 10 ml Natriumchloridlösung 9 mg / ml (0,9%) verdünnen
• Infusion
  • erforderliche Dosis (auf Basis der KOF des Patienten errechnet) in Spritze aufziehen
  • diese Dosis weiter in 100 ml Natriumchloridlösung 9 mg / ml (0,9%) verdünnen
  • über 30 Min. infundieren
• weitere Hinweise s. Fachinformation

Dosierung

Basiseinheit: 1 ml Konzentrat enthält 25 mg Fludarabinphosphat, 1 Durchstechflasche mit 2 ml enthält 50 mg Fludarabinphosphat

• Behandlung der chronisch-lymphatischen B-Zell-Leukämie (CLL) bei Patienten mit ausreichenden Knochenmarkreserven
  • 25 mg Fludarabinphosphat / m² KOF i.v. / Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 Tage
  • Behandlungsdauer:
    • optimale Dauer noch nicht eindeutig festgelegt
    • abhängig vom Behandlungserfolg und der Verträglichkeit des Arzneimittels
    • Empfehlung: Fludarabin bis zum Eintreten eines Behandlungserfolgs anwenden (normalerweise 6 Zyklen) und dann absetzen
    • Wirkung einer Langzeitgabe auf das zentrale Nervensystem nicht bekannt
      • jedoch vertrugen Patenten empfohlene Dosis in einigen Studien über relativ lange Behandlungszeiträume (bis zu 26 Behandlungszyklen)
      • Patienten engmaschig auf Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen überwachen

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • AJg-gt, 75 Jahre:
    • nur wenig Daten
    • Anwendung mit Vorsicht
  • AJg-gt, 65 Jahren
    • Kreatinin-Clearance vor Beginn der Behandlung bestimmen
• Kinder und Jugendliche
  • keine Daten zur Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit
  • Anwendung nicht empfohlen
• Niereninsuffizienz
  • Kreatinin-Clearance < 70 ml / Min.
    • nur begrenzte klinische Daten
    • bei Verdacht auf Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten >/= 65 Jahre: Kreatinin-Clearance bestimmen
  • Kreatinin-Clearance: 30 - 70 ml / Min.
    • Dosisreduktion um bis zu 50+ACU
    • engmaschige hämatologische Überwachung zur Beurteilung der Toxizität
  • Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min.
    • kontraindiziert
• Leberinsuffizienz
  • keine Daten
  • Anwendung mit Vorsicht und nur, wenn erwarteter Nutzen > potentielles Risiko
  • Patienten engmaschig bezüglich übermäßiger Toxizität überwachen
    • Dosis entsprechend anpassen oder Arzneimittel absetzen

Indikation

• Behandlung der chronisch-lymphatischen B-Zell-Leukämie (CLL) bei Patienten mit ausreichenden Knochenmarkreserven
• Hinweis: First-Line-Behandlung nur einleiten bei
  • Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung im RAI-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder
  • Patienten im RAI-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B), wenn krankheitsbezogene Symptome oder Hinweise auf eine progressive Erkrankung vorliegen

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Autoimmunkrankheit (einschl. autoimmunhämolytischer Anämie, Evans-Syndrom, thrombozytopenischer Purpura, erworbener Hämophilie, Pemphigus)
• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Infektionen / opportunistische Infektionen (wie latente Virus-Reaktivierung, z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Herpes-zoster-Virus, Epstein-Barr-Virus)
    • Pneumonie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Lympho-proliferative Erkrankung (EBV-assoziiert)
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie (hauptsächlich im Zusammenhang mit vorheriger, gleichzeitiger oder nachfolgender Behandlung mit Alkylanzien, Topoisomerase-Hemmstoffen oder Strahlung)
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Neutropenie
    • Anämie
    • Thrombozytopenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Myelosuppression
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anorexie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Tumorlysesyndrom (einschl. Nierenversagen, metabolischer Azidose, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie, Hämaturie, Uratkristallurie, Hyperphosphatämie)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • periphere Neuropathie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Verwirrtheit
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Koma
    • Krampfanfälle
    • Agitiertheit, Erregung
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hirnblutung
    • Leukoenzephalopathie
    • akute toxische Leukoenzephalopathie
    • reversibles posteriores Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS)
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Sehstörungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Blindheit
    • Optikusneuritis
    • Neuropathie des Nervus opticus
• Herzerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • kardiales Versagen
    • Arrhythmie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Husten
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lungentoxizität (einschl. Lungenfibrose, Pneumonitis, Dyspnoe)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Lungenblutung
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Erbrechen
    • Diarrhoe
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Stomatitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gastrointestinalblutung
    • Pankreasenzyme anormal
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • hämorrhagische Zystitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Leberenzyme anormal
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hautkrebs
    • toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Typ)
    • Stevens-Johnson-Syndrom
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fieber
    • Ermüdung
    • Schwäche
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • A1g-deme
    • Mukositis
    • Schüttelfrost
    • Unwohlsein

