Certican 0.25mg Suspension (100 St)

Hersteller Novartis Pharma GmbH
Wirkstoff Everolimus
Wirkstoff Menge 0,25 mg
ATC Code L04AA18
Preis 321,64 €
Menge 100 St
Darreichung (DAR) TSE
Norm N3
Certican 0.25mg Suspension (100 St)

Medikamente Prospekt

Everolimus0.25mg
(H)ButylhydroxytoluolHilfsstoff
(H)CrospovidonHilfsstoff
(H)Hypromellose 2910Hilfsstoff
(H)LactoseHilfsstoff179mg
(H)Lactose 1-WasserHilfsstoff2mg
(H)Magnesium stearatHilfsstoff
(H)Silicium dioxid, hochdispersHilfsstoff
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)



  • CerticanArgA8-/sup> ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus, Sirolimus oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung



  • CerticanArgA8-/sup> darf nur oral verabreicht werden.
  • Die Tagesdosis an CerticanArgA8-/sup> soll immer aufgeteilt auf zwei Dosen (zweimal täglich) oral verabreicht werden, gleich bleibend immer während der Nahrungsaufnahme oder unabhängig davon und zur gleichen Zeit wie Ciclosporin-Mikroemulsion oder Tacrolimus.
  • Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
    • Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
      • Orale Einnahme mit einer 10-ml-Spritze:
        • Die CerticanArgA8-/sup> Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen werden in eine Spritze gegeben. In einer 10-ml-Spritze kann maximal eine Menge von 1,25 mg CerticanArgA8-/sup> suspendiert werden. Mit Wasser wird bis zur 5-ml-Markierung aufgefüllt. 90 Sekunden lang warten, während vorsichtig geschüttelt wird. Nach Auflösung die Suspension direkt in den Mund geben. Die Spritze wird mit 5 ml Wasser gespült und dies in den Mund gegeben. Dann werden 10 bis 100 ml Wasser oder verdünnter Saft nachgetrunken.
      • Anwendung mit einem Plastik-Becher:
        • Die CerticanArgA8-/sup> Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen werden in einen Plastik-Becher mit ungefähr 25 ml Wasser gegeben. In 25 ml Wasser können maximal 1,5 mg CerticanArgA8-/sup> suspendiert werden. Der Becher wird ungefähr 2 Minuten stehen gelassen, damit die Tabletten zerfallen können und vor dem Trinken vorsichtig umgeschwenkt. Der Becher wird sofort nochmals mit 25 ml Wasser gespült und vollständig ausgetrunken.
      • Anwendung durch eine Nasen-Magen-Sonde:
        • Die CerticanArgA8-/sup> Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen werden in ein kleines Plastikbecherglas mit 10 ml Wasser gegeben, welches 90 Sekunden vorsichtig geschwenkt wird. Die Suspension wird in eine Spritze gegeben und langsam (innerhalb von 40 Sekunden) in die Nasen-Magen-Sonde injiziert. Das Becherglas (und die Spritze) werden 3-mal mit je 5 ml Wasser gespült und dann in die Sonde injiziert. Schließlich wird die Sonde mit 10 ml Wasser durchgespült. Die Nasen-Magen-Sonde sollte für mindestens 30 Minuten nach der Gabe von CerticanArgA8-/sup> abgeklemmt werden.

