Hersteller	HEXAL AG
Wirkstoff	Clozapin
Wirkstoff Menge	25 mg
ATC Code	N05AH02
Preis	12,98 €
Menge	20 St
Darreichung (DAR)	TAB
Norm	N1

Medikamente Prospekt

	Clozapin		25	mg
(H)	Carboxymethylstärke, Natriumsalz Typ A	Hilfsstoff
(H)	Cellulose, mikrokristallin	Hilfsstoff
(H)	Lactose 1-Wasser	Hilfsstoff
	Lactose		35.2	mg
(H)	Magnesium stearat	Hilfsstoff
(H)	Maisstärke	Hilfsstoff
(H)	Natrium dodecylsulfat	Hilfsstoff
(H)	Povidon K25	Hilfsstoff
(H)	Silicium dioxid, hochdispers	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können
toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/Agranulozytose in der Vorgeschichte (Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie)
Clozapin-induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte
eine Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> darf nicht begonnen werden bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhebliches Potenzial haben eine Agranulozytose hervorzurufen, von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Antipsychotika wird abgeraten}
Schädigung der Knochenmarkfunktion
ungenügend kontrollierte Epilepsie
alkoholische und andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen, Komazustände
Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese
schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis)
aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen, progressive Lebererkrankungen, Leberversagen
paralytischer Ileus

Art der Anwendung

Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> wird oral verabreicht.}

Dosierung

Dosierung
- Die Dosis ist individuell einzustellen. Jedem Patienten ist die niedrigste therapeutisch wirksame Dosis zu verabreichen. Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht möglich sind, stehen weitere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.
- Eine vorsichtige Dosissteigerung und ein Dosierungsschema mit über den Tag verteilten Dosen sind notwendig, um die Risiken einer Hypotonie, von Krampfanfällen und Sedierung zu minimieren.
- Die Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von >/= 3.500/mm³ (3,5 × 10⁹/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von >/= 2.000/mm³ (2,0 × 10⁹/l) innerhalb standardisierter Normalwerte begonnen werden.}
- Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen können, wie z. B. Benzodiazepine oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen.}
Wechsel von einer anderen Antipsychotika-Therapie auf Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup>Es wird grundsätzlich nicht empfohlen, Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> in Kombination mit anderen Antipsychotika zu verwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> bei Patienten begonnen werden soll, die bereits andere orale Antipsychotika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen Antipsychotika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.}}}
Folgende Dosierungen werden empfohlen:
- Therapieresistente Schizophrenie-Patienten
  - Beginn der Therapie
    - Die Initialdosis sollte 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag betragen, gefolgt von 25 mg ein- oder zweimal am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25 - 50 mg gesteigert werden bis zur Erreichung einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag innerhalb von 2 - 3 Wochen.
      Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50 - 100 mg gesteigert werden.
  - Therapeutischer Dosisbereich
    - Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200 - 450 mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden.
  - Maximaldosis
    - Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen benötigen, die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden können. Das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen (insbesondere Krampfanfälle) bei Dosen über 450 mg/Tag muss jedoch bedacht werden.
  - Erhaltungsdosis
    - Nach Erreichung des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach unten wird daher empfohlen. Die Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen nicht über 200 mg täglich genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.
  - Beendigung der Therapie
    - Ist eine Beendigung der Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup>-Therapie geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1 - 2 Wochen empfohlen. Wenn Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> abrupt abgesetzt werden muss, ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.}}
  - Wiederaufnahme der Therapie
    - Wenn die letzte Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup>-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist und die anschließend dennoch erfolgreich auf die therapeutische Dosis titriert werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer Vorsicht durchgeführt werden.}
- Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie
  - Beginn der Therapie
    - Die Initialdosis darf 12,5 mg täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.
  - Therapeutischer Dosisbereich
    - Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25 - 37,5 mg täglich.
    - Falls die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg über mindestens eine Woche keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben werden.
  - Maximaldosis
    - Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg/Tag darf nie überschritten werden.
    - Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.
  - Erhaltungsdosis
    - Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies aufgrund des motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg/Tag erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen verteilt (siehe vorherige Abschnitte).}
  - Beendigung der Therapie
    - Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.
    - Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet werden. In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.
Besondere Patientengruppen
- Leberfunktionsstörungen
  - Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> mit Vorsicht angewendet werden mit einer regelmäßigen Überprüfung der Leberfunktion.}
- Kinder und Jugendliche
  - Es wurden keine pädiatrischen Studien durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren bisher noch nicht erwiesen. Eine Anwendung in dieser Gruppe sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.}
- Patienten ab 60 Jahren
  - Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als Einmaldosis am ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte höchstens 25 mg pro Tag betragen.

