Hersteller	HEXAL AG
Wirkstoff	Entecavir
Wirkstoff Menge	1 mg
ATC Code	J05AF10
Preis	304,42 €
Menge	30 St
Darreichung (DAR)	FTA
Norm	N2

Medikamente Prospekt

	Entecavir		1	mg
(H)	Cellulose, mikrokristallin	Hilfsstoff
(H)	Crospovidon	Hilfsstoff
(H)	Eisen (III) hydroxid oxid x-Wasser	Hilfsstoff
(H)	Eisen (III) oxid	Hilfsstoff
(H)	Hypromellose	Hilfsstoff
(H)	Lactose 1-Wasser	Hilfsstoff	241	mg
(H)	Macrogol 6000	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]	Hilfsstoff
(H)	Talkum	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Dosierung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der in der Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Infektion erfahren ist, begonnen werden.
Kompensierte Lebererkrankung
- Nukleosid-naive Patienten: Die empfohlene Dosis für Erwachsene ist 0,5 mg einmal täglich zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten.
- Für Lamivudin-refraktäre Patienten (d. h. mit Nachweis einer Virämie unter Lamivudin oder bei Auftreten von Schlüsselmutationen einer Lamivudin-Resistenz [LVDr]), ist die empfohlene Dosis für Erwachsene 1 mg einmal täglich, einzunehmen auf nüchternen Magen (mehr als 2 Stunden vor und mehr als 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Wenn LVDr-Mutationen vorliegen, sollte statt einer Entecavir-Monotherapie bevorzugt eine Kombinationstherapie mit Entecavir und einem zweiten antiviralen Wirkstoff (ohne Kreuzresistenzen mit Lamivudin oder Entecavir) in Betracht gezogen werden.
Dekompensierte Lebererkrankung
- Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung ist 1 mg einmal täglich und muss auf nüchternen Magen eingenommen werden (mehr als 2 Stunden vor und mehr als 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Für Patienten mit einer Lamivudin-refraktären Hepatitis-B-Infektion siehe Kategorie +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot, und Abschnitt 5.1 der Fachinformation.
Therapiedauer
- Die optimale Therapiedauer ist nicht bekannt. Ein Therapieabbruch kann aus den folgenden Gründen erwogen werden:
  - Bei HBeAg-positiven erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mindestens für 12 Monate nach Erreichen der HBe-Serokonversion (bei zwei aufeinanderfolgenden Analysen von Serumproben im Abstand von mindestens 3 - 6 Monaten festgestellter Verlust von HBeAg und HBV-DNA mit anti-HBe-Nachweis), bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Verlust der Wirksamkeit weitergeführt werden.
  - Bei HBeAg-negativen erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mindestens bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Verlust der Wirksamkeit weitergeführt werden. Mit fortgesetzter Behandlungsdauer von über 2 Jahren werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, um sicherzustellen, dass die Weiterführung der Behandlung für den Patienten weiterhin angezeigt ist.
- Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Therapie nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
- Für die angemessene Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sind Entecavir HEXAL^{ArgA8-/sup> 0,5 mg Filmtabletten erhältlich und für Dosen unter 0,5 mg kann eine Lösung zum Einnehmen zur Verfügung stehen.}
- Die Entscheidung für eine Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte nach sorgfältiger Abwägung der individuellen Bedürfnisse des Patienten und unter Berücksichtigung aktueller Behandlungsrichtlinien für Kinder und Jugendliche einschließlich histologischer Ausgangsbefunde erfolgen. Der Nutzen einer langfristigen virologischen Suppression bei fortlaufender Behandlung muss gegen das Risiko einer verlängerten Behandlung einschließlich des Auftretens eines resistenten Hepatitis-B-Virus abgewogen werden.
- Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit kompensierter Lebererkrankung aufgrund HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B sollte mindestens 6 Monate lang eine durchgehende Erhöhung der Serum-ALT-Spiegel aufgetreten sein, bei Patienten mit HBeAg-negativer Erkrankung mindestens 12 Monate lang.
- Ab einem Körpergewicht von 32,6 kg sollten Kinder und Jugendliche einmal täglich eine 0,5 mg Tablette unabhängig von den Mahlzeiten erhalten. Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 32,6 kg kann eine Lösung zum Einnehmen zur Verfügung stehen.
