Hersteller	Secura Bio Limited
Wirkstoff	Panobinostat
Wirkstoff Menge	10 mg
ATC Code	L01XX42
Preis	4538,76 €
Menge	6 St
Darreichung (DAR)	HKP
Norm	Keine Angabe

Medikamente Prospekt

	Panobinostat		10	mg
(H)	Acid blue 9	Hilfsstoff
(H)	Cellulose, mikrokristallin	Hilfsstoff
(H)	Drucktinte	Hilfsstoff
	Eisen (II,III) oxid
	Propylenglycol
	Schellack
(H)	Eisen (III) hydroxid oxid x-Wasser	Hilfsstoff
(H)	Gelatine	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat	Hilfsstoff
(H)	Maisstärke, vorverkleistert	Hilfsstoff
(H)	Mannitol	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Stillzeit.

Art der Anwendung

Farydak^{ArgA8-/sup> soll nur an den vorgesehenen Tagen einmal täglich zur jeweils gleichen Tageszeit eingenommen werden. Die Kapseln sollen im Ganzen, unabhängig von den Mahlzeiten, zusammen mit Wasser geschluckt werden, und sollen nicht geöffnet, zerdrückt oder gekaut werden. Beim Auslassen einer Dosis kann diese bis zu 12 Stunden nach dem ursprünglich vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen werden. Sollte sich der Patient erbrechen, ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen, sondern erst wieder zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt.}