Indikation

Therapieresistente Schizophrenie
- Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere Antipsychotika einschließlich eines atypischen Antipsychotikums reagieren.}
- Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben einer befriedigenden klinischen Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Antipsychotika einschließlich eines atypischen Antipsychotikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden.
Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson
- Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> ist auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.}

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft, Agranulozytose verursachen zu können. Wegen dieses Risikos ist die Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien und Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie beschränkt. Die Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten. Darüber hinaus muss der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und Befragung der Patienten diagnostiziert werden können, um schwere Erkrankungen und Todesfälle zu vermeiden.
- Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Effekte und Fieber. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermäßiger Speichelfluss.
- Die Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass ein variierender Anteil von Clozapin-behandelten Patienten (von 7,1% bis 15,6%) die Therapie aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt haben, darunter nur diejenigen, die Clozapin passend zugeordnet werden konnten. Die häufigsten Ereignisse als Ursache für das Absetzen waren Leukopenie, Somnolenz, Schwindel (ausgenommen Vertigo) und psychotische Störung.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein grundsätzliches Risiko bei der Clozapin-Behandlung.
- Obwohl die durch Clozapin verursachte Agranulozytose im Allgemeinen durch Abbruch der Behandlung reversibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum Tode führen.
- Da das sofortige Absetzen der Behandlung notwendig ist, um die Entwicklung einer lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der Leukozytenzahl zwingend erforderlich.
- Tabelle 3 gibt einen Überblick über die geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen für die einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin.
- Tabelle 3: Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen¹
  - Behandlungsperiode: Wochen 0 - 18
    - Inzidenz der Agranulozytosen pro 100.000 beobachtete Patientenwochen²: 32,0
  - Behandlungsperiode: Wochen 19 - 52
    - Inzidenz der Agranulozytosen pro 100.000 beobachtete Patientenwochen²: 2,3
  - Behandlungsperiode: ab Woche 53
    - Inzidenz der Agranulozytosen pro 100.000 beobachtete Patientenwochen²: 1,8
  - ¹ Aus dem ,Clozaril Patient Monitoring Service+ACY-quot, in Großbritannien, Beobachtungszeit von 1989 bis 2001
  - ² Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter Beobachtung von der ersten Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose. Z. B. können 100.000 Patientenwochen bei 1.000 Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden (100 × 1.000 = 100.000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200 × 500 = 100.000).
- Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen ,Clozaril Patient Monitoring Service+ACY-quot, im gesamten Beobachtungszeitraum (0 - 11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt 0,78%. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70%) trat in den ersten 18 Behandlungswochen auf.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin eine verminderte Glukosetoleranz und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit Clozapin behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurden in sehr seltenen Fällen über schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen und hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der Glukosespiegel nach Absetzen von Clozapin. In manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der Behandlung erneut Hyperglykämie auf. Obwohl die meisten Patienten Risikofaktoren für nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt waren, dokumentiert.
Erkrankungen des Nervensystems
- Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel beobachtet.
- Clozapin kann zu Veränderungen im EEG, einschließlich des Auftretens von Spike/Wave-Komplexen führen. Es erhöht die epileptische Krampfbereitschaft dosisabhängig und myoklonische Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle können induziert werden. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In solchen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum einzuleiten. Die Gabe von Carbamazepin muss wegen seiner knochenmarksupprimierenden Eigenschaften vermieden werden. Bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Selten kann bei Patienten, die mit Clozapin behandelt werden, ein Delirium auftreten.
- Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei Patienten beobachtet, die vorher mit anderen Antipsychotika behandelt wurden. Spätdyskinesien, die unter anderen Antipsychotika auftraten, besserten sich mit Clozapin.
Herzerkrankungen
- Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst. Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Dosissteigerung, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstands, wurde unter Clozapin berichtet.
- Ein kleiner Teil der mit Clozapin behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen, die mit denen anderer Antipsychotika vergleichbar sind, entwickeln einschließlich Unterdrückung des ST-Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen. Diese Änderungen normalisieren sich nach Absetzen von Clozapin. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit Myokarditis gesehen wurden.
- Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/Perikarderguss und Myokarditis wurden berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-Fälle trat innerhalb der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf. Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.
- Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14%) und Perikarditis/Perikarderguss berichtet, es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.
- Anzeichen und Symptome einer Myokarditis oder Kardiomyopathie sind persistierende Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder andere myokardinfarktähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.
- Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psychiatrischen Patienten unter konventioneller antipsychotischer Medikation auf, aber auch bei unbehandelten psychiatrischen Patienten.
- Solche Todesfälle wurden auch sehr selten bei Patienten berichtet, die Clozapin erhielten.
Gefäßerkankungen
- Seltene Fälle einer Thromboembolie wurden berichtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
- Sehr selten traten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten.
- Selten ist die Clozapin-Behandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten mit Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung auftreten.