- Behandlungsdauer bei Kindern und Jugendlichen
  - Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. In Übereinstimmung mit den aktuellen Leitlinien für Kinder und Jugendliche kann ein Absetzen der Behandlung in folgenden Fällen erwogen werden:
    - Bei HBeAg-positiven Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung mindestens 12 Monate nach Erreichen eines nicht nachweisbaren HBV-DNA-Status und einer HBeAg-Serokonversion (kein Nachweis von HBeAg und anti-HBe-Nachweis bei zwei aufeinanderfolgenden Serumproben, die in einem Abstand von mindestens 3 - 6 Monaten genommen wurden) oder bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirksamkeitsverlusts weitergeführt werden. Serum-ALT- und HBV-DNA-Spiegel sollten nach Absetzen der Behandlung regelmäßig überwacht werden.
    - Bei HBeAg-negativen Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirksamkeitsverlusts weitergeführt werden.
  - Bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden keine Studien zur Pharmakokinetik durchgeführt.
Ältere Patienten
- Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Die Dosis sollte jedoch gemäß der Nierenfunktion des Patienten angepasst werden (siehe: Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Abschnitt 5.2 der Fachinformation).
Geschlecht und ethnische Gruppe
- Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht und ethnischer Gruppe ist nicht erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
- Die Ausscheidung (Clearance) von Entecavir sinkt mit abfallender Kreatinin-Clearance. Eine Dosisanpassung wird für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD), empfohlen. Es wird eine Dosisreduktion mit Entecavir Lösung zum Einnehmen gemäß den Angaben in nachstehender Tabelle empfohlen.
- Falls die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosis alternativ durch Verlängerung des Dosierungsintervalls angepasst werden (s. nachstehende Tabelle). Sicherheit und Wirksamkeit dieser Angaben zur Dosisanpassung wurden klinisch nicht evaluiert, sie basieren lediglich auf einer Extrapolation begrenzter Daten. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.
- Kreatinin-Clearance (ml/min): >/= 50
  - Nukleosid-naive Patienten: 0,5 mg einmal täglich
  - Lamivudin-refraktär oder dekompensierte Lebererkrankung: 1 mg einmal täglich
- Kreatinin-Clearance (ml/min): 30 - 49
  - Nukleosid-naive Patienten: 0,25 mg einmal täglich+ACo- ODER 0,5 mg alle 48 Stunden
  - Lamivudin-refraktär oder dekompensierte Lebererkrankung: 0,5 mg einmal täglich
- Kreatinin-Clearance (ml/min): 10 - 29
  - Nukleosid-naive Patienten: 0,15 mg einmal täglich+ACo- ODER 0,5 mg alle 72 Stunden
  - Lamivudin-refraktär oder dekompensierte Lebererkrankung: 0,3 mg einmal täglich+ACo- ODER 0,5 mg alle 48 Stunden
- Kreatinin-Clearance (ml/min): < 10 Hämodialyse oder CAPD+ACoAKgA8-ul>
- Nukleosid-naive Patienten: 0,05 mg einmal täglich+ACo- ODER 0,5 mg alle 5 - 7 Tage
- Lamivudin-refraktär oder dekompensierte Lebererkrankung: 0,1 mg einmal täglich+ACo- ODER 0,5 mg alle 72 Stunden
AKg- Für Dosierungen < 0,5 mg Entecavir wird eine Entecavir Lösung zum Einnehmen empfohlen.
AKgAq- An Hämodialyse-Tagen erfolgt die Entecavir-Gabe nach der Hämodialyse.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erforderlich.

Indikation

Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV) bei Erwachsenen mit:
- kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener aktiver Virusreplikation, persistierend erhöhten Serumspiegeln der Alaninaminotransferase (ALT) sowie mit einem histologischen Befund einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose
- dekompensierter Lebererkrankung
- Sowohl für die kompensierte als auch für die dekompensierte Lebererkrankung basiert diese Indikation auf Daten aus klinischen Studien mit Nukleosid-naiven Patienten (d. h. solchen, die nicht mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren) mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer HBV-Infektion. Hinsichtlich Patienten mit einer Lamivudin-refraktären Hepatitis B siehe Kategorien +ACY-quot,Dosierung+ACY-quot,, +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot, und Abschnitt 5.1. der Fachinformation.
