Hersteller	HEXAL AG
Wirkstoff	Erlotinib
Wirkstoff Menge	25 mg
ATC Code	L01XE03
Preis	219,04 €
Menge	30 St
Darreichung (DAR)	FTA
Norm	N1

Medikamente Prospekt

	Erlotinib		25	mg
(H)	Carboxymethylstärke, Natriumsalz Typ A	Hilfsstoff
(H)	Cellulose, mikrokristallin	Hilfsstoff
(H)	Eudragit L 100 - 55	Hilfsstoff
(H)	Lactose 1-Wasser	Hilfsstoff	23.98	mg
(H)	Macrogol 3350	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]	Hilfsstoff
(H)	Natrium hydrogencarbonat	Hilfsstoff
(H)	Poly(vinylalkohol)	Hilfsstoff
(H)	Talkum	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen Erlotinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen
Die Tabletten werden mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen.

Dosierung

Die Behandlung mit Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt überwacht werden.}
Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom
- Es sollte ein Test auf EGFR-Mutationen entsprechend den zugelassenen Anwendungsgebieten durchgeführt werden.
- Die empfohlene Dosis von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> beträgt einmal täglich 150 mg und wird mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen.}
Patienten mit Pankreaskarzinom
- Die empfohlene Dosis von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> beträgt einmal täglich 100 mg und wird mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit in Kombination mit einer Gemcitabinbehandlung eingenommen (siehe hierzu Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Fachinformation, SPC] für Gemcitabin für das Anwendungsgebiet Pankreaskarzinom). Bei Patienten, die innerhalb der ersten 4 - 8 Behandlungswochen keinen Ausschlag (Rash) entwickeln, sollte die weitere Behandlung mit Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> überdacht werden.}}
- Falls eine Anpassung der Dosis erforderlich ist, sollte die Dosis in Schritten von 50 mg herabgesetzt werden.
- Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> ist in den Stärken 25 mg, 100 mg und 150 mg erhältlich.}
- Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten und -Modulatoren kann eine Dosisanpassung erforderlich machen.
Leberfunktionsstörungen
- Erlotinib wird durch Verstoffwechselung in der Leber und Ausscheidung in die Galle eliminiert. Obwohl die Exposition gegenüber Erlotinib sowohl bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Werte 7 - 9) als auch bei Patienten mit normaler Leberfunktion ähnlich war, ist bei der Gabe von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> an Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Bei Auftreten von schweren Nebenwirkungen sollte eine Dosisverringerung von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> oder eine Unterbrechung der Therapie mit Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> in Betracht gezogen werden. Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Erlotinib bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (AST/SGOT und ALT/SGPT > 5-fach des oberen Normalwertes) durchgeführt. Die Anwendung von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.}}}}
Nierenfunktionsstörungen
- Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Erlotinib bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt (Serumkreatininkonzentration > 1,5-fach des oberen Normalwertes). Aufgrund pharmakokinetischer Daten scheint bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung notwendig zu sein. Die Anwendung von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen.}
Kinder und Jugendliche
- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Erlotinib wurde bei Patienten unter 18 Jahren in den zugelassenen Anwendungsgebieten nicht erwiesen. Die Anwendung von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> in der Pädiatrie wird nicht empfohlen.}
Raucher
- Das Rauchen von Zigaretten erniedrigte die Exposition gegenüber Erlotinib um 50 - 60%. Die maximal verträgliche Dosis von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> bei Patienten mit NSCLC, die Zigaretten rauchten, betrug 300 mg. Bei Patienten, die weiterhin rauchten, zeigte die 300-mg-Dosis in der Second-Line-Behandlung nach Chemotherapieversagen keine gesteigerte Wirksamkeit verglichen mit der empfohlenen 150-mg-Dosis. Die Sicherheitsdaten zwischen der 300-mg- und der 150-mg-Dosis waren vergleichbar, allerdings gab es bei Patienten, die eine höhere Dosis von Erlotinib erhielten, einen numerischen Anstieg von Hautausschlägen, interstitiellen Lungenerkrankungen und Durchfall. Rauchern sollte geraten werden, das Rauchen einzustellen.}

Indikation

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
- Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> ist zur First-Line-Behandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen angezeigt.}
- Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> ist auch für eine Wechsel-Erhaltungstherapie (switch maintenance treatment) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen und unverändertem Krankheitszustand nach First-Line-Chemotherapie angezeigt.}
- Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> ist auch zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC angezeigt, bei denen mindestens eine vorausgegangene Chemotherapie versagt hat. Bei Patienten mit Tumoren ohne aktivierende EGFR-Mutationen ist Erlotinib angezeigt, wenn andere Therapieoptionen als ungeeignet erachtet werden.}
- Beim Verschreiben von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> sollten Faktoren, die im Zusammenhang mit einer verlängerten Überlebenszeit stehen, berücksichtigt werden.}
- Bei Patienten mit epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-(EGFR)-IHC-negativen Tumoren konnten weder ein Überlebensvorteil noch andere klinisch relevante Wirkungen durch die Behandlung gezeigt werden.