Dosierung

Die Behandlung mit Farydak^{ArgA8-/sup> muss durch einen Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.}
Dosierung
- Die empfohlene Anfangsdosis von Panobinostat beträgt 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus. Die Patienten sollten zunächst acht Zyklen lang behandelt werden.
- Es wird empfohlen, dass Patienten mit einem klinischen Nutzen die Behandlung weitere acht Zyklen lang fortsetzen. Die Gesamtdauer der Behandlung beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).
- Panobinostat wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason angewendet, wie in den Tabellen 1 und 2 angegeben. Die Fachinformationen zu Bortezomib und Dexamethason sollten vor Beginn der Kombinationsbehandlung konsultiert werden um einzuschätzen, ob eine Dosisreduktion erforderlich ist.
- Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklen 1 - 8, 3-wöchige Zyklen)
  - Woche 1
    - Farydak^{ArgA8-/sup>: Tage 1 - 3 - 5}
    - Bortezomib: Tage 1 - 4
    - Dexamethason: Tage 1 - 2 - 4 - 5
  - Woche 2
    - Farydak^{ArgA8-/sup>: Tage 8 - 10 - 12}
    - Bortezomib: Tage 8 - 11
    - Dexamethason: Tage 8 - 9 - 11 - 12
  - Woche 3
    - Ruhephase
- Tabelle 2: Empfohlenes Dosisschema für Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklen 9 - 16, 3-wöchige Zyklen)
  - Woche 1
    - Farydak^{ArgA8-/sup>: Tage 1 - 3 - 5}
    - Bortezomib: Tag 1
    - Dexamethason: Tage 1 - 2
  - Woche 2
    - Farydak^{ArgA8-/sup>: Tage 8 - 10 - 12}
    - Bortezomib: Tag 8
    - Dexamethason: Tage 8 - 9
  - Woche 3
    - Ruhephase
- Die empfohlene Dosis von Bortezomib beträgt 1,3 mg/m² und wird als Injektion verabreicht. Die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 20 mg und wird nach einer Mahlzeit oral eingenommen.
Empfohlene Kontrollen
- Blutbild
  - Vor Beginn der Behandlung mit Panobinostat, muss ein großes Blutbild durchgeführt werden. Die anfängliche Thrombozytenzahl sollte >/= 100 × 10⁹/l betragen, die absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1,0 × 10⁹/l. Das große Blutbild sollte während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden (insbesondere vor jeder Bortezomib-Injektion, d. h. an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 und an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 9 bis 16), wobei vor allem auf Thrombozytopenie zu achten ist. Vor dem Einleiten eines neuen Therapiezyklus mit Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason sollte die Thrombozytenzahl mindestens >/= 100 × 10⁹/l betragen.
  - Weitere Blutbilduntersuchungen sollten während der ,Ruhephase+ACY-quot, erwogen werden - z. B. an den Tagen 15 und/oder 18, vor allem bei Patienten >/= 65 Jahre und bei Patienten mit einem Thrombozyten-Ausgangswert von unter 150 x 10⁹/l.
- EKG
  - Panobinostat kann möglicherweise das QTc-Intervall verlängern. Daher sollte vor Therapiebeginn ein EKG aufgezeichnet und regelmäßig vor jedem Behandlungszyklus wiederholt werden. Vor Behandlungsbeginn mit Panobinostat sollte die QTcF < 480 ms sein (siehe nachfolgenden Abschnitt zu Dosisanpassungen und Kategorie +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot,).
- Blutelektrolyte
  - Zu Beginn der Behandlung sollten die Blutelektrolyte, vor allem Kalium, Magnesium und Phosphat, gemessen und danach, sofern klinisch angezeigt, regelmäßig kontrolliert werden, vor allem bei Patienten mit Diarrhoe. Abnormale Werte sollten, sofern klinisch angezeigt, korrigiert werden.
- Leberfunktionstests
  - Die Leberfunktion sollte vor Beginn der Behandlung und im weiteren Behandlungsverlauf, sofern klinisch angezeigt, regelmäßig kontrolliert werden, insbesondere bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen.
- Schilddrüsenfunktionstests
  - Leichte Hypothyreose wurde bei Patienten berichtet, die in der Studie D2308 mit Panobinostat +- Bortezomib +- Dexamethason behandelt wurden, wobei einige Patienten eine Behandlung benötigten. Die Schilddrüsen- und Hypophysenfunktion sollten, sofern klinisch angezeigt, durch Messung der Hormonspiegel (z. B. freies T4 und TSH) überwacht werden.
Dosisanpassungen
- Eine Anpassung der Behandlungsdosis und/oder des -zeitplans kann auf Grundlage der individuellen Verträglichkeit erforderlich sein. Eine klinische Einschätzung zum weiteren Behandlungsverlauf sollte vorgenommen werden, wenn es bei einem Patienten zu einer Nebenwirkung kommt.
- Ist eine Dosisreduktion erforderlich, sollte die Panobinostat-Dosis schrittweise um jeweils 5 mg (d. h. von 20 mg auf 15 mg oder von 15 mg auf 10 mg) reduziert werden. Die Dosis sollte auf nicht weniger als 10 mg reduziert und das gleiche Behandlungsschema (3-wöchiger Behandlungszyklus) beibehalten werden.
- Thrombozytopenie
  - Die Thrombozytenzahl sollte vor jeder Bortezomib-Dosis kontrolliert werden (d. h. an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 - 8, siehe Tabelle 1, sowie an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 9 - 16, siehe Tabelle 2). Tritt bei Patienten eine Thrombozytopenie auf, muss die Anwendung von Panobinostat möglicherweise vorübergehend unterbrochen und die nächste Dosis eventuell verringert werden (siehe Tabelle 3). Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl < 50 × 10⁹/l (mit Blutungskomplikation) oder < 25 × 10⁹/l sollte die Farydak^{ArgA8-/sup>-Therapie unterbrochen und erst dann mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden, wenn sich die Thrombozytenzahl auf >/= 50 × 10⁹/l verbessert hat. Die Thrombozytenzahl soll mindestens zweimal wöchentlich kontrolliert werden, bis der Wert >/= 50 × 10⁹/l erreicht ist. Thrombozytentransfusionen können, falls klinisch angezeigt, erforderlich sein.}