Kinder und Jugendliche
- Behandlung der chronischen HBV-Infektion bei Nukleosid-naiven Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren mit kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener aktiver Virusreplikation, persistierend erhöhten ALT-Serumspiegeln oder mit einem histologischen Befund einer mäßigen bis schweren Entzündung und/oder Fibrose. Hinsichtlich der Entscheidung eine Behandlung bei Kindern und Jugendlichen zu initiieren siehe Kategorien +ACY-quot,Dosierung+ACY-quot,, +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot, und Abschnitt 5.1. der Fachinformation.

Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- In klinischen Studien bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die häufigsten Nebenwirkungen jedweden Schweregrades mit zumindest möglichem Zusammenhang mit Entecavir Kopfschmerzen (9%), Erschöpfung (6%), Schwindel (4%) und Übelkeit (3%). Es wurden auch Exazerbationen der Hepatitis während und nach Absetzen der Behandlung mit Entecavir berichtet (siehe Kategorie +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot, und c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
b. Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
- Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen nach Markteinführung und auf 4 klinischen Studien mit insgesamt 1.720 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion und kompensierter Lebererkrankung, die in doppelblinden Studien entweder Entecavir (n = 862) oder Lamivudin (n = 858) bis zu 107 Wochen erhielten. In diesen Studien waren die Sicherheitsprofile, einschließlich Laborwertabweichungen, für 0,5 mg Entecavir täglich (679 Nukleosidnaive HBeAg-positive oder -negative Patienten, behandelt über einen medianen Zeitraum von 53 Wochen), 1 mg Entecavir täglich (183 Lamivudin-refraktäre Patienten, behandelt über einen medianen Zeitraum von 69 Wochen) und Lamivudin vergleichbar.
- Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Entecavir-Behandlung stehend eingestuft wurden, sind nach anatomischen Systemorganklassen (SOC) aufgelistet:
  - Die Häufigkeit des Auftretens ist definiert als sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100), selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000).
  - Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
  - Erkrankungen des Immunsystems
    - Selten:
      - anaphylaktoide Reaktion
  - Psychiatrische Erkrankungen
    - Häufig:
      - Schlaflosigkeit
  - Erkrankungen des Nervensystems
    - Häufig:
      - Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz
  - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    - Häufig:
      - Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie
  - Leber- und Gallenerkrankungen
    - Häufig:
      - erhöhte Transaminasen
  - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    - Gelegentlich:
      - Ausschlag, Alopezie
  - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    - Häufig:
      - Erschöpfung
  - Es wurden Fälle von Laktatazidosen berichtet, oft assoziiert mit hepatischer Dekompensation, anderen schwerwiegenden medizinischen Konditionen oder der Exposition mit anderen Arzneimitteln.
- Behandlung über 48 Wochen hinaus
  - Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine mediane Dauer von 96 Wochen erbrachte keine neuen Sicherheitsaspekte.
c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Laborwertabweichungen
  - In klinischen Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurde bei 5% ein Anstieg der ALT auf mehr als das 3-Fache des Ausgangswertes beobachtet und weniger als 1% zeigten einen Anstieg der ALT auf mehr als das 2-Fache des Ausgangswertes zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) und mehr als das 2-Fache des Ausgangswertes. Albuminspiegel kleiner als 2,5 g/dl traten bei weniger als 1% der Patienten auf, Amylasespiegel höher als das 3-Fache des Ausgangswertes bei 2% der Patienten, Lipasespiegel höher als das 3-Fache des Ausgangswertes bei 11% der Patienten und Thrombozytenwerte kleiner als 50.000/mm³ bei weniger als 1% der Patienten.
  - In klinischen Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten wurde bei 4% ein Anstieg der ALT auf mehr als das 3-Fache des Ausgangswertes beobachtet und weniger als 1% zeigten einen Anstieg der ALT auf mehr als das 2-Fache des Ausgangswertes zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache des ULN und mehr als das 2-Fache des Ausgangswertes. Amylasespiegel höher als das 3-Fache des Ausgangswertes traten bei 2% der Patienten auf, Lipasespiegel höher als das 3-Fache des Ausgangswertes bei 18% der Patienten und Thrombozytenwerte kleiner als 50.000/mm³ bei weniger als 1% der Patienten.