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• Fludarabin soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet werden
• Myelosuppression
  • bei mit Fludarabin behandelten Patienten schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, berichtet
  • während einer Phase-I-Studie zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir der Granulozyten 13 Tage (Streubreite: 3 - 25 Tage) und der Thrombozyten 16 Tage (Streubreite: 2 - 32 Tage)
    • bei den meisten Patienten bestand zu Beginn bereits eine hämatologische Störung infolge der Grundkrankheit oder einer vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie
  • hämatologische Überwachung
    • Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist möglich
    • obwohl eine chemotherapiebedingte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Anwendung von Fludarabin eine sorgfältige hämatologische Überwachung
  • Fludarabin ist eine potente antineoplastisch wirksame Substanz, die ausgeprägte toxische Nebenwirkungen haben kann
    • bei Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und nichthämatologischer Toxizität achten
    • wird empfohlen, regelmäßig Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu erkennen
  • Knochenmarkhypoplasie
    • bei erwachsenen Patienten in mehreren Fällen über eine Knochenmarkhypoplasie bzw. -aplasie aller drei Zelllinien mit der Folge einer Panzytopenie berichtet, teilweise mit tödlichem Verlauf
    • die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie belief sich in diesen gemeldeten Fällen auf etwa 2 Monate bis ungefähr 1 Jahr
    • diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch unvorbehandelten Patienten auf
  • Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen
    • Vorsicht mit Fludarabin (wie bei anderen zytotoxischen Substanzen), wenn eine weitere Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen in Erwägung gezogen wird
• Autoimmunkrankheiten
  • unabhängig von autoimmunen Vorkommnissen oder dem Ergebnis eines Coombs-Tests in der Anamnese kam es während oder nach der Behandlung mit Fludarabin zu lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen autoimmunen Ereignissen
  • die meisten Patienten, die eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten bei Reexposition erneut mit einer Hämolyse
    • daher sollten mit Fludarabin behandelte Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse beobachtet werden
  • bei Auftreten einer Hämolyse
    • empfohlen, beim Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludarabin abzubrechen
    • Bluttransfusionen (bestrahlt) und die Behandlung mit Adrenokortikoiden sind die am häufigsten angewandten Therapiemaßnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie
• Neurotoxizität
  • nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludara auf das zentrale Nervensystem hat
    • jedoch wird die empfohlene Dosis von Patienten vertragen, in einigen Studien über eine relativ lange Behandlungsdauer (bis zu 26 Therapie-Zyklen)
  • Patienten sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Wirkungen überwachen
  • in Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie wurde Fludarabin intravenös in hohen Dosen mit schweren neurologischen Wirkungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich Blindheit, Koma und Tod
    • Symptome traten während eines Zeitraums von 21 - 60 Tagen nach der letzten Gabe auf
    • diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem war bei 36 % der Patienten zu verzeichnen, die mit etwa dem Vierfachen der empfohlenen Dosis intravenös behandelt wurden (96 mg/ m+ALI- / Tag über 5 - 7 Tage)
    • bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden, trat eine schwere ZNS-Toxizität selten (Koma, Krampfanfälle, Agitiertheit) oder gelegentlich (Verwirrtheit) auf
  • laut Berichten im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung trat Neurotoxizität früher oder später als in den klinischen Studien auf
  • Anwendung von Fludarabin kann mit dem Auftreten von Leukoenzephalopathie (LE), akuter toxischer Leukoenzephalopathie (ATL) oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS) in Zusammenhang gebracht werden
    • kann auftreten bei der empfohlenen Dosis,
      • wenn Fludarabin nach oder in Kombination mit bestimmten Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit LE, ATL oder RPLS in Zusammenhang gebracht werden, angewendet wird
      • oder wenn Fludarabin bei Patienten mit anderen Risikofaktoren wie Schädeloder Ganzkörperbestrahlung, hämatopoetischer Zelltransplantation, Graftversus- Host-Erkrankung, Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder hepatischer Enzephalopathie angewendet wird
    • kann auftreten bei höheren Dosen als der empfohlenen Dosis
  • Symptome von Leukoenzephalopathie (LE), akuter toxischer Leukoenzephalopathie (ATL) oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS)
    • können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Störung sein
    • weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Quadriparese, Muskelspastik und Inkontinenz sein
  • LE / ATL / RPLS können irreversibel, lebensbedrohlich oder tödlich sein
  • wann immer eine LE, ATL oder RPLS vermutet wird, muss die Behandlung mit Fludara unterbrochen werden
    • Patienten sollten überwacht und bildgebenden Verfahren des Gehirns, vorzugsweise MRI (Magnetic Resonance Imaging), unterzogen werden