Pankreaskarzinom
- Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> in Kombination mit Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom angezeigt.}
- Beim Verschreiben von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> sollten Faktoren, die im Zusammenhang mit einer verlängerten Überlebenszeit stehen, berücksichtigt werden.}
- Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom konnte ein Überlebensvorteil nicht gezeigt werden.

Nebenwirkungen

Die Untersuchungen zur Sicherheit von Erlotinib basieren auf Daten von mehr als 1.500 Patienten, die mindestens eine 150 mg-Dosis Erlotinib als Monotherapie, und mehr als 300 Patienten, die 100 mg oder 150 mg Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin erhalten haben.
Das Auftreten von Nebenwirkungen aus klinischen Studien, die unter Anwendung von Erlotinib als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie berichtet wurden, sind gemäß National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Schweregrad in Tabelle 1 in der Fachinformation zusammengefasst. Bei den aufgeführten Nebenwirkungen handelt es sich um diejenigen, die bei mindestens 10% (der mit Erlotinib behandelten) Patienten berichtet wurden und häufiger (>/= 3%) bei mit Erlotinib behandelten Patienten als im Vergleichsarm auftraten. Andere Nebenwirkungen, einschließlich Nebenwirkungen aus anderen Studien, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 1 in der Fachinformation) sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgeführt. Die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung basiert auf der folgenden Konvention:
- Sehr häufig (>/= 1/10)
- Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
- Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
- Selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
- Sehr selten (< 1/10.000)
- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in den Studien BR.21 (Erlotinib Monotherapie) und PA.3 (Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin) bei >/= 10% der Patienten und häufiger (>/= 3%) im Erlotinib-Arm als im Vergleichsarm auftraten (siehe Fachinformation)
Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorien
- Augenerkrankungen
  - Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
    - Keratitis, Konjunktivitis¹
  - Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
    - Veränderungen der Wimpern²
  - Sehr selten (< 1/10.000)
    - Hornhautgeschwüre, Hornhautperforationen, Uveitis
- Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  - Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
    - Epistaxis
  - Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
    - Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD)³
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  - Sehr häufig (>/= 1/10)
    - Diarrh+APY⁷
  - Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
    - gastrointestinale Blutungen^4,7
  - Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
    - Magen-Darm-Perforationen⁷
- Leber- und Gallenerkrankungen
  - Sehr häufig (>/= 1/10)
    - veränderte Leberfunktionswerte⁵
  - Selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
    - Leberversagen⁶
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  - Sehr häufig (>/= 1/10)
    - Hautausschlag
  - Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
    - Alopezie, trockene Haut¹, Paronychie, Follikulitis, Akne/akneiforme Dermatitis, Hautrisse
  - Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
    - Hirsutismus, Veränderungen der Augenbrauen, brüchige und sich ablösende Fingernägel, milde Hautreaktionen wie Hyperpigmentierung
  - Selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
    - palmarplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß Syndrom)
  - Sehr selten (< 1/10.000)
    - Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse⁷
- Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  - Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
    - Niereninsuffizienz¹
  - Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
    - Nephritis¹, Proteinurie¹
- ¹ in Studie PA.3.
- ² einschließlich einwachsender Wimpern, übermäßiges Wachstum und Verdickung der Wimpern.
- ³ einschließlich Todesfälle, bei Patienten, die zur Behandlung eines NSCLC oder anderer solider Tumoren im fortgeschrittenen Stadium Erlotinib erhalten hatten. Eine höhere Inzidenz wurde bei Patienten in Japan beobachtet.
- ⁴ In klinischen Studien entfielen einige Berichte auf Patienten, denen gleichzeitig Warfarin gegeben wurde und einige auf Patienten, die gleichzeitig nicht-steroidale Antiphlogistika erhielten.
- ⁵ einschließlich erhöhte Alaninaminotransferase [ALT]- und Aspartataminotransferase [AST]-Spiegel sowie erhöhtes Bilirubin (sehr häufig in der klinischen Studie PA.3 und häufig in der klinischen Studie BR.21). Diese Veränderungen waren hauptsächlich von leichter oder mittelschwerer Ausprägung und traten nur vorübergehend auf oder hingen mit Lebermetastasen zusammen.
- ⁶ einschließlich Todesfälle. Eingeschlossen waren Störgrößen wie vorbestehende Lebererkrankungen oder eine gleichzeitige hepatotoxische Medikation.