- Exazerbationen unter Therapie
  - Bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten in Studien mit Nukleosid-naiven Patienten stiegen die ALT-Werte unter Therapie auf mehr als das 10-Fache des ULN und auf mehr als das 2-Fache des Ausgangswertes (Studienbeginn) an, verglichen mit 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten. Bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten in Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten stiegen die ALT-Werte unter Therapie auf mehr als das 10-Fache des ULN und auf mehr als das 2-Fache des Ausgangswertes an, verglichen mit 11% der mit Lamivudin behandelten Patienten. Bei den mit Entecavir behandelten Patienten war im Median ein Zeitraum von 4 - 5 Wochen bis zum Auftreten eines ALT-Anstieges unter Therapie zu beobachten, wobei sich im Allgemeinen bei fortgesetzter Therapie die Werte wieder normalisierten. Diese Erhöhungen der ALT-Werte gingen auch in den meisten Fällen einher mit einem Absinken der Viruslast um mindestens 2 log₁₀/ml, wobei dieses Absinken entweder kurz vor dem Ansteigen der ALT oder gleichzeitig auftrat. Es wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung empfohlen.
- Exazerbationen nach Abbruch der Behandlung
  - Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung gegen das Hepatitis-B-Virus, einschließlich einer Entecavir-Therapie, abgebrochen haben.
  - Bei 6% der mit Entecavir behandelten Patienten und bei 10% der mit Lamivudin behandelten Patienten kam es in Studien mit Nukleosid-naiven Patienten zu einem Anstieg der ALT (mehr als das 10-Fache des ULN und mehr als das 2-Fache des Referenzwertes [niedrigster Wert zu Studienbeginn oder letzter gemessener Wert nach beendeter Dosierung (end-of-dosing)]) während der Nachbeobachtung nach beendeter Behandlung. Bei den mit Entecavir behandelten Nukleosid-naiven Patienten war im Median ein Zeitraum von 23 - 24 Wochen bis zum Auftreten eines Anstiegs der ALT zu beobachten, und 86% (24/28) der erhöhten ALT-Werte traten bei HBeAg-negativen Patienten auf. In Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten, bei nur begrenzter Anzahl von Patienten in der Nachbeobachtung, entwickelten 11% der mit Entecavir behandelten Patienten und kein Patient, der mit Lamivudin behandelt wurde, erhöhte ALT-Werte während der Nachbeobachtung nach beendeter Behandlung.
  - In den klinischen Studien wurde die Entecavir-Behandlung abgebrochen, sobald die Patienten ein vorab definiertes Ansprechen erreichten. Falls die Behandlung ohne Berücksichtigung des Ansprechens auf die Therapie abgebrochen wurde, kann die Rate der wiederkehrenden ALT-Anstiege nach beendeter Behandlung erhöht sein.
d. Kinder und Jugendliche
- Die Sicherheit von Entecavir bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren wird durch 2 laufende klinische Studien bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion belegt, eine Phase-2-Pharmakokinetikstudie (Studie 028) und eine Phase-3-Studie (Studie 189). Diese Studien zeigen die Erfahrungen bei 195 HBeAg-positiven Nukleosid-naiven Patienten, die für eine mittlere Dauer von 99 Wochen mit Entecavir behandelt wurden.
- Die Nebenwirkungen, die bei mit Entecavir behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, entsprachen denen, die in klinischen Studien mit Erwachsenen beobachtet wurden (siehe a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils und Abschnitt 5.1 der Fachinformation)
e. Andere spezielle Patientengruppen
- Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung
  - Das Sicherheitsprofil von Entecavir bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer randomisierten offenen Vergleichsstudie evaluiert. In dieser Studie (Studie 048) erhielten die Patienten eine Behandlung mit Entecavir 1 mg einmal täglich (n = 102) oder Adefovirdipivoxil 10 mg einmal täglich (n = 89).
  - Bezogen auf die Nebenwirkungen, die in Abschnitt b. Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen aufgeführt sind, wurde eine weitere Nebenwirkung (Abnahme der Bicarbonat-Werte im Blut [2+ACUAXQ-) bei Entecavir-behandelten Patienten bis zu Woche 48 beobachtet. Die kumulative Mortalitätsrate während der Studie betrug 23% (23/102), und die Todesursachen waren im Allgemeinen leberassoziiert, wie bei dieser Population zu erwarten war. Die kumulative Rate für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) während der Studie betrug 12% (12/102). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen leberassoziiert mit einer kumulativen Häufigkeit von 69% während der Studie. Patienten mit einem hohen CTP-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres Risiko, ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis zu entwickeln.