  - Ein Abbruch der Behandlung sollte erwogen werden, wenn es trotz der unten genannten Anpassung der Behandlung zu keiner Verbesserung der Thrombozytopenie kommt und/oder der Patient wiederholt Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich sollte eine Anpassung der Bortezomib-Dosis erwogen werden (siehe Bortezomib-Fachinformation und Tabelle 3).
  - Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Thrombozytopenie
    - Schweregrad der Thrombozytopenie am Tag der Behandlung: Grad 3, Thrombozyten < 50 × 10⁹/l mit Blutungen
      - Anpassung der Anfangsdosis von Panobinostat: Dosis auslassen
      - Panobinostat-Dosis bei Verbesserung auf Thrombozytopenie des Schweregrads 2 (>/= 50 × 10⁹/l): Mit verringerter Dosis fortsetzen
      - Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib: Dosis auslassen
      - Bortezomib-Dosis bei Verbesserung der Thrombozytopenie auf Schweregrad 2 (>/= 50 × 10⁹/l):
        1 Dosis ausgelassen: Mit gleicher Dosis fortsetzen
        Mehr als 1 Dosis ausgelassen: Mit verringerter Dosis fortsetzen
    - Schweregrad der Thrombozytopenie am Tag der Behandlung: Grad 4, Thrombozyten < 25 × 10⁹/l
      - Anpassung der Anfangsdosis von Panobinostat: Dosis auslassen
      - Panobinostat-Dosis bei Verbesserung auf Thrombozytopenie des Schweregrads 2 (>/= 50 × 10⁹/l): Mit verringerter Dosis fortsetzen
      - Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib: Dosis auslassen
      - Bortezomib-Dosis bei Verbesserung der Thrombozytopenie auf Schweregrad 2 (>/= 50 × 10⁹/l):
        1 Dosis ausgelassen: Mit gleicher Dosis fortsetzen
        Mehr als 1 Dosis ausgelassen: Mit verringerter Dosis fortsetzen
- Gastrointestinale Toxizität
  - Eine gastrointestinale Toxizität tritt sehr häufig bei mit Panobinostat behandelten Patienten auf. Patienten, bei denen Diarrhoe und Übelkeit oder Erbrechen auftreten, benötigen eventuell eine wie in Tabelle 4 beschriebene vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe oder eine Dosisreduktion.
  - Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen bei gastrointestinaler Toxizität, Nebenwirkung: Diarrhoe
    - Schweregrad am Behandlungstag: Grad 2 trotz Antidiarrhoikum
      - Anpassung der Anfangsdosis von Panobinostat: Dosis auslassen
      - Panobinostat-Dosis bei Verbesserung auf
      - Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib: Dosis auslassen
      - Bortezomib-Dosis bei Verbesserung auf
    - Schweregrad am Behandlungstag: Grad 3 trotz Antidiarrhoikum
      - Anpassung der Anfangsdosis von Panobinostat: Dosis auslassen
      - Panobinostat-Dosis bei Verbesserung auf
      - Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib: Dosis auslassen
      - Bortezomib-Dosis bei Verbesserung auf
    - Schweregrad am Behandlungstag: Grad 4 trotz Antidiarrhoikum
      - Anpassung der Anfangsdosis von Panobinostat: Behandlung endgültig beenden
      - Panobinostat-Dosis bei Verbesserung auf
      - Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib: Endgültig beenden
      - Bortezomib-Dosis bei Verbesserung auf
  - Beim ersten Anzeichen von abdominalen Krämpfen, dünnem Stuhl oder Einsetzen von Diarrhoe wird empfohlen, den Patienten mit einem Antidiarrhoikum zu behandeln (z. B. Loperamid).
  - Im Falle von Grad 3-Übelkeit oder Erbrechen von Grad 3 oder 4 trotz Gabe eines Antiemetikums sollte Panobinostat vorübergehend ausgesetzt und nach einer Verbesserung auf Grad 1 mit einer verringerten Dosis fortgesetzt werden.
  - Falls der Arzt es für erforderlich hält und dies der üblichen medizinischen Praxis entspricht, sollten Antiemetika prophylaktisch angewendet werden.
- Neutropenie
  - Neutropenie kann eine vorübergehende oder dauerhafte Dosisreduktion erforderlich machen. Anweisungen zum Auslassen und Verringern der Panobinostat-Dosis sind in Tabelle 5 beschrieben.
  - Tabelle 5: Empfohlene Dosisanpassungen bei Neutropenie
    - Schweregrad der Neutropenie am Behandlungstag: Neutropenie Grad 3 (< 1,0 - 0,5 × 10⁹/l)
      - Anpassung der Anfangsdosis von Panobinostat: Dosis auslassen
      - Panobinostat-Dosis bei Verbesserung der Neutropenie auf Schweregrad 2 (< 1,5 - 1,0 x 10⁹/l): Mit gleicher Dosis fortsetzen
      - Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib: Dosis auslassen
      - Bortezomib-Dosis bei Verbesserung der Neutropenie auf Schweregrad 2 (< 1,5 - 1,0 x 10⁹/l): Mit gleicher Dosis fortsetzen
    - Schweregrad der Neutropenie am Behandlungstag: Neutropenie Grad 4 (< 0,5 x 10⁹/l) oder febrile Neutropenie (< 1,0 x 10⁹/l und Fieber >/= 38,5+ALA-C)
      - Anpassung der Anfangsdosis von Panobinostat: Dosis auslassen
      - Panobinostat-Dosis bei Verbesserung der Neutropenie auf Schweregrad 2 (< 1,5 - 1,0 x 10⁹/l): Mit verringerter Dosis fortsetzen
      - Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib: Dosis auslassen
      - Bortezomib-Dosis bei Verbesserung der Neutropenie auf Schweregrad 2 (< 1,5 - 1,0 x 10⁹/l): Mit gleicher Dosis fortsetzen
  - Im Falle einer Neutropenie von Grad 3 oder 4 sollten Ärzte die Anwendung von Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) gemäß den üblichen Leitlinien erwägen. Ein Abbruch der Behandlung sollte erwogen werden, wenn es trotz Dosisanpassungen und/oder einer zusätzlichen Therapie mit Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren gemäß der üblichen medizinischen Praxis und Behandlungsleitlinien zu keiner Verbesserung der Neutropenie kommt und/oder im Falle von schweren Sekundärinfektionen.
- QTc-Verlängerung