Leber- und Gallenerkrankungen
- Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte und selten Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose berichtet.
- Tritt ein Ikterus auf, ist Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> abzusetzen. In seltenen Fällen wurde eine akute Pankreatitis berichtet.}
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
- Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer Clozapin-Therapie berichtet.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
- Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Priapismus vor.
Allgemeine Erkrankungen
- Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom berichtet bei Patienten, die Clozapin allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben.
- Akute Entzugsreaktionen wurden berichtet.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
- Die folgende Tabelle (siehe Tabelle 4) fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die spontan und aus klinischen Prüfungen berichtet wurden.
- Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
  - Sehr häufig (>/= 1/10)
  - Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
  - Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
  - Selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
  - Sehr selten (< 1/10.000)
  - Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
- Tabelle 4 Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen
  - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    - Nicht bekannt: Sepsis
  - Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    - Häufig: Leukopenie/verminderte Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie, Leukozytose
    - Gelegentlich: Agranulozytose
    - Selten: Anämie
    - Sehr selten: Thrombozytopenie, Thrombozythämie
  - Erkrankungen des Immunsystems
    - Nicht bekannt: Angioödem+ACo-, leukozytoklastische Vaskulitits+ACo
  - Endokrine Erkrankungen
    - Nicht bekannt: Pseudophäochromozytom+ACo
  - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    - Häufig: Gewichtszunahme
    - Selten: Diabetes mellitus, verminderte Glukosetoleranz, Adipositas+ACo
    - Sehr selten: hyperosmolares Koma, Ketoazidose, schwere Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie
  - Psychiatrische Erkrankungen
    - Häufig: Dysarthrie
    - Gelegentlich: Dysphemie
    - Selten: Agitiertheit, Ruhelosigkeit
  - Erkrankungen des Nervensystems
    - Sehr häufig: Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel
    - Häufig: Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische Zuckungen, extrapyramidale Symptome, Akathisie, Tremor, Rigor, Kopfschmerzen
    - Gelegentlich: malignes neuroleptisches Syndrom
    - Selten: Verwirrtheit, Delir
    - Sehr selten: Spätdyskinesie, Symptome einer Zwangsstörung
    - Nicht bekannt: cholinerges Syndrom (nach plötzlichem Absetzen)+ACo-, EEG-Veränderungen+ACo-, Pleurothotonus+ACo-, Restless-Leg-Syndrom
  - Augenerkrankungen
    - Häufig: verschwommenes Sehen
  - Herzerkrankungen
    - Sehr häufig: Tachykardie
    - Häufig: EKG-Veränderungen
    - Selten: Kreislaufkollaps, Arrhythmie, Myokarditis, Perikarditis/Perikarderguss
    - Sehr selten: Kardiomyopathie, Herzstillstand
    - Nicht bekannt: Myokardinfarkt mit manchmal tödlichem Ausgang+ACo-, Myokarditis mit manchmal tödlichem Ausgang+ACo-, Brustschmerzen/Angina pectoris+ACo-, Vorhofflimmern+ACo-, Herzrasen+ACo-, Mitralklappenfehler in Zusammenhang mit Clozapin-abhängiger Kardiomyopathie+ACo
  - Gefäßerkrankungen
    - Häufig: Synkope, orthostatische Hypotonie, Hypertonie
    - Selten: Thromboembolie
    - Nicht bekannt: Hypotonie+ACo-, venöse Thromboembolie
  - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    - Selten: Aspiration von aufgenommener Nahrung, Pneumonie und Infektionen der unteren Atemwege mit möglicherweise tödlichem Ausgang, Schlafapnoe-Syndrom+ACo
    - Sehr selten: Atemdepression/Atemstillstand
    - Nicht bekannt: Pleuraerguss+ACo-, verstopfte Nase+ACo
  - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    - Sehr häufig: Obstipation, übermäßiger Speichelfluss
    - Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund
    - Selten: Dysphagie
    - Sehr selten: Darmverschluss/paralytischer Ileus/Koprostase, Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse
    - Nicht bekannt: Megakolon mit manchmal tödlichem Ausgang+ACo-, Darminfarkt/Ischämie mit manchmal tödlichem Ausgang+ACo-, Diarrh+APYAKg-, abdominale Beschwerden/Sodbrennen/Dyspepsie+ACo-, Colitis+ACo
  - Leber- und Gallenerkrankungen
    - Häufig: erhöhte Leberenzymwerte
    - Selten: Pankreatitis, Hepatitis, Ikterus
    - Sehr selten: fulminante Lebernekrose
    - Nicht bekannt: Steatosis hepatis+ACo-, Lebernekrose+ACo-, Lebertoxizität+ACo-, Leberfibrose+ACo-, Leberzirrhose+ACo-, Lebererkrankungen einschließlich solcher hepatischer Ereignisse mit lebensbedrohlichen Folgen wie Leberschaden (hepatisch, cholestatisch und gemischt), Leberversagen mit möglicherweise tödlichem Ausgang und Lebertransplantation+ACo
  - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    - Sehr selten: Hautreaktionen