  - Laborwertanomalien
    - Bis zu Woche 48 hatte keiner der Entecavir-behandelten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung eine ALT-Erhöhung von sowohl > 10-fach ULN als auch > 2-fach gegenüber dem Ausgangswert, 1% der Patienten hatte eine ALT-Erhöhung > 2-fach gegenüber dem Ausgangswert zusammen mit Bilirubinwert-Erhöhungen > 2-fach ULN und > 2-fach gegenüber dem Ausgangswert. Albuminwerte < 2,5 g/dl traten bei 30% der Patienten auf, Lipasewerte > 3-fach gegenüber dem Ausgangswert bei 10% und Thrombozyten < 50.000/mm³ bei 20%.
- Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion
  - Das Sicherheitsprofil von Entecavir war bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion unter HAART (hochaktive antiretrovirale Therapie)-Regimen mit Lamivudin dem Sicherheitsprofil bei HBV-Patienten mit Monoinfektion vergleichbar.
- Geschlecht/Alter
  - Es wurden keine offensichtlichen Unterschiede im Sicherheitsprofil von Entecavir aufgrund von Geschlecht (+AH4- 25% Frauen in klinischen Studien) oder Alter (+AH4- 5% der Patienten > 65 Jahre) der Patienten gefunden.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Eingeschränkte Nierenfunktion
  - Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen. Die Angaben zur Dosisanpassung durch Verlängerung des Dosisintervalls basieren auf der Extrapolation begrenzter Daten. Weder Sicherheit noch Wirksamkeit wurden dabei klinisch untersucht. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.
- Exazerbation der Hepatitis
  - Spontane Exazerbationen der chronischen Hepatitis B treten relativ häufig auf und sind durch vorübergehend erhöhte ALT-Spiegel im Serum charakterisiert. Nach Beginn der antiviralen Therapie können die ALT-Spiegel im Serum bei einigen Patienten ansteigen, während die Werte der HBV-DNA im Serum absinken. Bei mit Entecavir behandelten Patienten war im Median ein Zeitraum bis zum Auftreten von Exazerbationen unter Therapie von 4 - 5 Wochen zu beobachten. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung gehen diese erhöhten Serum-ALT-Spiegel generell nicht einher mit einem Anstieg der Bilirubin-Konzentration im Serum oder mit hepatischer Dekompensation. Bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung oder Zirrhose kann ein höheres Risiko für eine dekompensierte Lebererkrankung infolge einer Exazerbation der Hepatitis bestehen, daher sollten sie während der Therapie engmaschig überwacht werden.
  - Eine akute Exazerbation der Hepatitis wurde auch bei Patienten berichtet, die die Therapie der Hepatitis B abgebrochen haben. Exazerbationen nach beendeter Behandlung gehen üblicherweise einher mit einem Anstieg der HBV-DNA, und scheinen überwiegend selbstlimitierend zu sein. Dennoch wurden schwere Exazerbationen, auch mit Todesfolge, berichtet.
  - Bei Nukleosid-naiven Patienten wurden unter Entecavir Exazerbationen nach Behandlungsende mit einem medianen Zeitraum bis zum Auftreten von 23 - 24 Wochen berichtet, am häufigsten bei HBeAg-negativen Patienten. Die Leberfunktion sollte wiederholt, in regelmäßigen Abständen sowohl klinisch als auch anhand von Laboranalysen, mindestens 6 Monate lang nach Absetzen der Hepatitis-B-Therapie überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie erforderlich sein.
- Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung
  - Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, besonders bei solchen mit einer Erkrankung im Stadium C der Child-Turcotte-Pugh (CTP) Klassifikation, wurde eine höhere Rate von schwerwiegenden leberassoziierten Nebenwirkungen (unabhängig vom Kausalzusammenhang) beobachtet verglichen mit den Raten bei Patienten mit kompensierter Leberfunktion. Außerdem können Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung ein höheres Risiko für eine Laktatazidose und für spezifische renale unerwünschte Ereignisse, z. B. ein hepatorenales Syndrom haben. Daher sollte diese Patientenpopulation engmaschig hinsichtlich klinischer und Laborparameter überwacht werden.
- Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose
  - Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen (bei fehlender Hypoxämie) berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen und in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose einhergingen. Da Entecavir ein Nukleosidanalogon ist, kann dieses Risiko nicht ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten von schnell ansteigenden Transaminasespiegeln, progressiver Hepatomegalie oder metabolischer Azidose/Laktatazidose unklarer Genese abgebrochen werden.