- ⁷ einschließlich Todesfälle.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Erlotinib als Monotherapie verabreicht)
- First-Line-Behandlung von Patienten mit EGFR-Mutationen
  - In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie ML20650, in die 154 Patienten eingeschlossen waren, wurde die Sicherheit von Erlotinib bei der First-Line-Behandlung von Patienten mit NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen bei 75 Patienten bewertet. Bei diesen Patienten wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
  - Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Erlotinib behandelten Patienten in Studie ML20650 auftraten, waren Ausschlag und Diarrhö (alle Schweregrade, 80% bzw. 57%). Die meisten waren vom Grad 1/2 und ohne Intervention kontrollierbar. Ausschlag und Diarrhö von Grad 3 traten bei 9% bzw. 4% der Patienten auf. Ausschlag oder Diarrhö von Grad 4 wurden nicht beobachtet. Sowohl Ausschlag als auch Diarrhö führten bei 1% der Patienten zum Absetzen von Erlotinib. Dosisanpassungen (Unterbrechungen oder Verringerungen) wegen Ausschlag und Diarrhö waren bei 11% bzw. 7% der Patienten erforderlich.
- Erhaltungstherapie
  - In zwei anderen doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien, BO18192 (SATURN) und BO25460 (IUNO), wurde Erlotinib als Erhaltungstherapie nach der First-Line-Chemotherapie angewendet. Diese Studien wurden mit insgesamt 1.532 Patienten mit fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem NSCLC nach platinbasierter First-Line-Standardtherapie durchgeführt. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
  - Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Erlotinib behandelten Patienten in den Studien BO18192 und BO25460 auftraten, waren Ausschlag (BO18192: alle Schweregrade: 49,2+ACUAOw- Grad 3: 6,0+ACUAOw- BO25460: alle Grade: 39,4+ACUAOw- Grad 3: 5,0%) und Diarrhö (BO18192: alle Grade: 20,3+ACUAOw- Grad 3: 1,8+ACUAOw- BO25460: alle Grade: 24,2+ACUAOw- Grad 3: 2,5%). In keiner der beiden Studien wurde Ausschlag oder Diarrhö von Grad 4 beobachtet. Ausschlag und Diarrhö führten bei 1% bzw. < 1% der Patienten in Studie BO18192 zum Absetzen von Erlotinib. In Studie BO25460 kam es weder wegen Ausschlag noch Diarrhö zum Absetzen von Erlotinib. Dosisanpassungen (Unterbrechungen oder Verringerungen) wegen Ausschlag oder Diarrhö waren in Studie BO18192 bei 8,3% bzw. 3% der Patienten und in Studie BO25460 bei 5,6% bzw. 2,8% der Patienten erforderlich.
- Second-Line- und nachfolgende Behandlung
  - In einer randomisierten Doppelblindstudie (BR.21, Erlotinib als Second-Line-Therapie verabreicht) wurden als häufigste Nebenwirkungen Ausschlag (Rash) (75%) und Diarrhö (54%) berichtet. Diese waren größtenteils vom Schweregrad 1/2 und ließen sich ohne Intervention handhaben. Ausschläge (Rash) und Diarrhö des Schweregrads 3/4 kamen bei 9% bzw. 6% der Patienten, die mit Erlotinib behandelt wurden, vor und führten jeweils bei 1% der Patienten zum Abbruch der Studie. Eine Dosisreduktion wegen Ausschlag (Rash) und Durchfall war bei 6% bzw. 1% der Patienten erforderlich. In der Studie BR.21 betrug die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten eines Ausschlags 8 Tage und bis zum Auftreten von Diarrhö 12 Tage.
  - Im Allgemeinen äußert sich der Ausschlag (Rash) als milder bis mäßiger erythematöser und papulopustulöser Ausschlag (Rash), der auf sonnenexponierten Hautstellen auftreten oder sich verschlechtern kann. Für Patienten, die der Sonne ausgesetzt sind, kann das Tragen von schützender Kleidung und/oder die Verwendung eines Sonnenschutzmittels (z. B. auf mineralischer Basis) angeraten sein.
Pankreaskarzinom (Anwendung von Erlotinib zusammen mit Gemcitabin)
- Die häufigsten Nebenwirkungen in der Zulassungsstudie PA.3 bei Patienten mit Pankreaskarzinom, die 100 mg Erlotinib plus Gemcitabin erhielten, waren Fatigue, Ausschlag und Diarrhö. Im Arm mit Erlotinib und Gemcitabin wurden Ausschlag und Diarrhö von Grad 3/4 bei jeweils 5% der Patienten berichtet. Die mediane Dauer bis zum Auftreten von Ausschlag und Diarrhö betrug 10 Tage bzw. 15 Tage. Ausschlag und Diarrhö führten jeweils bei 2% der Patienten zu einer Verringerung der Dosis und bei bis zu 1% der mit Erlotinib und Gemcitabin behandelten Patienten zu einem Studienabbruch.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus
  - Wenn die Anwendung von Erlotinib zur First-Line-Behandlung oder als Erhaltungstherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC in Betracht gezogen wird, ist es wichtig, dass der EGFR-Mutationsstatus des Patienten ermittelt wird.