Dosierung



  • Die Behandlung mit CerticanArgA8-/sup> soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie nach Organtransplantationen eingeleitet und fortgeführt werden, die auch Vollblutspiegel-Bestimmungen von Everolimus veranlassen können.
  • Dosierung
    • Erwachsene
      • Für die allgemeine Nieren- und Herz-Transplantationspopulation wird eine anfängliche Dosierung von 0,75 mg zweimal täglich bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin empfohlen, beginnend sobald wie möglich nach der Transplantation.
      • Für die Leber-Transplantationspopulation wird eine Dosierung von 1,0 mg zweimal täglich bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus empfohlen, beginnend mit einer Initialdosis circa 4 Wochen nach der Transplantation.
      • Bei Patienten, die CerticanArgA8-/sup> erhalten, können in Abhängigkeit vom erreichten Blutspiegel, von der Verträglichkeit, dem individuellen Ansprechen, einer Änderung der Begleitmedikation und des klinischen Zustands Dosisanpassungen erforderlich sein. Dosisanpassungen können in Intervallen von 4 bis 5 Tagen erfolgen (siehe +ACY-quot,Therapeutische Blutspiegel-Überwachung+ACY-quot,).
  • Spezielle Patientenpopulation
    • Patienten mit schwarzer Hautfarbe
      • Die Inzidenz von Biopsie-gesicherten akuten Abstoßungsreaktionen war bei nierentransplantierten Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant höher als bei nicht schwarzen Patienten. Es liegen in begrenztem Umfang Informationen vor, wonach Patienten mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise höhere CerticanArgA8-/sup>-Dosen benötigen, um die gleiche Wirksamkeit wie bei nicht schwarzen Patienten zu erzielen.
      • Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Everolimus bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe zu geben.
    • Kinder und Jugendliche
      • Es liegen keine ausreichenden Daten bei Kindern und Jugendlichen vor, um die Anwendung von CerticanArgA8-/sup> nach Nierentransplantation zu empfehlen, und es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
      • CerticanArgA8-/sup> sollte bei lebertransplantierten pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden.
    • Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
      • Die klinische Erfahrung mit Patienten >/= 65 Jahre ist begrenzt. Trotz der begrenzten Datenlage gibt es keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten >/= 65 - 70 Jahren.
    • Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
      • Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
      • Die Vollblutspiegel von Everolimus sollten bei Patienten mit Leberinsuffizienz engmaschig überwacht werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) sollte die Dosierung auf circa zwei Drittel der normalen Dosierung reduziert werden, für Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) sollte die Dosierung auf circa die Hälfte der normalen Dosierung und für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) sollte die Dosierung auf circa ein Drittel der normalen Dosierung reduziert werden.
      • Die weitere Dosistitration sollte auf der therapeutischen Blutspiegel-Überwachung basieren.
      • Reduzierte Dosierungen gerundet auf die nächst verfügbare Tablettenstärke sind wie folgt aufgeführt:
        • Tabelle 1: CerticanArgA8-/sup>-Dosisreduzierung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen
          • Nieren- und Herztransplantation
            • Normale Leberfunktion: 0,75 mg bid
            • Leichte Leberinsuffizienz (Child-Pugh A): 0,5 mg bid
            • Mittelschwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh B): 0,5 mg bid
            • Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C): 0,25 mg bid
          • Lebertransplantation
            • Normale Leberfunktion: 1 mg bid
            • Leichte Leberinsuffizienz (Child-Pugh A): 0,75 mg bid
            • Mittelschwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh B): 0,5 mg bid
            • Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C): 0,5 mg bid
          • bid = zweimal täglich
  • Therapeutische Blutspiegel-Überwachung
    • Die Verwendung von Arzneimittel-Assays mit geeigneten Nachweisgrenzen für die Messung von niedrigen Ciclosporin- oder Tacrolimus-Konzentrationen wird empfohlen.
    • CerticanArgA8-/sup> hat eine geringe therapeutische Breite (Narrow Therapeutic Index, NTI), was Dosisanpassungen für ein therapeutisches Ansprechen erforderlich machen kann.
    • Eine routinemäßige Überwachung der therapeutischen Vollblutspiegel von Everolimus wird empfohlen. Basierend auf einer Expositions-Wirksamkeits- und einer Expositions-Sicherheits-Analyse wurde bei Patienten, die einen Vollblut-Talspiegel von Everolimus >/= 3 ng/ml erreichten, sowohl nach Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen eine geringere Inzidenz von Biopsie-gesicherten akuten Abstoßungsreaktionen gefunden als bei Patienten, deren Talblutspiegel unter 3,0 ng/ml lagen. Die empfohlene Obergrenze des therapeutischen Bereichs ist 8 ng/ml. Expositionen über 12 ng/ml wurden nicht untersucht. Die empfohlenen Bereiche für Everolimus basieren auf einer chromatographischen Bestimmung.
    • Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, während einer begleitenden Medikation mit starken CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren, bei einem Wechsel zu einer anderen Darreichungsform und/oder wenn die Ciclosporin-Dosierung deutlich reduziert wird, ist es besonders wichtig, die Everolimus-Blutspiegel zu überwachen. Nach Einnahme einer Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist die Konzentration an Everolimus möglicherweise etwas geringer.
    • Im Idealfall sollten Dosisanpassungen von CerticanArgA8-/sup> auf Talblutspiegel-Bestimmungen basieren, die > 4 - 5 Tage nach der letzten Dosisanpassung erfolgten. Aufgrund der Wechselwirkung zwischen Ciclosporin und Everolimus können die Blutspiegel von Everolimus fallen, wenn die Ciclosporin-Exposition deutlich reduziert wird (d. h. Talblutspiegel < 50 ng/ml).
    • Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten vorzugsweise auf Talblutspiegel im oberen Bereich des 3 - 8 ng/ml Dosierungsregime eingestellt werden.
    • Nach Therapiebeginn oder nach einer Dosisanpassung sollte die Überwachung alle 4 bis 5 Tage durchgeführt werden, solange bis 2 aufeinanderfolgende Talblutspiegel konstante Everolimus-Konzentrationen aufweisen, da die verlängerten Halbwertszeiten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen die Zeit bis zum Erreichen eines Steady-State verzögern. Dosisanpassungen sollten basierend auf konstanten Everolimus-Talblutspiegeln erfolgen.
  • Dosierungsempfehlung für Ciclosporin nach Nierentransplantationen
    • CerticanArgA8-/sup> sollte nicht langfristig in Kombination mit einer vollen Dosis von Ciclosporin eingesetzt werden. Reduzierte Exposition gegenüber Ciclosporin bei mit CerticanArgA8-/sup> behandelten Nieren-Transplantationspatienten verbessert deren Nierenfunktion. Aufgrund der Erfahrungen aus der Studie A2309 sollte mit der Reduktion der Ciclosporin-Exposition sofort nach der Transplantation mit den folgenden empfohlenen Bereichen für Vollblut-Talspiegel begonnen werden:
      • Tabelle 2: Nierentransplantation: empfohlene Zielbereiche für Ciclosporin-Talblutspiegel
        • Zielbereich Ciclosporin C0 (ng/ml): Monat 1, CerticanArgA8-/sup>-Gruppe: 100 - 200
        • Zielbereich Ciclosporin C0 (ng/ml): Monat 2 - 3, CerticanArgA8-/sup>-Gruppe: 75 - 150
        • Zielbereich Ciclosporin C0 (ng/ml): Monat 4 - 5, CerticanArgA8-/sup>-Gruppe: 50 - 100
        • Zielbereich Ciclosporin C0 (ng/ml): Monat 6 - 12, CerticanArgA8-/sup>-Gruppe: 25 - 50
    • Vor einer Dosisreduktion von Ciclosporin sollte sichergestellt werden, dass der Vollblut-Talspiegel von Everolimus im Steady-State 3 ng/ml oder darüber beträgt.
    • Es liegen begrenzte Daten über eine Dosierung von CerticanArgA8-/sup> bei Ciclosporin-Talblutspiegeln unterhalb von 50 ng/ml oder C2-Werten unterhalb von 350 ng/ml in der Erhaltungsphase vor. Falls ein Patient die Reduktion der Ciclosporin-Exposition nicht verträgt, sollte die Fortsetzung der CerticanArgA8-/sup>-Therapie überdacht werden.
  • Dosierungsempfehlung für Ciclosporin nach Herztransplantation
    • Bei Herz-Transplantationspatienten in der Erhaltungsphase sollte die Dosierung von Ciclosporin, soweit toleriert, reduziert werden, um die Nierenfunktion zu verbessern.
    • Sollte die Nierenfunktion sich weiter verschlechtern oder die berechnete Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min absinken, sollte das Behandlungsschema angepasst werden. Für Herz-Transplantationspatienten kann die Ciclosporin-Dosierung auf dem Ciclosporin-Vollblut-Talspiegel basieren.
    • Für Herztransplantationen liegen begrenzte Daten bezüglich der Dosierung von CerticanArgA8-/sup> bei Ciclosporin-Talblutspiegeln von 50 - 100 ng/ml nach 12 Monaten vor.
    • Vor der Dosisreduzierung von Ciclosporin sollte sichergestellt werden, dass der Vollblut-Talspiegel von Everolimus im Steady-State 3 ng/ml oder darüber beträgt.
  • Dosierungsempfehlung für Tacrolimus nach Lebertransplantation
    • Bei Leber-Transplantationspatienten soll die Dosierung von Tacrolimus reduziert werden, um die Calcineurininhibitor-bedingte renale Toxizität zu minimieren. Circa 3 Wochen nach Beginn der gemeinsamen Gabe mit CerticanArgA8-/sup> sollte die Tacrolimus-Dosis, basierend auf den Zielwerten für die Tacrolimus-Talblutspiegel (C0) von 3 - 5 ng/ml, reduziert werden. In einer kontrollierten klinischen Studie wurde festgestellt, dass vollständiges Absetzen von Tacrolimus mit einem erhöhten Risiko von akuten Abstoßungen verbunden war.
    • CerticanArgA8-/sup> wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht zusammen mit einer vollen Dosierung von Tacrolimus untersucht.