  - Im Falle eines langen QT-Intervalls vor Behandlungsbeginn mit Panobinostat (Ausgangswert der QTcF >/= 480 ms) sollte mit der Behandlung erst dann begonnen werden, wenn der mittlere QTcF-Wert vor Dosisgabe wieder bei < 480 ms liegt. Zusätzlich sollten alle abnormalen Kalium-, Magnesium- oder Phosphatwerte im Serum korrigiert werden, bevor mit der Farydak^{ArgA8-/sup>-Therapie begonnen wird. Falls es zu einer QT-Verlängerung während der Behandlung kommt:Die Dosis sollte ausgelassen werden, wenn QTcF >/= 480 ms oder 60 ms über dem Ausgangswert liegt.
    Wurde die QT-Verlängerung innerhalb von 7 Tagen behoben, kann die Behandlung bei erstmaligem Auftreten mit der vorherigen Dosis fortgesetzt werden, während bei wiederholtem Auftreten der QT-Verlängerung die Behandlung mit einer geringeren Dosis fortgesetzt werden sollte.
    Wurde die QT-Verlängerung nicht innerhalb von 7 Tagen behoben, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
    Liegt ein QTcF-Wert zu irgendeinem Zeitpunkt über 500 ms, sollte die Farydak^{ArgA8-/sup>-Therapie endgültig beendet werden.}}
- Andere Nebenwirkungen
  - Bei Patienten, bei denen es zu anderen schweren Nebenwirkungen außer Thrombozytopenie, gastrointestinale Toxizität, Neutropenie oder QTc-Verlängerung kommt, wird Folgendes empfohlen:
    - Erneut auftretende Toxizität vom CTC-Grad 2 oder Toxizität der CTC-Grade 3 und 4 - Dosis bis zur Verbesserung auf CTC-Grad
    - Erneut auftretende Toxizität der CTC-Grade 3 oder 4 - eine weitere Dosisreduktion kann erwogen werden, sobald sich das unerwünschte Ereignis auf einen CTC-Grad
Spezielle Patientengruppen
- Patienten mit Nierenfunktionsstörung
  - Bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Plasmaexposition von Panobinostat nicht verändert. Eine Anpassung der Anfangsdosis ist daher nicht erforderlich. Die Anwendung von Panobinostat bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium (ESRD) oder Dialysepatienten wurde nicht untersucht.
- Patienten mit Leberfunktionsstörung
  - Eine klinische Studie bei Krebspatienten mit Leberfunktionsstörung zeigte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung einen Anstieg der Plasmaexposition von Panobinostat um 43% (1,4-fach) und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung einen Anstieg um 105% (2-fach). Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sollte die Behandlung mit Panobinostat in einer reduzierten Dosis von 15 mg während des ersten Behandlungszyklus eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit seitens des Patienten kann eine Steigerung der Dosis von 15 mg auf 20 mg in Betracht gezogen werden. Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung sollten im ersten Behandlungszyklus mit einer reduzierten Panobinostat-Dosis von 10 mg beginnen.
  - Eine Dosissteigerung von 10 mg auf 15 mg kann, abhängig von der Verträglichkeit seitens des Patienten, erwogen werden. Diese Patienten sollten während der Behandlung mit Panobinostat häufiger kontrolliert werden, vor allem während der Phase der Dosissteigerung. Panobinostat sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden, da Erfahrung und Daten zur Sicherheit in dieser Population fehlen. Eine Anpassung der Bortezomib-Dosis sollte ebenfalls erwogen werden (siehe Bortezomib-Fachinformation und Tabelle 6).
  - Tabelle 6: Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
    - Schweregrad der Leberfunktionsstörung (Basierend auf der Klassifizierung der NCI-CTEP): Leicht
      - Bilirubinspiegel: ONG (SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, AST = Aspartat-Aminotransferase)
        Anpassung der Anfangsdosis von Panobinostat: Panobinostat-Dosis auf 15 mg im ersten Behandlungszyklus verringern. Dosissteigerung auf bis zu 20 mg in nachfolgenden Zyklen erwägen je nach Verträglichkeit seitens des Patienten.
        Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib: Keine
      - Bilirubinspiegel: > 1,0 x ONG und
      - Anpassung der Anfangsdosis von Panobinostat: Panobinostat-Dosis auf 15 mg im ersten Behandlungszyklus verringern. Dosissteigerung auf bis zu 20 mg in nachfolgenden Zyklen erwägen je nach Verträglichkeit seitens des Patienten.
      - Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib: Keine
  - Schweregrad der Leberfunktionsstörung (Basierend auf der Klassifizierung der NCI-CTEP): Mittelschwer
    - Bilirubinspiegel: > 1,5 x ONG und
    - Anpassung der Anfangsdosis von Panobinostat: Panobinostat-Dosis auf 10 mg im ersten Behandlungszyklus verringern. Dosissteigerung auf bis zu 15 mg in nachfolgenden Zyklen erwägen je nach Verträglichkeit seitens des Patienten.
    - Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib: Bortezomib-Dosis auf 0,7 mg/m² im ersten Behandlungszyklus verringern. Dosissteigerung auf 1,0 mg/m² oder weitere Dosissenkung auf 0,5 mg/m² in nachfolgenden Zyklen erwägen, je nach Verträglichkeit seitens des Patienten.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren kam es häufiger zu bestimmten unerwünschten Ereignissen und zum Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Es wird empfohlen, Patienten über 65 Jahren häufiger zu überwachen, vor allem auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizität.
Bei Patienten > 75 Jahren, abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten und den Begleiterkrankungen, kann eine Anpassung der Anfangsdosen oder des Zeitplans der Komponentengabe im Rahmen der Kombinationsbehandlung erwogen werden. Panobinostat kann mit einer Dosis von 15 mg begonnen werden, und bei guter Verträglichkeit im ersten Zyklus kann auf 20 mg im zweiten Zyklus gesteigert werden. Bortezomib kann mit einer Dosis von 1,3 mg/m² einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 begonnen werden und Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1 und 8.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Panobinostat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren im Anwendungsgebiet Multiples Myelom.