  - Ein validierter, robuster, zuverlässiger und sensitiver Test (mit einem vorbestimmten positiven Schwellenwert), der einen nachweislichen Nutzen zur Ermittlung des EGFR-Mutationsstatus demonstriert hat, sollte gemäß lokaler medizinischer Praxis genutzt werden. Hierfür sollte entweder Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe oder freizirkulierende DNA (cfDNA) gewonnen aus einer Blut-(Plasma-) Probe verwendet werden.
  - Wenn bei Verwendung eines plasma-basierten cfDNA-Test das Ergebnis für aktivierende Mutationen negativ ist, sollte aufgrund der Möglichkeit falsch-negativer Resultate der plasma-basierten Testungen wenn immer möglich eine Gewebetestung durchgeführt werden.
- Raucher
  - Rauchern sollte geraten werden, das Rauchen einzustellen, da die Plasmakonzentrationen von Erlotinib bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern niedriger sind. Diese erniedrigten Plasmakonzentrationen sind wahrscheinlich klinisch signifikant.
- Interstitielle Lungenerkrankung
  - Gelegentlich wurde von ILD (interstitielle Lungenerkrankung)-artigen Ereignissen, einschließlich Todesfällen, bei Patienten berichtet, die wegen eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), Pankreaskarzinoms oder eines anderen fortgeschrittenen soliden Tumors mit Erlotinib behandelt wurden. In der zulassungsrelevanten Studie BR.21 lag die Inzidenz interstitieller Lungenerkrankungen bei der Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms sowohl in der Placebogruppe als auch in der Erlotinib-Gruppe bei 0,8%. In einer Metaanalyse von randomisierten kontrollierten klinischen NSCLC-Studien (Phase-I-Studien und einarmige Phase-II-Studien wurden aufgrund von fehlenden Kontrollgruppen ausgeschlossen) betrug die Inzidenz von ILD-artigen Ereignissen unter Behandlung mit Erlotinib 0,9% im Vergleich zu 0,4% bei Patienten in den Kontrollarmen. In der Pankreaskarzinom-Studie in Kombination mit Gemcitabin betrug die Inzidenz ILD-artiger Ereignisse in der Erlotinib plus Gemcitabin-behandelten Gruppe 2,5% versus 0,4% in der Gruppe, die Placebo plus Gemcitabin erhielt. Die bei Patienten mit Verdacht auf ILD-artige Ereignisse berichteten Diagnosen waren: Pneumonitis, Strahlungspneumonitis, Hypersensitivitätspneumonitis, interstitielle Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiolitis obliterans, Lungenfibrose, akute respiratorische Insuffizienz (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), Alveolitis und Lungeninfiltrat. Die Symptome traten einige Tage bis mehrere Monate nach Beginn der Therapie mit Erlotinib auf. Störfaktoren bzw. beitragende Faktoren, wie beispielsweise eine begleitende oder zuvor durchgeführte Chemotherapie, eine vorausgegangene Strahlentherapie, eine vorbestehende Lungenparenchymerkrankung, Lungenmetastasen oder eine Lungeninfektion, lagen häufig vor. Eine höhere Inzidenz von ILD (ca. 5% mit einer Sterblichkeitsrate von 1,5%) wurde bei Patienten beobachtet, die an in Japan durchgeführten Studien teilnahmen.
  - Bei Patienten mit akut auftretenden neuen und/oder unerklärlichen progredienten Lungensymptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber, sollte die Behandlung mit Erlotinib unterbrochen werden bis eine diagnostische Abklärung erfolgt ist. Patienten, die gleichzeitig mit Erlotinib und Gemcitabin behandelt werden, sollten sorgfältig auf die mögliche Entwicklung einer ILD-artigen Toxizität überwacht werden. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte Erlotinib abgesetzt und bei Bedarf eine geeignete Therapie in die Wege geleitet werden.