    • wenn die Diagnose von LE, ATL oder RPLS bestätigt ist, muss die Behandlung mit Fludarabin dauerhaft abgebrochen werden
• Tumorlysesyndrom
  • bei CLL-Patienten mit großen Tumorzellmassen über ein Tumorlysesyndrom berichtet
  • da die therapeutische Wirkung von Fludarabin bereits in der ersten Behandlungswoche einsetzen kann, sind bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen und ein Krankenhausaufenthalt kann für diese Patienten während der ersten Behandlung ratsam sein
• Transfusion in Verbindung mit Graft-versus-Host-Erkrankung
  • eine durch Transfusion von nichtbestrahltem Blut ausgelöste Graft-versus-Host-Erkrankung (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludarabin behandelten Patienten beobachtet
    • sehr häufig über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet
  • deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabin eine Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um so das Risiko einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung zu minimieren
• Hautkrebs
  • während oder nach einer Therapie mit Fludarabin wurde bei Patienten eine Verschlimmerung
    oder ein Wiederaufflammen einer schon existierenden Hautkrebserkrankung gemeldet
  • über neu auftretenden Hautkrebs ebenfalls berichtet
• beeinträchtigter Allgemeinzustand
  • bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand sollte Fludarabin nur mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden
  • gilt besonders für Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immundefizienz oder Infektion durch opportunistische Erreger in der Vorgeschichte
• Nierenfunktionsbeeinträchtigung
  • die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance, was auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der Substanz hindeutet
  • bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-Ara-A) nachgewiesen
  • klinische Daten über Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 70 ml / Min.) sind begrenzt
  • Fludarabin muss bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorsichtig angewendet werden
  • Niereninsuffizienz (moderat, Kreatinin-Clearance 30 - 70 ml / Min.)
    • Dosis um bis zu 50 % reduzieren, wobei eine engmaschige Überwachung erfolgen muss
  • Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min.)
    • kontraindiziert
• Leberfunktionsstörung
  • Fludarabin sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund des Risikos von Lebertoxizität mit Vorsticht angewendet werden
  • Fludarabin sollte nur dann angewendet werden, wenn der erkennbare Nutzen jegliches potentielles Risiko überwiegt
    • diese Patienten sollten sorgfältig bzgl. einer erhöhten Toxizität überwacht werden und die Dosis sollte angepasst oder die Therapie abgebrochen werden, falls dies erforderlich ist
• Ältere Patienten (> 65 Jahre)
  • vor Behandlungsbeginn sollte die Kreatinin-Clearance gemessen werden
• Ältere Patienten (> 75 Jahre)
  • Datenlage begrenzt, Anwendung mit Vorsicht
• Schwangerschaft
  • Fludarabin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich
    • z.B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu kompromittieren, Behandlung ist unumgänglich
  • Fludarabin hat das Potenzial, dem Fötus zu schaden
    • Anwendung nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt
  • Frauen sollten vermeiden, während der Therapie schwanger zu werden
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden
• Empfängnisverhütung
  • Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mind. 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen
• Impfung
  • während und nach der Behandlung mit Fludarabin sollte keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden
• Möglichkeit einer erneuten Behandlung nach Initialbehandlung mit Fludarabin
  • bei Nichtansprechen auf eine Initialbehandlung sollte ein Wechsel auf Chlorambucil vermieden werden, da die meisten Patienten mit Resistenz gegenüber Fludarabin auch auf Chlorambucil nicht ansprachen

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• kontraindiziert in der Schwangerschaft
• Fludarabin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich
  • z.B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu kompromittieren, Behandlung ist unumgänglich
• Fludarabin hat das Potenzial, dem Fötus zu schaden
  • Anwendung nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt
• 1. Trimenon
  • gibt nur eingeschränkte Daten für die Anwendung von Fludarabinphosphat bei Frauen im ersten Drittel der Schwangerschaft
• tierexperimentelle Studien
  • präklinische Untersuchungen in Ratten zeigten einen Übergang von Fludarabinphosphat und/oder dessen Metaboliten durch die Plazenta
  • die Ergebnisse von intravenösen Embryotoxizitätsstudien mit Ratten und Kaninchen deuteten bei therapeutischen Dosen auf ein embryoletales und teratogenes Potenzial hin
• Fertilität
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden
  • sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mind. 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

• kontraindiziert in der Stillzeit
  • aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen in gestillten Säuglingen
• nicht bekannt, ob Fludarabin oder dessen Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übertreten
• jedoch deuten präklinische Daten darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder dessen Metaboliten vom Blut in die Muttermilch übertreten

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.