  - Leichte Verdauungsbeschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können auf eine beginnende Laktatazidose hinweisen. Schwere Fälle, davon einige mit tödlichem Ausgang, gingen einher mit Pankreatitis, Leberversagen/hepatischer Steatose, Nierenversagen und erhöhten Serum-Laktatspiegeln. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere an übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung verordnet werden. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
  - Um zwischen erhöhten Transaminasen als Reaktion auf die Behandlung und ansteigenden Werten, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Laktatazidose auftreten, zu unterscheiden, sollten Ärzte sicherstellen, dass Veränderungen der ALT-Werte mit Verbesserungen anderer Laborwerte der chronischen Hepatitis B einhergehen.
- Resistenz und besondere Vorsichtsmaßnahmen für Lamivudin-refraktäre Patienten
  - Mutationen der für die HBV-Polymerase kodierenden Sequenzen, durch die Lamivudin-Resistenz-Substitutionen entstehen, können zum Auftreten weiterer sekundärer Substitutionen führen, inklusive derjenigen, die mit Entecavir-assoziierter Resistenz (ETVr) in Zusammenhang gebracht werden. Bei einem kleinen Prozentsatz Lamivudin-refraktärer Patienten waren ETVr-Substitutionen der Aminosäuresequenzen rtT184, rtS202 oder rtM250 bei Studienbeginn vorhanden. Bei Patienten mit Lamivudin-resistenten HBV-Stämmen ist das Risiko, in der Folge eine Entecavir-Resistenz zu entwickeln höher, als bei Patienten ohne Lamivudin-Resistenz.
  - Die kumulative Wahrscheinlichkeit, dass sich eine genotypische Entecavir-Resistenz nach 1, 2, 3, 4 bzw. 5 Jahren Behandlung entwickelt, lag in den Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten bei 6%, 15%, 36%, 47% bzw. 51%. Bei Lamivudin-refraktären Patienten sollten das virologische Ansprechen regelmäßig überwacht und entsprechende Resistenztests durchgeführt werden.
  - Für Patienten, die nach 24 Wochen Behandlung mit Entecavir virologisch nur suboptimal ansprechen, sollte eine Anpassung der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Wenn eine Therapie bei Patienten mit dokumentierter Lamivudin-Resistenz in der Vorgeschichte begonnen werden soll, sollte statt einer Entecavir-Monotherapie bevorzugt eine Kombinationstherapie mit Entecavir und einem zweiten antiviralen Wirkstoff (ohne Kreuzresistenzen mit Lamivudin oder Entecavir) in Betracht gezogen werden.
  - Vorbestehende Lamivudin-resistente HBV-Stämme sind mit einem erhöhten Risiko für eine anschließend entstehende Entecavir-Resistenz verbunden, unabhängig vom Grad der Lebererkrankung, bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung kann ein virologischer Durchbruch mit schwerwiegenden klinischen Komplikationen der zugrundeliegenden Lebererkrankung assoziiert sein. Daher sollte bei Patienten, die sowohl eine dekompensierte Lebererkrankung wie auch einen Lamivudin-resistenten HBV-Stamm haben, statt einer Entecavir-Monotherapie bevorzugt eine Kombinationstherapie mit Entecavir und einem zweiten antiviralen Wirkstoff (ohne Kreuzresistenzen mit Lamivudin oder Entecavir) in Betracht gezogen werden.
- Kinder und Jugendliche
  - Bei Kindern und Jugendlichen mit Ausgangs-HBV-DNA >/= 8,0 log₁₀ I.E./ml wurde ein geringeres virologisches Ansprechen (HBV-DNA < 50 I.E./ml) beobachtet. Entecavir sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das Kind rechtfertigt (z. B. Resistenz). Da einige Kinder und Jugendliche einer Langzeit-Behandlung oder sogar einer lebenslangen Behandlung der chronisch aktiven Hepatitis B bedürfen, sollte der Einfluss von Entecavir auf zukünftige Behandlungsoptionen berücksichtigt werden.
- Lebertransplantatempfänger
  - Bei Lebertransplantatempfängern, die Ciclosporin oder Tacrolimus erhalten, sollte die Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Entecavir sorgfältig untersucht werden.