    - Nicht bekannt: Pigmentierungsstörungen+ACo
  - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    - Nicht bekannt: Rhabdomyolyse+ACo-, Muskelschwäche+ACo-, Muskelspasmen+ACo-, Muskelschmerzen+ACo-, systemischer Lupus Erythematodes+ACo
  - Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    - Häufig: Harninkontinenz, Harnverhalten
    - Sehr selten: interstitielle Nephritis
    - Nicht bekannt: Nierenversagen+ACo-, nächtliche Enuresis+ACo
  - Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
    - Nicht bekannt: Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen
  - Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
    - Sehr selten: Priapismus
    - Nicht bekannt: retrograde Ejakulation+ACo
  - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    - Häufig: benigne Hyperthermie, Störung der Schweiß- und Temperaturregulation, Fieber, Müdigkeit
    - Sehr selten: unerklärlicher plötzlicher Tod
    - Nicht bekannt: Polyserositis
  - Untersuchungen
    - Selten: erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte
  - Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
    - Gelegentlich: Stürze (bedingt durch Clozapin induzierte Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensible Instabilität)+ACo
  - AKg- Nebenwirkungen, die nach Markteinführung aufgetreten sind (Spontanberichterstattung und Literaturfälle).
- Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit Torsade de pointes verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger kausaler Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Agranulozytose
  - Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen haben seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen.}
  - Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt werden.
  - Wegen der Risiken, die mit der Gabe von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> verbunden sind, darf das Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, bei denen die Therapie, wie in Kategorie +ACY-quot,Indikation+ACY-quot, aufgeführt, angezeigt ist und die zu Beginn ein normales Blutbild [Leukozytenzahl >/= 3.500/mm³ (3,5 × 10⁹/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten >/= 2.000/mm³ (2,0 × 10⁹/l)] haben und
    bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten durchgeführt werden können: wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und danach mindestens alle 4 Wochen. Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> erfolgen.}}
  - Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe ,Agranulozytose+ACY-quot,), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt.
  - Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKGs vor Beginn der Behandlung in Betracht ziehen.
  - Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den verschreibenden Arzt in vollem Umfang erfüllt werden.
  - Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht zu einem früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin beim Patienten aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben. Die Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall zwischen zwei Blutbildkontrollen ausgestellt werden.
  - Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung die Leukozytenzahl < 3.000/mm³ (3,0 × 10⁹/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten < 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) ist. Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl abgebrochen wurde, darf Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> nicht erneut wieder angewendet werden.}}}
  - Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> erhält, daran erinnert werden, den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit sollte auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen einer Neutropenie sein können. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines dieser Symptome eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss. Jeder Arzt, der Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> in der Zukunft zu verhindern.}}}
  - Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks dürfen nur mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie müssen vor Beginn der Behandlung sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden.}
  - Patienten, die auf Grund einer benignen, ethnisch bedingten Neutropenie eine niedrige Leukozytenzahl haben, müssen besonders beobachtet werden. Sie können nur mit Einverständnis eines Hämatologen mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> behandelt werden.}
- Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl
  - Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differenzialblutbild zu kontrollieren. Die Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normaler Leukozytenzahl (Leukozytenzahl >/= 3.500/mm³ (3,5 × 10⁹/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten >/= 2.000/mm³ (2,0 × 10⁹/l)) Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> erhalten.}
  - Nach Beginn der Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten regelmäßig durchgeführt und wöchentlich während der ersten 18 Wochen und danach mindestens alle 4 Wochen überwacht werden.
  - Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> erfolgen oder bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe ,Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl+ACY-quot, unten). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnlichen Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten jeglicher Symptome oder Anzeichen einer Infektion müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein Differenzialblutbild durchgeführt werden.}
- Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl
  - Wenn während einer Therapie mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> die Leukozytenzahl auf Werte zwischen 3.500/mm³ (3,5 × 10⁹/l) und 3.000/mm³ (3,0 × 10⁹/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte zwischen 2.000/mm³ (2,0 × 10⁹/l) und 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) absinkt, müssen die Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die Leukozyten und Granulozyten in den Bereichen von 3.000 - 3.500/mm³ (3,0 - 3,5 × 10⁹/l) bzw. 1.500 - 2.000/mm³ (1,5 - 2,0 × 10⁹/l) oder darüber stabilisieren.}
  - Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl < 3.000/mm³ (3,0 × 10⁹/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten < 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen, Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt werden. Auch nach Absetzen von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das normale Blutbild wieder hergestellt ist.}}}
  - Tabelle 1
    - Anzahl der Blutkörperchen
      - Leukozyten/mm³ (/l): >/= 3.500 (>/= 3,5 × 10⁹)
        neutrophile Granulozyten/mm³ (/l): >/= 2.000 (>/= 2,0 × 10⁹)
        Notwendige Maßnahme: Fortsetzung der Clozapin-Behandlung
      - Leukozyten/mm³ (/l): zwischen >/= 3.000 und < 3.500 (>/= 3,0 × 10⁹ und < 3,5 × 10⁹)
        neutrophile Granulozyten/mm³ (/l): zwischen >/= 1.500 und < 2.000 (>/= 1,5 und < 2,0 × 10⁹)
        Notwendige Maßnahme: Fortsetzung der Clozapin-Behandlung mit zweimaliger Blutbildkontrolle/Woche bis zur Stabilisierung oder Anstieg der Zahl der Blutkörperchen
      - Leukozyten/mm³ (/l): < 3.000 (< 3,0 × 10⁹)
        neutrophile Granulozyten/mm³ (/l): < 1.500 (< 1,5 × 10⁹)
        Notwendige Maßnahme: Sofortiger Abbruch der Clozapin-Behandlung, tägliche Blutbildkontrolle bis zur Wiederherstellung des normalen Blutbildes, Überwachung auf Infektionen. Keine Reexposition des Patienten.
  - Wenn Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter 2.000/mm³ (2,0 × 10⁹/l) auftritt oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1.000/mm³ (1,0 × 10⁹/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.}
- Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen
  - Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl (siehe oben) abgebrochen wurde, darf Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> nicht wieder angewendet werden.}}
  - Jeder Arzt, der Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> in der Zukunft zu verhindern.}}
- Abbruch der Therapie aus anderen Gründen
  - Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> behandelt wurden, für einen Zeitraum von mehr als 3 Tagen, aber weniger als 4 Wochen unterbrochen, sollte bei erneuter Einstellung auf Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> die Zählung der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten in wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen.}}
  - Wenn keine Auffälligkeiten im Blutbild auftreten, kann das Monitoring in Abständen von nicht mehr als 4 Wochen wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> für 4 Wochen oder länger unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der nächsten 18 Wochen vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren.}
- Weitere Vorsichtsmaßnahmen
  - Eosinophilie
    - Im Falle einer Eosinophilie wird das Absetzen von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> empfohlen, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3.000/mm³ (3,0 × 10⁹/l) steigt, die Therapie sollte erst wieder begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1.000/mm³ (1,0 × 10⁹/l) gesunken ist.}
  - Thrombozytopenie
    - Im Falle einer Thrombozytopenie wird das Absetzen von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> empfohlen, wenn die Zahl der Thrombozyten unter 50.000/mm³ (50 × 10⁹/l) sinkt.}
  - Kardiovaskuläre Erkrankungen
    - Während der Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> kann orthostatische Hypotension, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über schwerwiegenden Kreislaufkollaps, begleitet von Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka oder während der Einstellphase bei schneller Dosissteigerung aufzutreten. In sehr seltenen Fällen wurden die erwähnten Komplikationen nach der ersten Dosis von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> beobachtet. Daher sollten Patienten, die eine Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup>-Therapie beginnen, engmaschig medizinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und in der Rückenlage gemessen werden.}}}
    - Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich, in den ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich verlaufen. Auch Fälle von Perikarditis/Perikarderguss und Kardiomyopathie, die zum Teil tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> berichtet. Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine persistierende Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein. Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> sofort abgesetzt und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.}}}
    - Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Clozapin eine Kardiomyopathie diagnostiziert wird, kann sich möglicherweise ein Mitralklappenfehler entwickeln. Über Mitralklappenfehler wurde in Fällen von Kardiomyopathien in Zusammenhang mit einer Clozapin-Behandlung berichtet. Diese Fälle von Mitralklappenfehlern berichteten entweder eine leichte oder moderate Mitralinsuffizienz in der zweidimensionalen Echokardiographie (2D-Echo).
    - Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> behandelt werden.}
  - Myokardinfarkt
    - Nach Markteinführung gab es Berichte über Myokardinfarkte mit tödlichem Ausgang. Eine kausale Bewertung war in den meisten Fällen schwierig, da schwerwiegende kardiale Vorerkrankungen und plausible alternative Ursachen bestanden.
  - QT-Intervallverlängerung
    - Wie bei anderen Antipsychotika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder familiärer Anamnese einer QT-Verlängerung Vorsicht angezeigt.
    - Wie bei anderen Antipsychotika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind, Vorsicht angezeigt.
  - Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen
    - In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das Dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Clozapin sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.