Starke CYP3A4-Hemmer

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimitteln einnehmen, die starke CYP3A- und/oder Pgp-Hemmer sind, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon, sollte die Panobinostat-Dosis auf 10 mg verringert werden. Wenn eine dauerhafte Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer erforderlich ist, kann je nach Verträglichkeit seitens des Patienten eine Dosissteigerung von 10 mg auf 15 mg Panobinostat erwogen werden.
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern behandelt werden, sollte eine Behandlung mit Panobinostat vermieden werden, da keine Erfahrungen und Sicherheitsdaten in dieser Patientenpopulation vorliegen.
Bei Patienten, die wegen unerwünschter Ereignisse bereits eine verringerte Dosis von Panobinostat erhalten haben, sollte keine Behandlung mit starken CYP3A-Hemmern begonnen werden. Sollte dies jedoch unvermeidbar sein, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden und zudem kann, falls klinisch angezeigt, eine weitere Verringerung der Dosis oder ein Absetzen in Betracht gezogen werden.

Indikation

Farydak^{ArgA8-/sup> ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, erhalten haben.}

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Die Sicherheitsdaten zu Panobinostat stammen von insgesamt 451 Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden, sowie von insgesamt 278 Patienten, die mit Panobinostat als Monotherapie behandelt wurden.
- Die nachfolgenden Sicherheitsdaten basieren auf der klinischen Phase III-Studie (Panorama 1) mit 381 Patienten mit Multiplem Myelom, die mit einmal täglich 20 mg Panobinostat dreimal pro Woche in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden, wobei auf 2 Behandlungswochen eine Woche Behandlungspause folgte. Die mediane Expositionsdauer in der Studie betrug 5,0 Monate. Im Rahmen der Studie wurden 15,7% der Patienten >/= 48 Wochen lang behandelt.
- Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Diarrhoe, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen.
- Behandlungsbedingte hämatologische Toxizitäten waren unter anderem Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie.
- QTcF > 480 und < 500 ms wurde bei 1,3% der Patienten gemessen und eine Änderung von > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert wurde bei 0,8% der Patienten beobachtet. Kein Patient wies eine absolute QTcF > 500 ms auf.
- Kardiale Ereignisse (am häufigsten Vorhofflimmern, Tachykardie, Palpitation und Sinustachykardie) wurden bei 17,6% der Patienten unter Panobinostat +- Bortezomib +- Dexamethason gegenüber 9,8% der Patienten unter Placebo +- Bortezomib +- Dexamethason berichtet, über synkopale Ereignisse wurde bei 6,0% bzw. 2,4% der Patienten berichtet.
- Ein Abbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig vom Kausalzusammenhang wurde bei 36,2% der Patienten beobachtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE), die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Diarrhoe (4,5%), Asthenie und Fatigue (jeweils 2,9%) und Pneumonie (1,3%).
- Todesfälle während der Behandlung, die nicht auf die Studienindikation (Multiples Myelom) zurückzuführen waren, wurden bei 6,8% der mit Panobinostat +- Bortezomib +- Dexamethason behandelten Patienten berichtet, während 3,2% bei den mit Placebo +- Bortezomib +- Dexamethason behandelten Patienten berichtet wurden.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien
- Nebenwirkungen aus der Phase III-Studie (Panorama 1) sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind entsprechend der MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst angegeben werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Außerdem basieren die entsprechenden Häufigkeitskategorien für jede Nebenwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
- Tabelle 7 enthält Nebenwirkungen, die auftreten, wenn Panobinostat zusätzlich zur Kombination von Bortezomib und Dexamethason verabreicht wird. Die Häufigkeitskategorien beziehen sich auf die Kombinationstherapie aller drei Arzneimittel, d. h. Panobinostat +- Bortezomib +- Dexamethason. Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Bortezomib oder Dexamethason auftreten, sind in den entsprechenden Fachinformationen zu finden.
- Tabelle 7: Nebenwirkungen für Panobinostat, die bei Patienten mit Multiplem Myelom in der Phase III-Studie beobachtet wurden
  - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    - Sehr häufig
      - Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie
    - Häufig
      - Septischer Schock, Harnwegsinfektion, Virusinfektion, orale Herpesinfektion, Clostridium-difficile-Kolitis, Otitis media, Zellulitis, Sepsis, Gastroenteritis, Infektion der unteren Atemwege, Candidiasis
    - Gelegentlich
      - Pneumonie durch Pilze, Hepatitis B, Aspergillose
  - Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems^a
    - Sehr häufig
      - Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie
  - Endokrine Erkrankungen
    - Häufig
      - Hypothyreose
  - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    - Sehr häufig
      - Verminderter Appetit, Hypophosphatämie^a, Hyponatriämie^a, Hypokaliämie^a
    - Häufig
      - Hyperglykämie, Dehydration, Hypalbuminämie, Flüssigkeitsretention, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie
  - Psychiatrische Erkrankungen
    - Sehr häufig
      - Schlaflosigkeit
  - Erkrankungen des Nervensystems
    - Sehr häufig
      - Schwindelgefühl, Kopfschmerz
    - Häufig
      - Intrakranielle Blutung, Synkope, Tremor, Geschmacksstörung
  - Augenerkrankungen
    - Häufig
      - Bindehautblutung
  - Herzerkrankungen
    - Häufig
      - Bradykardie, Vorhofflimmern, Sinustachykardie, Tachykardie, Palpitation
    - Gelegentlich
      - Myokardinfarkt
  - Gefäßerkrankungen
    - Sehr häufig
      - Hypotonie
    - Häufig
      - Hypertonie, Hämatom, orthostatische Hypotonie
    - Gelegentlich
      - Hämorrhagischer Schock
  - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    - Sehr häufig
      - Husten, Dyspnoe
    - Häufig
      - Respiratorische Insuffizienz, Lungenrasseln, Giemen, Epistaxis
    - Gelegentlich
      - Lungenblutung, Hämoptyse
  - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    - Sehr häufig
      - Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Dyspepsie
    - Häufig
      - Gastrointestinalblutung, Hämatochezie, Gastritis, Cheilitis, aufgeblähter Bauch, Mundtrockenheit, Flatulenz
    - Gelegentlich
      - Kolitis, Hämatemesis, gastrointestinale Schmerzen