- Diarrhö, Dehydrierung, Elektrolytstörungen und Nierenversagen
  - Bei etwa 50% der Patienten, die Erlotinib erhalten haben, trat Diarrhö auf (einschließlich sehr seltener Fälle, die tödlich verliefen), die bei mittelschwerer bis schwerer Ausprägung z. B. mit Loperamid behandelt werden sollte. In manchen Fällen kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. In den klinischen Studien wurden die Dosierungen in Schritten von 50 mg herabgesetzt. Die schrittweise Dosisreduktion um 25 mg wurde nicht untersucht. Falls ein Patient an schweren oder anhaltenden Formen von Diarrhö, Übelkeit, Appetitverlust oder Erbrechen leidet, die mit Dehydrierung verbunden sind, sollte die Therapie mit Erlotinib unterbrochen und geeignete Maßnahmen zur Behandlung der Dehydrierung ergriffen werden. Es gab seltene Berichte von Hypokaliämie und Nierenversagen (einschließlich Todesfälle). Einige Fälle traten nach einer schweren Dehydrierung in Folge von Diarrhö, Erbrechen und/oder Anorexie auf, während andere Fälle zusammen mit einer gleichzeitigen Chemotherapie als Störgröße auftraten. In Fällen schwererer oder anhaltender Formen von Diarrhö oder in Fällen, die zu einer Dehydrierung führen, vor allem bei Patientengruppen mit erschwerenden Risikofaktoren (insbesondere gleichzeitige Chemotherapie und Begleitmedikationen, Symptomen oder Erkrankungen oder anderen prädisponierenden Umständen einschließlich erhöhtes Alter), ist die Behandlung mit Erlotinib zu unterbrechen und geeignete Maßnahmen zur intensiven intravenösen Rehydrierung der Patienten sind zu ergreifen. Weiterhin sind die Nierenfunktion und die Serumelektrolyte einschließlich Kalium bei Patienten mit einem Risiko für Dehydrierung zu überwachen.
- Hepatitis, Leberversagen
  - Seltene Fälle von Leberversagen (einschließlich Todesfälle) sind während der Behandlung mit Erlotinib berichtet worden.
  - Eingeschlossen waren Störgrößen wie vorbestehende Lebererkrankungen oder eine gleichzeitige hepatotoxische Medikation. Deshalb sollten bei solchen Patienten regelmäßige Leberfunktionsuntersuchungen in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Erlotinib sollte bei schwerwiegenden Veränderungen der Leberfunktion unterbrochen werden. Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> wird zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.}
- Magen-Darm-Perforation
  - Patienten, die Erlotinib erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Magen-Darm-Perforation, welche gelegentlich beobachtet wurde (einschließlich einiger Fälle, die tödlich verliefen). Patienten, die gleichzeitig antiangiogenetische Arzneimittel, Kortikosteroide, nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) und/oder eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten, oder Patienten mit peptischen Ulzerationen oder Divertikulose in der Vorgeschichte, weisen dieses erhöhte Risiko auf. Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> sollte dauerhaft nicht mehr bei Patienten angewendet werden, die eine Magen-Darm-Perforation entwickeln.}
- Bullöse und schuppende Hauterkrankungen
  - Fälle von bullösen, blasenbildenden und schuppenden Hauterkrankungen wurden berichtet, einschließlich sehr seltener Fälle mit Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse, von denen einige Fälle tödlich verliefen. Falls Patienten unter der Behandlung mit Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> schwere bullöse, blasenbildende oder schuppende Hauterkrankungen entwickeln, sollte die Therapie unterbrochen oder beendet werden. Patienten mit bullösen oder exfoliativen Hauterkrankungen sollten auf Hautinfektionen untersucht und nach lokalen Therapierichtlinien behandelt werden.}
- Augenerkrankungen
  - Patienten mit Anzeichen und Symptomen, die auf eine Keratitis hinweisen, wie z. B. akute oder sich verschlechternde Augenentzündungen, tränende Augen, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen und/oder gerötete Augen, sollten umgehend an einen Ophthalmologen überwiesen werden. Wenn die Diagnose einer ulzerativen Keratitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> unterbrochen oder abgebrochen werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wurde, sollte der Nutzen einer Weiterbehandlung sorgfältig gegenüber den Risiken abgewogen werden. Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> sollte bei Patienten mit Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerwiegender Augentrockenheit in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Das Tragen von Kontaktlinsen stellt ebenfalls einen Risikofaktor für Keratitis und Ulzerationen dar. Sehr selten wurde über Fälle von Hornhautperforationen oder Hornhautgeschwüren des Auges während der Anwendung von Erlotinib berichtet.}}
- Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  - Stark wirksame Induktoren von CYP3A4 können die Wirksamkeit von Erlotinib reduzieren, wohingegen starke Inhibitoren von CYP3A4 zu erhöhter Toxizität führen können. Die gleichzeitige Behandlung mit dieser Art von Substanzen sollte vermieden werden.