  - Thromboembolie-Risiko
    - Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> kann das Risiko einer Thromboembolie erhöhen. Deshalb sollte eine Immobilisierung der Patienten vermieden werden.}
    - Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.}
  - Krampfanfälle
    - Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup>-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.}
  - Anticholinerge Effekte
    - Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender Prostatavergrößerung und Engwinkelglaukom angezeigt. Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> kann, wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften, in unterschiedlichem Ausmaß zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen. So wurden Obstipation bis zum Darmverschluss und Koprostase, paralytischer Ileus, Megakolon bis hin zum Darminfarkt/Ischämie, in seltenen Fällen mit letalem Ausgang, beobachtet. Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Antipsychotika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.}}
  - Stürze
    - Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> kann Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensorische Instabilität auslösen, wodurch es zu Stürzen mit Brüchen oder anderen Verletzungen kommen kann. Für Patienten mit Erkrankungen, Begleiterscheinungen oder Medikationen, die diese Effekte verschlimmern, ist eine Abschätzung der Sturzgefahr zu Beginn der antipsychotischen Therapie und in regelmäßigen Abständen unter antipsychotischer Langzeittherapie nötig.}
  - Fieber
    - Während der Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup>-Therapie, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperatur über 38 +ALA-C auftreten. Dieses Fieber ist im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrunde liegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen. Bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) gedacht werden. Falls die Diagnose eines MNS bestätigt wurde, sollte Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> sofort abgesetzt werden und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.}}
  - Metabolische Veränderungen
    - Atypische Antipsychotika, einschließlich Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup>, wurden mit metabolischen Veränderungen assoziiert, die das kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme einschließen. Während atypische Antipsychotika einige metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes Arzneimittel dieser Klasse sein eigenes spezifisches Profil.}
  - Hyperglykämie
    - Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranz und/oder die Entstehung oder Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> berichtet. Ein Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von denen einige tödlich verliefen.}
    - Derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie aufwiesen.
    - Nach den vorhandenen Follow-up-Daten kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Patienten mit einer gesicherten Diagnose des Diabetes mellitus, die eine Therapie mit atypischen Neuroleptika begonnen haben, sollten wegen einer Verschlechterung der Glukose-Werte regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Fettleibigkeit, familiäre Anamnese eines Diabetes), die eine Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten die Nüchternblutzuckerwerte zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung untersucht werden. Bei Patienten, die während der Therapie mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, sollten die Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen Fällen kam es nach Absetzen der atypischen Antipsychotika zu einer Normalisierung der Hyperglykämie, jedoch benötigten einige Patienten eine weiterführende antidiabetische Behandlung trotz Absetzens des verdächtigen Arzneimittels. Das Absetzen von Clozapin sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der Hyperglykämie nicht erfolgreich war.
  - Dyslipidämie
    - Unerwünschte Veränderungen der Lipide wurden bei Patienten beobachtet, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup>, behandelt wurden. Eine klinische Überwachung, einschließlich Baseline- und regelmäßige Follow-up-Lipid-Evaluierungen bei Patienten, die Clozapin einnehmen, wird empfohlen.}
  - Gewichtszunahme
    - Eine Gewichtszunahme wurde bei Einnahme von atypischen Antipsychotika, einschließlich Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup>, beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichtes wird empfohlen.}
  - Rebound, Absetzerscheinungen
    - Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet. Daher wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen.
    - Wenn Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> abrupt abgesetzt werden muss (z. B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.}
- Besondere Patientengruppen
  - Leberfunktionsstörungen
    - Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> erhalten, benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter der Therapie mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> Symptome einer möglichen Dysfunktion der Leber, z. B. Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden. Sind diese klinisch relevant erhöht (mehr als das Dreifache der oberen Normalwerte) oder treten Symptome eines Ikterus auf, ist Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> abzusetzen. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden, wenn die Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach Wiederbeginn der Therapie mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> engmaschig überwacht werden.}}}}
  - Patienten ab 60 Jahren
    - Bei Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen.
    - Bei der Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> kann es zu orthostatischer Hypotension kommen. Tachykardien, die längere Zeit bestehen bleiben können, wurden berichtet. Patienten ab 60 Jahren, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauf-Funktion, können anfälliger für diese Komplikationen sein.}
    - Patienten ab 60 Jahren können auch besonders anfällig sein für die anticholinergen Eigenschaften von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> wie Harnretention und Obstipation.}
  - Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz
    - Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz, die mit antipsychotischen Arzneimitteln behandelt werden, ein geringfügig erhöhtes Sterberisiko gegenüber denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind nicht ausreichend Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben. Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt.
    - Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen.}
  - Dieses Arzneimittel enthält Lactose
    - Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> nicht einnehmen.}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Kontraindizierte Begleitmedikation
  - Substanzen mit knochenmarksupprimierenden Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> angewendet werden.}
  - Lang wirkende Depot-Antipsychotika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen nicht gleichzeitig mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z. B. bei Auftreten einer Neutropenie.}
  - Wegen der möglichen Potenzierung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht gleichzeitig mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> eingenommen werden.}
- Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen
  - Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> kann die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Substanzen, wie Narkosemittel, Antihistaminika und Benzodiazepine, verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine Behandlung mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere Psychopharmaka erhalten.}}
  - Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend ist und zu Herzstillstand und/oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.
  - Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden und respiratorisch dämpfenden Substanzen ist wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung Vorsicht geboten.
  - Wegen seiner anti-alpha-adrenergen Wirkung kann Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> den blutdrucksteigernden Effekt von Noradrenalin und anderen vorwiegend alpha-adrenergen Substanzen reduzieren und den blutdrucksteigernden Effekt von Adrenalin umkehren.}
  - Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die bekannterweise die Aktivität einiger Cytochrom-P450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel führen und die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren, wie Koffein (siehe unten), Perazin und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin. Einige der übrigen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wie Fluoxetin, Paroxetin und, in geringerem Ausmaß, Sertralin, sind CYP2D6-Inhibitoren und infolgedessen sind größere pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Clozapin weniger wahrscheinlich. Dementsprechend sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-Inhibitoren unwahrscheinlich, obwohl einige Wechselwirkungen berichtet wurden. Hormonelle Kontrazeptiva (inklusive Kombinationen von +ANY-strogen und Progesteron oder Progesteron alleine) sind CYP1A2-, CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren. Deshalb kann bei Beginn oder bei Unterbrechung der Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva eine Dosisanpassung von Clozapin entsprechend den individuellen medizinischen Bedürfnissen erforderlich sein.
  - Da der Clozapin-Plasmaspiegel durch Koffein erhöht und nach 5 Tagen ohne Koffein-Aufnahme um ca. 50% sinken kann, können Dosisänderungen von Clozapin bei einer Änderung des Koffein-Konsums notwendig sein.
  - Bei plötzlicher Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-Plasmakonzentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen kann.
  - Es wurden Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet, die das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, die mit Clozapin verbunden sind, erhöhen können. Die Art dieser Wechselwirkungen ist nicht vollständig geklärt.
  - Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermaßen die Aktivität von Cytochrom-P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin senken, was zu einer verminderten Wirksamkeit führt. Interaktionen mit Clozapin wurden für Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen, wie z. B. Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven Potenzials nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin oder Rifampicin, berichtet. Zu den bekannten CYP1A2-Induktoren gehört z. B. auch Omeprazol, dessen gleichzeitige Gabe zur Senkung des Clozapin-Plasmaspiegels führen kann. Bei gleichzeitiger Gabe solcher Arzneimittel sollte die Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von Clozapin bedacht werden.
- Andere Wechselwirkungen
  - Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist möglicherweise das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.
  - Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich des erstmaligen Auftretens von Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der Kombination von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> mit Valproinsäure beschrieben. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.}
  - Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Substanzen behandelt werden, die die Cytochrom-P450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1_C, die bekannterweise an das Cytochrom-P450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.
  - Wie bei anderen Antipsychotika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von Elektrolytstörungen bekannt sind Vorsicht angezeigt.
- Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup>, die als die wichtigsten angesehen werden, ist in Tabelle 2 enthalten (dies ist keine abschließende Aufzählung).Tabelle 2 - Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit ClozapinWirkstoffe, die die Knochenmarkfunktion supprimieren (z. B. Carbamazepin, Chloramphenicol), Sulfonamide (z. B. Cotrimoxazol), Pyrazolon-Analgetika (z. B. Phenylbutazon), Penicillamin, zytotoxische Stoffe und lang wirkende Depot-Injektionen von AntipsychotikaErhöhung des Risikos und/oder der Schwere einer Knochenmarksuppression.Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die bekanntermaßen das Potenzial haben, die Knochenmarkfunktion zu supprimieren.}
  BenzodiazepineDie gleichzeitige Anwendung kann das Risiko eines Kreislaufkollaps erhöhen, der zu Herz- und/oder Atemstillstand führen kann.Da das Ereignis selten auftritt, ist bei gleichzeitiger Anwendung beider Stoffe Vorsicht geboten. Berichte lassen vermuten, dass Atemdepression und Kollaps vermehrt zu Beginn der Kombinationsbehandlung auftreten oder bei zusätzlicher Gabe von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> zu einer bestehenden Benzodiazepin-Behandlung.}
  AnticholinergikaClozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> verstärkt die Wirkungen dieser Stoffe auf Grund zusätzlicher anticholinerger Aktivität.Beobachtung der Patienten auf anticholinerge Nebenwirkungen, wie z. B. Obstipation, insbesondere bei Verwendung zur Unterstützung der Kontrolle von übermäßigem Speichelfluss.}
  AntihypertonikaClozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> kann aufgrund seiner sympathomimetisch antagonistischen Wirkung die blutdrucksenkende Wirkung dieser Stoffe verstärken.Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> und Antihypertonika. Die Patienten sollten auf das Risiko einer Blutdrucksenkung, insbesondere während des Zeitraums der initialen Dosistitration, hingewiesen werden.}}
  Alkohol, MAO-Hemmer, ZNS-dämpfende Substanzen einschließlich Narkosemittel und BenzodiazepineVerstärkung der zentralen Effekte.