  - Leber- und Gallenerkrankungen
    - Häufig
      - Anomale Leberfunktion, Hyperbilirubinämie^a
  - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    - Häufig
      - Hautläsionen, Ausschlag, Erythem
    - Gelegentlich
      - Petechien
  - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    - Häufig
      - Gelenkschwellung
  - Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    - Häufig
      - Nierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenz
  - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    - Sehr häufig
      - Fatigue, peripheres +ANY-dem, Fieber, Asthenie
    - Häufig
      - Schüttelfrost, Unwohlsein
  - Untersuchungen
    - Sehr häufig
      - Gewichtsverlust
    - Häufig
      - Erhöhter Blutharnstoff, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, erhöhtes Kreatinin im Blut^a, erhöhte SGPT Alanin-Transaminase (ALT)^a, erhöhte SGOT Aspartat-Transaminase (AST)^a
  - ^a Häufigkeit basiert auf Laborwerten
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Gastrointestinal
  - Zu den häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehört gastrointestinale Toxizität, primär Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Allerdings wurde aufgrund dieser Reaktionen nur bei einer verhältnismäßig kleinen Patientengruppe über einen Abbruch der Behandlung berichtet, in 4,5% der Fälle aufgrund von Diarrhoe und in 0,5% der Fälle jeweils aufgrund von Übelkeit und Erbrechen. Patienten sollten angewiesen werden, bei schwerer gastrointestinaler Toxizität ihren Arzt zu informieren. Eine Dosisanpassung oder ein Aussetzen der Behandlung kann erforderlich sein.
- Thrombozytopenie
  - Aufgrund der Natur des Multiplen Myeloms und der bekannten Hämatotoxizität von Panobinostat und dem Kombinationsarzneimittel Bortezomib wurden Thrombozytopenien, oft auch von schwerer Ausprägung, vielfach beobachtet. Thrombozytopenien vom CTC-Grad 3 oder 4 traten bei 256 Patienten auf, wobei die mediane Zeit bis zum Beginn einen Monat betrug. Die Thrombozytopenie ist allerdings reversibel (mediane Zeit bis zur Wiederherstellung 12 Tage) und kann normalerweise durch eine Dosisanpassung und -unterbrechung mit oder ohne Thrombozyten-Transfusion behandelt werden. 33,3% der Patienten im Panobinostat +- Bortezomib +- Dexamethason-Arm und 10,3% der Patienten im Placebo +- Bortezomib +- Dexamethason-Arm erhielten während der Behandlung Thrombozyten-Transfusionen.
  - Eine Thrombozytopenie führt selten zum Abbruch der Behandlung (1,6% der Patienten). Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenie kam es nicht zu Blutungen. Bei 20,7% der Patienten kam es zu Blutungen, am häufigsten in Form von Epistaxis (4,7%), Hämatomen (2,6%) und Bindehautblutungen (2,1%). CTC-Grad 3 oder 4-Blutungen wurden bei 4,2% der Patienten berichtet, am häufigsten in Form gastrointestinaler Blutungen. Fünf Patienten (1,3%) verstarben aufgrund von Ereignissen, die mit Blutungen in Verbindung standen. Von den an Blutungen verstorbenen Patienten litt ein Patient an einer Thrombozytopenie Grad 4, drei Patienten hatten eine Thrombozytopenie Grad 3 und bei einem Patienten lag eine Thrombozytopenie Grad 1 vor.
- Neutropenie
  - Neutropenien wurden anhand der im Verlauf der Studie ermittelten Laborbefunde häufig berichtet (alle Schweregrade: 75%). Die meisten neu auftretenden schweren Neutropenie-Fälle waren Grad 3 (28%), mit deutlich weniger Fällen mit Grad 4 (6,6%). Während es bei vielen Patienten zu Neutropenien kam, traten febrile Neutropenien nur bei einem Bruchteil der behandelten Patienten auf (1,0%, sowohl bei allen CTC-Schweregraden als auch bei Grad 3 und 4).
  - Patienten mit Neutropenie sind anfällig für Infektionen, hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege oder Pneumonie. Bei nur 0,3% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Neutropenie beendet.
- Fatigue und Asthenie
  - Fatigue wurde bei 41,2% und Asthenie bei 22,0% der Patienten berichtet. CTC-Grad 3 Fatigue wurde bei 15,7% der Patienten berichtet, Grad 4 bei 1,3%. Eine Asthenie Grad 3 wurde bei 9,4% der Patienten beobachtet, während eine Asthenie CTC-Grad 4 bei keinem Patienten auftrat. Die Behandlung wurde bei 2,9% der Patienten wegen Fatigue und Asthenie beendet.
- Infektionen
  - Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom sind anfällig für Infektionen. Mögliche Faktoren, die dazu beitragen, können unter anderem eine Chemotherapie in der Vorgeschichte, Stammzelltransplantation, die Art der Erkrankung und eine mit der Farydak^{ArgA8-/sup>-Behandlung assoziierte Neutropenie oder Lymphopenie sein. Die häufigsten berichteten Infektionen waren unter anderem Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie und Nasopharyngitis. Es wurden Todesfälle aufgrund von Pneumonie oder Sepsis berichtet. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Infektionen wurde bei 5% der Patienten berichtet.}
- QT-Verlängerung und Abweichungen beim EKG
  - QTc-Verlängerungen von meist leichter Ausprägung wurden beobachtet: Ein QTcF-Intervall > 450 ms und 30 ms und 500 ms berichtet.
  - Bei Patienten unter Behandlung mit Panobinostat +- Bortezomib +- Dexamethason wurden Veränderungen beim EKG (Elektrokardiogramm) beobachtet, zumeist handelte es sich um ST-T-Senkungen (21,7%) und T-Wellen-Veränderungen (39,6%). Unabhängig von der Chronologie der Ereignisse wurde über Synkopen bei 9% der Patienten mit einer ST-T-Senkung und 7,2% der Patienten mit einer T-Wellen-Veränderung sowie bei 4,9% der Patienten, bei denen keine dieser EKG-Veränderungen auftraten, berichtet. Ebenso wurde bei 4,5% der Patienten mit einer ST-T-Senkung und 4,8% der Patienten mit einer T-Wellen-Veränderung sowie bei 2,7% der Patienten, bei denen keine dieser EKG-Veränderungen auftraten, eine ischämische Herzkrankheit (einschließlich Myokardinfarkt und Myokardischämie) berichtet.
Spezielle Patientengruppen
- Ältere Patienten
  - Die Häufigkeit von Todesfällen, die nicht mit der Studienindikation im Zusammenhang standen, betrug 8,8% bei Patienten >/= 65 Jahre im Vergleich zu 5,4% bei Patienten < 65 Jahre.
  - Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Abbruch führten, traten bei 30% der Patienten < 65 Jahre, bei 44% der Patienten zwischen 65 und 75 Jahre und bei 47% der >/= 75-Jährigen auf. Häufiger aufgetretene Grad 3 - 4-Ereignisse waren unter anderem (Prozentangaben für Patienten < 65 Jahre, 65 - 75 Jahre bzw. >/= 75 Jahre): Thrombozytopenie (60%, 74% und 91%), Anämie (16%, 17% und 29%), Diarrhö (21%, 27% und 47%) und Fatigue (18%, 28% und 47 %).