- Sonstige Wechselwirkungen
  - Erlotinib ist charakterisiert durch eine verminderte Löslichkeit bei einem pH über 5. Arzneimittel, die eine Veränderung des pH-Wertes im oberen Gastrointestinaltrakt bewirken, wie z. B. Protonenpumpenhemmer, H₂-Antagonisten und Antazida, können die Löslichkeit von Erlotinib verändern und somit auch dessen Bioverfügbarkeit. Es ist nicht davon auszugehen, dass bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel, eine Erhöhung der Dosis von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> diesen Verlust an Exposition ausgleicht. Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und Protonenpumpenhemmern sollte vermieden werden. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Erlotinib und H₂-Antagonisten oder Antazida sind unbekannt. Eine geringere Bioverfügbarkeit ist jedoch wahrscheinlich. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Kombinationen vermieden werden. Falls der Einsatz von Antazida während der Behandlung mit Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> als notwendig erachtet wird, sollte die Einnahme wenigstens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach der täglichen Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> Dosis erfolgen.}}}
- Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> enthält LactosePatienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> nicht einnehmen.}}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
- Erlotinib und andere CYP-Substrate
  - Erlotinib ist ein starker Inhibitor von CYP1A1 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C8, sowie ein starker Inhibitor der Glucuronidierung durch UGT1A1 in vitro. Die physiologische Bedeutung der starken Inhibierung von CYP1A1 ist wegen der sehr geringen Expression von CYP1A1 in menschlichem Gewebe unbekannt.
  - Bei gleichzeitiger Anwendung von Erlotinib mit Ciprofloxacin, einem moderaten CYP1A2-Inhibitor, erhöhte sich die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) signifikant um 39%, während keine statistisch signifikante Veränderung von C_max gefunden wurde. In ähnlicher Weise ist die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (AUC) um ungefähr 60% bzw. die C_max um 48% erhöht. Die klinische Relevanz dieser Erhöhung wurde nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn Ciprofloxacin oder ein starker CYP1A2-Inhibitor (z. B. Fluvoxamin) mit Erlotinib kombiniert wird. Falls Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Erlotinib beobachtet werden, kann die Dosis von Erlotinib verringert werden.
  - Eine Vorbehandlung mit Erlotinib bzw. eine gleichzeitige Gabe von Erlotinib veränderte die Clearance der prototypischen CYP3A4-Substrate Midazolam und Erythromycin nicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam schien dadurch jedoch um bis zu 24% reduziert zu werden. In einer anderen klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass Erlotinib keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des gleichzeitig gegebenen CYP3A4/2C8-Substrates Paclitaxel hat. Signifikante Wechselwirkungen mit der Clearance anderer CYP3A4-Substrate sind daher unwahrscheinlich.
  - Die Inhibierung der Glucuronidierung kann Wechselwirkungen mit Arzneimitteln verursachen, die Substrate von UGT1A1 sind und ausschließlich über diesen Weg eliminiert werden. Patienten mit geringen Expressionsspiegeln von UGT1A1 oder genetischen Glucuronidierungsstörungen (z. B. Gilbert-Syndrom) können erhöhte Serumkonzentrationen von Bilirubin aufweisen und müssen mit Vorsicht behandelt werden.
  - Erlotinib wird beim Menschen in der Leber durch die hepatischen Cytochrome, hauptsächlich CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP1A2, metabolisiert. Extrahepatischer Metabolismus durch CYP3A4 im Darm, durch CYP1A1 in der Lunge und durch CYP1B1 im Tumorgewebe kann möglicherweise ebenfalls zur metabolischen Clearance von Erlotinib beitragen. Mögliche Wechselwirkungen können mit Wirkstoffen auftreten, die durch diese Enzyme verstoffwechselt werden oder bei denen es sich um Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme handelt.
  - Stark wirksame Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität verringern die Metabolisierung von Erlotinib und erhöhen dessen Plasmakonzentration. In einer klinischen Studie hatte die gleichzeitige Gabe von Erlotinib und Ketoconazol (zweimal täglich 200 mg oral über 5 Tage), einem starken CYP3A4-Inhibitor, eine erhöhte Exposition gegenüber Erlotinib (AUC um 86% und C_max um 69%) zur Folge. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Erlotinib gemeinsam mit hoch wirksamen CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Azol-Antimykotika (d. h. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), Proteaseinhibitoren, Erythromycin oder Clarithromycin, gegeben wird. Falls erforderlich, sollte die Dosis von Erlotinib reduziert werden, insbesondere beim Auftreten von Toxizitäten.