  Zusätzliche ZNS-Depression und Beeinträchtigung der kognitiven und motorischen Leistungen bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen.Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> mit anderen ZNS-aktiven Stoffen. Die Patienten sollten auf die mögliche zusätzliche sedative Wirkung hingewiesen und vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden.}
  Substanzen mit sehr hoher Proteinbindung (z. B. Warfarin und Digoxin)Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> kann die Plasmakonzentration dieser Substanzen erhöhen auf Grund ihrer Verdrängung von den Plasmaproteinen.Die Patienten sollten im Hinblick auf das Auftreten von Nebenwirkungen, die durch diese Substanzen hervorgerufen werden können, beobachtet und, sofern erforderlich, die Dosen der proteingebundenen Substanzen angepasst werden.}
  PhenytoinDie zusätzliche Gabe von Phenytoin zur Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup>-Behandlung kann einen Abfall der Plasmakonzentration von Clozapin verursachen.Wenn Phenytoin gegeben werden muss, muss der Patient engmaschig im Hinblick auf eine Verschlechterung oder das Wiederauftreten von psychotischen Symptomen überwacht werden.}
  LithiumDie gleichzeitige Gabe kann das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.Überwachung auf Anzeichen und Symptome des malignen neuroleptischen Syndroms.
  CYP1A2-induzierende Substanzen (z. B. Omeprazol)Die gleichzeitige Gabe kann einen Abfall des Clozapin-Spiegels bewirken.Die Möglichkeit der reduzierten Wirkung von Clozapin ist in Betracht zu ziehen.
  CYP1A2-inhibierende Substanzen z. B. Fluvoxamin, Koffein, Ciprofloxacin, Perazin oder hormonelle Kontrazeptiva (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)Die gleichzeitige Gabe kann ein Ansteigen des Clozapin-Spiegels bewirken.Möglichkeit für einen Anstieg von Nebenwirkungen. Beim Absetzen von gleichzeitig gegebenen CYP1A2- oder CYP3A4-Inhibitoren ist Vorsicht angezeigt, da es dabei zu einem Abfall der Clozapin-Spiegel kommen kann. Der Einfluss einer CYP2C19-Inhibition ist vermutlich gering.}
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> kann zu Sedierung führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollten die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Arbeiten an Maschinen vermieden werden, vor allem während der ersten Wochen der Behandlung.}
Überdosierung
- In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit Clozapin, über die Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität ca. 12%. Die meisten Todesfälle waren mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über 2.000 mg Clozapin auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit mehr als 10.000 mg Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg Clozapin zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50 - 200 mg zu starker Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle beobachtet wurden.
- Symptome
  - Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium, extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen, übermäßiger Speichelfluss, Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität, Hypotonie, Kollaps, Tachykardie, kardiale Arrhythmien, Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.
- Behandlung
  - Es gibt kein spezifisches Antidot für Clozapin.
  - Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme der Substanz. Peritoneal- und Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische Behandlung unter laufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung, Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die Anwendung von Adrenalin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines möglichen umgekehrten Effektes von Adrenalin (verstärkter Blutdruckabfall) zu vermeiden.
  - Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschige medizinische Überwachung notwendig.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Die Anwendung bei Schwangeren darf nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.
Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.
Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.
Fertilität
- Die für Clozapin wenigen verfügbaren Daten zum Einfluss auf die Fertilität beim Menschen sind nicht beweiskräftig. Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Clozapin bis zu einer Dosis von 40 mg/kg keinen Einfluss auf die Fertilität, was einer äquivalenten Dosis von 6,4 mg/kg oder etwa einem Drittel der maximal erlaubten Dosis für einen Erwachsenen entspricht.
Frauen im gebärfähigen Alter
- Als Ergebnis des Wechsels von anderen Antipsychotika zu Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> kann eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Maßnahmen sorgen.}

Stillzeithinweise

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung beim zu stillenden Säugling hat, daher sollten Mütter, die Clozapin HEXAL^{ArgA8-/sup> erhalten, nicht stillen.}

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Ausschleichend dosieren.

Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen nicht möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Clozapin HEXAL 25mg (20 St)