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Panobinostat wird im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet, weshalb die Fachinformationen von Bortezomib und Dexamethason vor Beginn der Behandlung mit Panobinostat einbezogen werden sollten.
- Verringerung der Anzahl der Blutzellen
  - Hämatologische Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (CTC-Grad 3 bis 4), wurden bei mit Panobinostat behandelten Patienten berichtet. Daher muss vor Beginn der Therapie mit Panobinostat ein großes Blutbild durchgeführt und dieses im weiteren Behandlungsverlauf häufig kontrolliert werden (insbesondere vor jeder Bortezomib-Injektion, siehe auch Bortezomib-Fachinformation).
  - Vor Behandlungsbeginn sollte die Thrombozytenzahl >/= 100 x 10⁹/l betragen und die absolute Neutrophilenzahl >/= 1,0 x 10⁹/l.
  - Vor Beginn jedes neuen Behandlungszyklus sollte die Thrombozytenzahl >/= 100 x 10⁹/l betragen.
  - In der Phase III-Studie stiegen die Thrombozytenwerte bis zum Beginn des nächsten 21-tägigen Zyklus üblicherweise wieder bis auf den Ausgangswert an (siehe Abbildung 1 in der Fachinformation). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Thrombozytopenie Grad 3 und 4 lag bei einem Monat und die mediane Zeit bis zur Normalisierung bei 12 Tagen.
  - Tritt bei Patienten eine Thrombozytopenie mit CTC-Grad 3 (Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l, mit Blutungen) auf, muss die Anwendung von Panobinostat möglicherweise vorübergehend unterbrochen und/oder die nächste Dosis möglicherweise verringert werden. Eine Thrombozyten-Transfusion kann, falls klinisch angezeigt, erforderlich sein.
- Blutungen
  - Während der Behandlung mit Panobinostat wurden bei Patienten Blutungen berichtet.
  - Blutungen des CTC-Grads 3 oder 4 wurden bei 4,2% der Patienten berichtet, einschließlich Fälle gastrointestinaler und pulmonaler Blutungen mit tödlichem Ausgang.
  - Ärzte und Patienten sollten sich daher des erhöhten Risikos einer Thrombozytopenie und des Blutungspotenzials bewusst sein, insbesondere bei Patienten mit Gerinnungsstörungen oder bei Patienten, die eine langfristige Antikoagulanzien-Therapie erhalten.
- Infektion
  - Bei Patienten, die Panobinostat einnehmen, wurden lokale und systemische Infektionen berichtet, einschließlich Pneumonie, anderen bakteriellen Infektionen, invasiven Pilzinfektionen wie Aspergillose oder Candidiasis sowie Virusinfektionen, einschließlich Hepatitis B und Herpes simplex. Einige dieser Infektionen (z. B. Pneumonie) waren von schwerer Ausprägung (z. B. führten sie zu Sepsis oder Atem- oder Multiorganversagen) und haben zum Tod geführt. Zu beachten ist, dass bei 28% der Patienten eine Neutropenie Grad 3 und bei 7% eine Neutropenie Grad 4 beobachtet wurde, während eine febrile Neutropenie bei 1% der Patienten beobachtet wurde. Ärzte und Patienten sollten sich des erhöhten Infektionsrisikos unter Panobinostat bewusst sein.
  - Eine Behandlung mit Farydak^{ArgA8-/sup> sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht begonnen werden. Vorbestehende Infektionen sollten vor Therapiebeginn behandelt werden. Während der Behandlung mit Panobinostat sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden, wird eine Infektion diagnostiziert, muss umgehend eine geeignete Behandlung der Infektion eingeleitet und ein vorübergehendes oder endgültiges Absetzen von Farydak^{ArgA8-/sup> erwogen werden.}}
  - Wird eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert, sollte Panobinostat abgesetzt und eine geeignete antimykotische Therapie eingeleitet werden.
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  - Bei mit Farydak^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten wurden schwere Übelkeit, Diarrhoe, Obstipation und Erbrechen berichtet, die manchmal die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika erforderlich machten. Während der Therapie sollten Flüssigkeits- und Elektrolytspiegel im Blut, insbesondere Kalium, Magnesium und Phosphat, regelmäßig kontrolliert und, falls klinisch angezeigt, korrigiert werden, um eine mögliche Dehydratation und Elektrolytstörungen zu verhindern.}
  - Falls es der Arzt für erforderlich hält und dies mit der üblichen medizinischen Praxis vereinbar ist, sollten Antiemetika (z. B. Prochlorperazin) prophylaktisch angewendet werden. Antiemetika mit einem bekannten Risiko einer QT-Verlängerung, wie etwa Dolasetron, Granisetron, Ondansetron und Tropisetron, sollten mit Vorsicht angewendet werden.
  - Beim ersten Anzeichen von abdominalen Krämpfen, dünnem Stuhl oder Einsetzen von Diarrhoe wird empfohlen, den Patienten mit einem Antidiarrhoikum zu behandeln (z. B. Loperamid) oder eine zusätzliche Behandlung unter Berücksichtigung der üblichen Behandlungsleitlinien einzuleiten. Bei Bedarf sollten intravenöse Substitutionsflüssigkeiten und Elektrolyte gegeben werden. Arzneimittel mit abführenden Eigenschaften sollten mit Vorsicht angewendet werden, da sie möglicherweise eine Diarrhoe verschlimmern können. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren um die Anwendung eines abführenden Mittels zu besprechen.
- Änderungen im Elektrokardiogramm
  - Panobinostat kann die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-Intervall) verlängern.
  - In der klinischen Phase III-Studie wurden bei einer Dosis von 20 mg Farydak^{ArgA8-/sup> in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason keine Episoden einer QTcF-Verlängerung von > 500 ms berichtet. Gepoolte klinische Daten von mehr als 500 Patienten, die mit Panobinostat als Monotherapie in verschiedenen Indikationen und mit unterschiedlichen Dosen behandelt worden waren, zeigten, dass die Inzidenz der QTc-Verlängerung vom CTC-Grad 3 (QTcF > 500 ms) insgesamt bei ungefähr 1% und bei einer Dosis von 60 mg oder höher bei 5% oder mehr lag, es wurden keine Episoden von Torsades de pointes beobachtet.}
  - Zusätzliche Analysen deuten darauf hin, dass sich das Risiko einer QTc-Verlängerung mit der Zeit nicht erhöht.
  - Vor Behandlungsbeginn mit Farydak^{ArgA8-/sup> sollte die QTcF < 480 ms betragen.}
  - Eine entsprechende Kontrolle der Elektrolyte (z. B. Kalium, Magnesium und Phosphat) und des EKG sollte vor Behandlungsbeginn und danach regelmäßig während der Behandlung erfolgen, insbesondere bei Patienten mit einer schweren gastrointestinalen Nebenwirkung.
  - Farydak^{ArgA8-/sup> sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen bereits eine QTc-Verlängerung besteht oder bei denen ein signifikantes Risiko für eine Entstehung besteht. Dazu gehören Patienten:mit Long-QT-Syndrom.
    mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung, einschließlich kürzlichem Myokardinfarkt, kongestivem Herzversagen, instabiler Angina oder klinisch signifikanter Bradykardie.}
  - Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu einer QTc-Verlängerung führen können, sollte mit Vorsicht erfolgen.
  - Bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, die die Plasmakonzentration von Panobinostat erhöhen können, wie z. B. starke CYP3A4-Hemmer, ist eine Dosisanpassung erforderlich.
- Lebertoxizität
  - Während der Behandlung mit Panobinostat wurde bei Patienten eine hepatische Dysfunktion, vorwiegend leichtes vorübergehendes Ansteigen der Aminotransferasen und des Gesamtbilirubins, berichtet.
  - Die Leberfunktion sollte vor Behandlungsbeginn und im weiteren Behandlungsverlauf regelmäßig kontrolliert werden. Wenn die Ergebnisse der Leberfunktionstests abnormale Werte, basierend auf der Klassifizierung der NCI-CTEP, zeigen, werden für Patienten mit leichten und mittelschweren Leberfunktionsstörungen Dosisanpassungen empfohlen, und die Patienten sollten solange beobachtet werden, bis sich die Werte wieder normalisiert haben oder Werte wie vor Behandlungsbeginn erreicht werden.
  - Panobinostat sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden, da Erfahrung und Daten zur Sicherheit in dieser Population fehlen.
  - Eine Anpassung der Bortezomib-Dosis sollte ebenfalls erwogen werden (siehe Bortezomib-Fachinformation und Tabelle 6 in Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Dauer der Anwendung+ACY-quot,).
- Ältere Patienten
  - Es wird empfohlen, Patienten über 65 Jahre häufiger zu kontrollieren, vor allem auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizität.
  - Bei Patienten > 75 Jahren, abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten und der Begleiterkrankungen, kann eine Anpassung der Anfangsdosen oder des Zeitplans der Komponentengabe im Rahmen der Kombinationsbehandlung erwogen werden.
- Starke CYP3A4-Induktoren