  - Stark wirksame Induktoren der CYP3A4-Aktivität verstärken die Metabolisierung von Erlotinib und verringern die Plasmakonzentration von Erlotinib signifikant. In einer klinischen Studie hatte die gleichzeitige Gabe von Erlotinib und Rifampicin (einmal täglich 600 mg oral über 7 Tage), einem starken CYP3A4-Induktor, eine Abnahme der medianen AUC von Erlotinib um 69% zur Folge. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und einer Einzeldosis von 450 mg Erlotinib resultierte in einer mittleren Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) von 57,5% bezogen auf die AUC einer Einzeldosis von 150 mg Erlotinib ohne die Gabe von Rifampicin. Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> und Induktoren von CYP3A4 sind daher zu vermeiden. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> und einem stark wirksamen Induktor von CYP3A4, wie z. B. Rifampicin, benötigen, ist eine Erhöhung der Dosis auf 300 mg unter engmaschiger Überwachung der Verträglichkeit (einschließlich der Nieren- und Leberfunktion und der Serumelektrolyte) in Betracht zu ziehen. Bei guter Verträglichkeit über einen Zeitraum von mehr als zwei Wochen kann eine weitere Erhöhung auf 450 mg unter engmaschiger Überwachung der Verträglichkeit in Betracht gezogen werden. Eine reduzierte Exposition kann auch bei anderen Induktoren auftreten, z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Barbituraten oder Johanniskraut (Hypericum perforatum). Vorsicht ist geboten, wenn diese Wirkstoffe zusammen mit Erlotinib gegeben werden. Nach Möglichkeit sollten Behandlungsalternativen ohne eine solche starke CYP3A4-induzierende Wirkung erwogen werden.}}
- Erlotinib und Antikoagulanzien auf Cumarinbasis
  - Bei Patienten, die Erlotinib erhielten, wurde eine Interaktion mit Antikoagulanzien auf Cumarinbasis einschließlich Warfarin berichtet, die zu einer erhöhten International Normalized Ratio (INR) sowie zu Blutungen führte, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Patienten, die mit Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden, sind regelmäßig auf jegliche Veränderungen der Prothrombinzeit oder der INR zu überwachen.
- Erlotinib und Statine
  - Die Kombination von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> mit einem Statin kann die Wahrscheinlichkeit einer durch ein Statin verursachten Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, erhöhen. Dies wurde in seltenen Fällen beobachtet.}
- Erlotinib und Raucher
  - Ergebnisse einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie zeigten nach der Gabe von Erlotinib bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern eine signifikante Abnahme der AUC_unendlich, C_max und der Plasmakonzentration nach 24 Stunden (2,8-, 1,5- bzw. 9-fach). Deshalb sollten Patienten, die immer noch rauchen, ermutigt werden, so früh wie möglich vor Beginn der Behandlung mit Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> das Rauchen einzustellen, da sonst die Plasmakonzentrationen von Erlotinib abnehmen. Die Daten der CURRENTS Studie erbrachten keinen Beweis für einen Vorteil der höheren Dosierung (300 mg) bei aktiven Rauchern im Vergleich zu der empfohlenen 150-mg-Dosierung.}
  - Die Sicherheitsdaten zwischen der 300-mg und der 150-mg-Dosis waren vergleichbar, allerdings gab es bei Patienten, die eine höhere Dosis von Erlotinib erhielten, einen numerischen Anstieg von Hautausschlägen, interstitiellen Lungenerkrankungen und Durchfall.
- Erlotinib und Inhibitoren des P-Glykoproteins
  - Erlotinib ist ein Substrat des Wirkstoff-Transporters P-Glykoprotein. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des P-Glykoproteins, wie z. B. Ciclosporin und Verapamil, kann zu einer veränderten Verteilung und/oder zu einer veränderten Elimination von Erlotinib führen. Die Auswirkungen dieser Interaktion, z. B. auf die ZNS-Toxizität, sind nicht untersucht. Daher ist in diesen Situationen Vorsicht geboten.
- Erlotinib und Arzneimittel, die den pH-Wert verändern
  - Erlotinib ist charakterisiert durch eine verminderte Löslichkeit bei einem pH über 5. Arzneimittel, die eine Veränderung des pH-Wertes im oberen Gastrointestinaltrakt bewirken, können die Löslichkeit von Erlotinib verändern und somit auch dessen Bioverfügbarkeit. Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und Omeprazol, einem Protonenpumpenhemmer, erniedrigte die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) um 46% und die maximale Konzentration (C_max) um 61%. Die t_max sowie die Halbwertszeit blieben unverändert. Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und 300 mg Ranitidin, einem H₂-Rezeptorantagonisten, erniedrigte die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) um 33% und die maximale Konzentration (C_max) um 54%. Es ist nicht davon auszugehen, dass bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel eine Erhöhung der Dosis von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> diesen Verlust an Exposition ausgleicht. Wenn jedoch Erlotinib versetzt zu Ranitidin gegeben wurde, nämlich 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der zweimal täglichen Gabe von 150 mg Ranitidin, nahm die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) lediglich um 15% und die maximale Konzentration (C_max) um 17% ab. Die Wirkung von Antazida auf die Resorption von Erlotinib wurde nicht untersucht, jedoch kann die Resorption beeinträchtigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln führt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und Protonenpumpenhemmern vermieden werden sollte. Falls der Einsatz von Antazida während der Behandlung mit Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> als notwendig erachtet wird, sollte die Einnahme wenigstens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach der täglichen Erlotinib Dosis erfolgen. Falls der Einsatz von Ranitidin erwogen wird, so sollte dies versetzt zur Gabe von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> erfolgen. Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> ist hierbei mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Ranitidin Gabe einzunehmen.}}}}
- Erlotinib und Gemcitabin
  - In einer Phase-Ib-Studie hatte Gemcitabin weder signifikante Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Erlotinib noch hatte Erlotinib signifikante Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin.