- Koinfektion mit Hepatitis C oder D
  - Es gibt keine Daten zur Wirksamkeit von Entecavir bei Patienten, die mit dem Hepatitis-C-Virus oder dem Hepatitis-D-Virus koinfiziert sind.
- Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und HBV, die keine gleichzeitige antiretrovirale Behandlung erhalten
  - Entecavir wurde bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die nicht gleichzeitig eine wirksame HIV-Therapie erhielten, nicht untersucht. Das Auftreten einer HIV-Resistenz wurde beobachtet, wenn Entecavir zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-B-Infektion bei Patienten mit einer HIV-Infektion, die keine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhielten, eingesetzt wurde. Deshalb sollte eine Therapie mit Entecavir bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die keine HAART erhalten, nicht durchgeführt werden. Entecavir wurde nicht zur Behandlung einer HIV-Infektion untersucht und wird für diese Anwendung nicht empfohlen.
- Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die eine gleichzeitige antiretrovirale Behandlung erhalten
  - Entecavir wurde bei 68 Erwachsenen mit einer HIV/HBV-Koinfektion, die ein HAART-Therapieregime mit Lamivudin erhielten, untersucht. Es gibt keine Daten zur Wirksamkeit von Entecavir bei HBeAg-negativen Patienten mit einer HIV-Koinfektion. Es gibt in begrenztem Umfang Daten von Patienten mit einer HIV Koinfektion, die niedrige CD4-Zellzahlen (< 200 Zellen/mm³) aufweisen.
- Generell
  - Patienten sollten auf folgendes hingewiesen werden: Es ist nicht nachgewiesen worden, dass durch die Behandlung mit Entecavir das Risiko einer Übertragung von HBV reduziert wird. Es sind daher weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
- Lactose
  - Dieses Arzneimittel enthält 120,5 mg Lactose-Monohydrat pro 0,5 mg-Tagesdosis bzw. 241 mg Lactose-Monohydrat pro 1 mg-Tagesdosis.
  - Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Da Entecavir vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion herabsetzen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen jedes der zusammen angewendeten Arzneimittel erhöhen. Mit Ausnahme von Untersuchungen mit Lamivudin, Adefovirdipivoxil und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Entecavir mit Arzneimitteln, die über die Nieren ausgeschieden werden oder die Nierenfunktion beeinflussen, nicht untersucht. Patienten, die Entecavir gleichzeitig mit solchen Arzneimitteln einnehmen, sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
- Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Entecavir und Lamivudin, Adefovir oder Tenofovir beobachtet.
- Entecavir ist weder Substrat, noch Induktor oder Inhibitor der Cytochrom-P450(-CYP450)-Isoenzyme.
- Unter Entecavir ist daher das Auftreten von Arzneimittelwechselwirkungen in Abhängigkeit vom CYP450-System unwahrscheinlich.
- Kinder und Jugendliche
  - Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Schwindel, Erschöpfung und Somnolenz sind häufige Nebenwirkungen, die die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
Überdosierung
- Die Erfahrungsberichte von Patienten mit Entecavir-Überdosierungen sind begrenzt. Gesunde Probanden, die Entecavir bis zu 20 mg/Tag für bis zu 14 Tage, sowie Einzeldosen bis zu 40 mg erhielten, zeigten keine unerwarteten Arzneimittelreaktionen. Falls eine Überdosierung auftritt, muss der Patient auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden und die notwendige, unterstützende Standardbehandlung erhalten.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Frauen im gebärfähigen Alter
- Da die potenziellen Risiken für den heranreifenden Fötus unbekannt sind, sollten Frauen im gebärfähigen Alter zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
Schwangerschaft
- Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Entecavir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosierungen gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
- Entecavir HEXAL^{ArgA8-/sup> darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Es gibt keine Daten zur Auswirkung von Entecavir auf die Übertragung von HBV von der Mutter auf das Neugeborene. Daher sollten geeignete Vorkehrungen getroffen werden, um die Ansteckung des Neugeborenen mit HBV zu vermeiden.}
Fertilität
- Toxizitätsstudien bei Tieren, denen Entecavir verabreicht worden war, ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität.

Stillzeithinweise

Es ist nicht bekannt, ob Entecavir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die vorhandenen toxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass Entecavir in die Milch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Entecavir HEXAL^{ArgA8-/sup> unterbrochen werden.}

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Entecavir HEXAL 1mg (30 St)