  - Starke Induktoren können die Wirksamkeit von Panobinostat verringern. Daher sollte eine gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), vermieden werden.
- Frauen im gebärfähigen Alter
  - Frauen im gebärfähigen Alter, die Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason einnehmen, müssen für drei Monate nach Ende der Behandlung äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt +ACY-quot,Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen+ACY-quot,, Kategorie +ACY-quot,Schwangerschaft+ACY-quot, sowie die Fachinformation zu Bortezomib und Dexamethason). Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.
- Hypothyreose
  - Fälle von Hypothyreose wurden bei 8 von 381 Patienten berichtet, die mit Panobinostat +- Bortezomib +- Dexamethason in der Studie C2308 behandelt wurden, wobei 2 Patienten eine Behandlung benötigten.
  - Die Schilddrüsen- und die Hypophysenfunktion sollten, sofern klinisch angezeigt, durch Messung der Hormonspiegel (z. B. freies T4 und TSH) überwacht werden.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Die Metabolisierung von Farydak^{ArgA8-/sup> erfolgt sowohl ohne als auch mit Beteiligung von CYP-Enzymen. Ungefähr 40% von Panobinostat werden durch CYP3A4 metabolisiert.}
- Die Metabolisierung durch CYP2D6 und 2C19 ist gering. Daher können Arzneimittel, die die Aktivität des CYP3A4-Enzyms beeinflussen, die Pharmakokinetik von Panobinostat verändern. Panobinostat ist ein P-gp-Substrat.
- Arzneimittel, die die Plasmakonzentrationen von Panobinostat erhöhen können
  - Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 20 mg Panobinostat mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer, erhöhte C_max und AUC von Panobinostat um das 1,6- bzw. 1,8-Fache im Vergleich zu Panobinostat alleine.
  - Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die starke CYP3A- und/oder Pgp-Hemmer sind, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon, sollte die Panobinostat-Dosis verringert werden.
  - Patienten sollten angewiesen werden, Sternfrüchte, Grapefruit, Grapefruitsaft, Granatäpfel und Granatapfelsaft zu meiden, da bekannt ist, dass diese Cytochrom-P450 3A-Enzyme hemmen und die Bioverfügbarkeit von Panobinostat erhöhen können.
- Arzneimittel, die die Konzentrationen von Panobinostat voraussichtlich verringern
  - Der Anteil von Panobinostat, der durch CYP3A4 metabolisiert wird, beträgt etwa 40%. In klinischen Studien zum Multiplen Myelom war bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason, welches ein dosisabhängiger, leichter/moderater CYP3A4-Induktor ist, die Panobinostat-Exposition um etwa 20% verringert. Bei starken Induktoren werden größere Auswirkungen erwartet und sie könnten die Wirksamkeit von Panobinostat verringern, weshalb die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), vermieden werden sollte.
- Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Panobinostat erhöht werden können
  - Panobinostat erhöhte die C_max und AUC von Dextromethorphan (ein Substrat von CYP2D6) um das 1,8- bzw. 1,6-Fache, und es ist nicht auszuschließen, dass dieser Effekt bei Anwendung eines empfindlicheren CYP2D6-Substrats noch stärker ausfällt. Die Anwendung von Panobinostat bei Patienten, die CYP2D6-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite erhalten (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Pimozid), ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Farydak^{ArgA8-/sup> mit empfindlichen CYP2D6-Substraten (z. B. Atomoxetin, Dextromethorphan, Metoprolol, Nebivolol, Perphenazin und Pimozid) sollte die Dosis der jeweiligen CYP2D6-Substrate je nach Verträglichkeit individuell titriert und der Patient häufig auf Nebenwirkungen kontrolliert werden.}
- Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Panobinostat verringert werden können
  - Hormonelle Kontrazeptiva
    - Bislang ist nicht bekannt, ob Panobinostat die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva beeinträchtigen kann. Darüber hinaus muss das Risiko einer reduzierten Wirksamkeit von Kontrazeptiva berücksichtigt werden, wenn Panobinostat zusammen mit Dexamethason verabreicht wird, da es sich bei Dexamethason bekanntermaßen um einen schwachen bis mittelstarken Induktor von CYP3A4 sowie anderer Enzyme und Transporter handelt. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden.
    - Es liegen keine Daten vor, auf deren Grundlage das Risiko einer schwachen Induktion des Enzyms CYP3A4 im Gastrointestinaltrakt durch Panobinostat ausgeschlossen werden könnte. Dies könnte potenziell zu einer geringfügig verringerten Exposition gegenüber empfindlichen CYP3A4-Substraten führen.
- Voraussichtliche pharmakodynamische Wechselwirkungen
  - Verlängerung des QT-Intervalls
    - Auf Basis von präklinischen und klinischen Daten hat Panobinostat ein Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls. Die gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol) und anderen Substanzen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil und Pimozid), wird nicht empfohlen. Antiemetika mit einem bekannten Risiko einer QT-Verlängerung, wie etwa Dolasetron, Granisetron, Ondansetron und Tropisetron, sollten mit Vorsicht angewendet werden.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Farydak^{ArgA8-/sup> kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Anwendung von Farydak^{ArgA8-/sup> kann Schwindel auftreten.}}
Überdosierung
- Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen aus klinischen Studien vor. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil, wobei die Ereignisse hauptsächlich hämatologische und gastrointestinale Beschwerden umfassten, wie etwa Thrombozytopenie, Panzytopenie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie. Im Falle einer Überdosierung sollten eine kardiale Überwachung und Beurteilung des Elektrolytstatus und der Thrombozytenzahl durchgeführt und gegebenenfalls unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat dialysierbar ist.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
- Basierend auf Ergebnissen bei Tieren wird die Wahrscheinlichkeit, dass sich bei der Anwendung von Panobinostat bei Schwangeren das Risiko sowohl für den Tod des Fötus als auch für Fehlbildungen beim sich entwickelnden Skelett erhöhen kann, als hoch angesehen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Behandlungsbeginn mit Farydak^{ArgA8-/sup> einen Schwangerschaftstest durchgeführt haben und müssen während der Behandlung und nach Einnahme der letzten Farydak^{ArgA8-/sup>-Dosis drei weitere Monate lang eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.}}
- Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden.
- Aufgrund seines zytostatischen/zytotoxischen Wirkmechanismus kann Panobinostat die Qualität des während der Behandlung gebildeten Spermas beeinflussen. Sexuell aktive Männer, die Farydak^{ArgA8-/sup> einnehmen, und ihre weiblichen Partner sollten während der Behandlung des Mannes und nach Einnahme seiner letzten Farydak^{ArgA8-/sup>-Dosis weitere sechs Monate lang eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.}}
- Wird Panobinostat zusammen mit Dexamethason verabreicht, welches als schwacher bis mittelmäßiger Induktor von CYP3A4 sowie anderen Enzymen und Transportern bekannt ist, muss das Risiko einer verringerten Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.
- Darüber hinaus ist derzeit nicht bekannt, ob Panobinostat die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann, weshalb Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden sollten.
Schwangerschaft
- Bisher liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Farydak^{ArgA8-/sup> bei schwangeren Patientinnen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität und embryo-fötale Toxizität gezeigt. Aufgrund des zytostatischen/zytotoxischen Wirkmechanismus von Panobinostat besteht ein hohes Risikopotenzial für den Fötus. Farydak^{ArgA8-/sup> sollte nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken für den Fötus überwiegt. Bei einer Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin während der Anwendung schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.}}
Fertilität
- Basierend auf präklinischen Befunden kann die männliche Fertilität durch die Behandlung mit Farydak^{ArgA8-/sup> beeinträchtigt werden.}

Stillzeithinweise

Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat in die Muttermilch übergeht. Aufgrund seines zytostatischen/zytotoxischen Wirkmechanismus ist das Stillen während der Behandlung mit Farydak^{ArgA8-/sup> kontraindiziert.}

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Panobinostat

Farydak 10mg (6 St)