- Erlotinib und Carboplatin/Paclitaxel
  - Erlotinib erhöht die Konzentration von Platin. In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib mit Carboplatin und Paclitaxel zu einer Erhöhung des AUC_0-48 Gesamtplatins um 10,6%. Wenngleich statistisch signifikant, wird das Ausmaß dieses Unterschiedes nicht als klinisch relevant angesehen. In der klinischen Praxis können andere Kofaktoren, wie z. B. Nierenfunktionsstörung, zu einer erhöhten Exposition gegenüber Carboplatin führen. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen von Carboplatin bzw. Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von Erlotinib festgestellt.
- Erlotinib und Capecitabin
  - Capecitabin kann die Konzentration von Erlotinib erhöhen. Die Gabe von Erlotinib in Kombination mit Capecitabin führte zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der AUC von Erlotinib sowie einer grenzwertigen Erhöhung der C_max im Vergleich zu den Werten, die in einer anderen Studie, in der Erlotinib als Monotherapie angewendet wurde, beobachtet wurde. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen von Erlotinib auf die Pharmakokinetik von Capecitabin festgestellt.
- Erlotinib und Proteasominhibitoren
  - Aufgrund ihres Wirkmechanismus können Proteasominhibitoren, einschließlich Bortezomib, die Wirkung von EGFR-Inhibitoren, einschließlich Erlotinib, beeinflussen. Diese Wirkung wird durch begrenzte klinische Daten und präklinische Studien, die eine EGFR-Degradierung durch das Proteasom zeigen, unterstützt.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, Erlotinib steht jedoch nicht in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit.
Überdosierung
- Symptome
  - Orale Einzeldosen von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> von bis zu 1.000 mg Erlotinib bei gesunden Probanden bzw. von bis zu 1.600 mg bei Patienten mit Krebs erwiesen sich als verträglich. Die wiederholte Gabe von zweimal täglich 200 mg an gesunde Probanden wurde schon nach wenigen Behandlungstagen schlecht vertragen. Aufgrund der Resultate dieser Studien kann es bei Gabe von Dosen, die über der empfohlenen Dosis liegen, zu schweren Nebenwirkungen wie Diarrhö, Ausschlag (Rash) und möglicherweise zu einer erhöhten Aktivität der hepatischen Aminotransferasen kommen.}
- Behandlung
  - Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Gabe von Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> vorübergehend eingestellt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.}

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Es liegen keine entsprechenden Daten für die Anwendung von Erlotinib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf eine Teratogenität oder auf eine anormale Geburt. Jedoch kann eine negative Auswirkung auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden, da in Studien an Ratten und Kaninchen eine erhöhte embryonale/fötale Letalität nachgewiesen worden ist. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Frauen im gebärfähigen Alter
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> eine Schwangerschaft zu vermeiden. Für die Dauer der Behandlung und während mindestens 2 Wochen nach deren Beendigung ist eine wirksame Empfängnisverhütung durchzuführen. Bei schwangeren Frauen sollte die Therapie nur dann fortgeführt werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter gegenüber dem Risiko für den Fötus überwiegt.}
Fertilität
- Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität. Jedoch kann eine negative Auswirkung auf die Fertilität nicht ausgeschlossen werden, da tierexperimentelle Studien Auswirkungen auf Parameter der Reproduktion gezeigt haben. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeithinweise

Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirkung von Erlotinib auf die Produktion von Muttermilch oder das Vorhandensein in der Muttermilch zu prüfen. Da die Gefahr einer Schädigung für den gestillten Säugling nicht bekannt ist, müssen Mütter angewiesen werden, während der Behandlung mit Erlotinib HEXAL^{ArgA8-/sup> und noch mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.}

Einnahme vor dem Essen.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Erlotinib HEXAL 25 mg Fta (30 St)