Indikation



  • Nieren- und Herztransplantation
    • CerticanArgA8-/sup> ist angezeigt zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach allogener Nieren- oder Herztransplantation bei erwachsenen Patienten mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko. CerticanArgA8-/sup> soll bei der Nieren- und Herztransplantation in Kombination mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden eingesetzt werden.
  • Lebertransplantation
    • CerticanArgA8-/sup> ist angezeigt zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Patienten nach Lebertransplantation. CerticanArgA8-/sup> soll bei der Lebertransplantation in Kombination mit Tacrolimus und Kortikosteroiden eingesetzt werden.

Nebenwirkungen



  • a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Die Häufigkeiten der im Folgenden aufgelisteten Nebenwirkungen stammen aus der Analyse der 12-Monats-Häufigkeiten von Ereignissen, die in multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studien berichtet worden sind, welche CerticanArgA8-/sup> in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) und Kortikosteroiden bei erwachsenen Transplantatempfängern untersuchten. Alle bis auf zwei der Studien (bei nierentransplantierten Empfängern) schlossen CNI-basierte Standardtherapie-Arme ohne CerticanArgA8-/sup> ein. CerticanArgA8-/sup> in Kombination mit Ciclosporin wurde in fünf Studien bei nierentransplantierten Empfängern mit insgesamt 2497 Patienten (einschließlich zweier Studien ohne eine CerticanArgA8-/sup>-freie-Kontrollgruppe) und in 3 Studien bei herztransplantierten Empfängern mit insgesamt 1531 Patienten untersucht (ITT-Populationen).
    • CerticanArgA8-/sup> in Kombination mit Tacrolimus wurde in einer Studie mit insgesamt 719 lebertransplantierten Empfängern untersucht (ITT-Population).
    • Die häufigsten Ereignisse sind: Infektionen, Anämie, Hyperlipidämie, Neuauftreten von Diabetes mellitus, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Hypertonie, Husten, Obstipation, Übelkeit, periphere +ANY-deme, Wundheilungsstörungen (einschließlich Pleura- und Perikarderguss).
    • Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen kann mit der immunsuppressiven Therapie (d. h. Ausmaß und Dauer) in Zusammenhang stehen. In Studien, in denen CerticanArgA8-/sup> mit Ciclosporin kombiniert wurde, wurde ein erhöhtes Serum-Kreatinin häufiger bei Patienten beobachtet, die CerticanArgA8-/sup> in Kombination mit voller Ciclosporin-Dosierung als Mikroemulsion erhalten hatten, als bei Patienten der Kontrollgruppe. Die Gesamtinzidenz der unerwünschten Ereignisse war bei reduzierter Dosierung von Ciclosporin-Mikroemulsion geringer.
    • Wenn CerticanArgA8-/sup> in Kombination mit einer reduzierten Ciclosporin-Dosis gegeben wurde, war das Sicherheits-Profil von CerticanArgA8-/sup> vergleichbar mit dem in den 3 pivotalen Studien beschriebenen, bei denen die volle Ciclosporin-Dosis gegeben wurde, außer dass eine Erhöhung des Serum-Kreatinins seltener vorkam, und dass Mittelwert und Median der Serum-Kreatinin-Werte niedriger als in den Phase-III-Studien waren.
  • b) Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
    • Tabelle 4 enthält Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf CerticanArgA8-/sup> zurückzuführen sind, und die während der klinischen Studien der Phase III beobachtet wurden. Sofern nicht anders angegeben, wurden diese Beschwerden durch eine erhöhte Inzidenz in Phase-III-Studien identifiziert, die CerticanArgA8-/sup>-behandelte Patienten mit Patienten mit einem CerticanArgA8-/sup>-freien-Standardtherapieschema verglichen haben, oder durch die gleiche Häufigkeit im Fall das Ereignis ist eine bekannte Nebenwirkung des Komparators MPA in Nieren- und Herz-Transplantationsstudien. Sofern nicht anders angegeben, ist das Nebenwirkungsprofil in allen Transplantatindikationen relativ einheitlich. Die Zusammenstellung erfolgte gemäß der MedDRA-Standardorganklassifizierung.
    • Die Nebenwirkungen sind gemäß ihren Häufigkeiten aufgelistet, die wie folgt definiert sind:
      • Sehr häufig: (>/= 1/10)
      • Häufig: (>/= 1/100 bis < 1/10)
      • Gelegentlich: (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
      • Selten: (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
      • Sehr selten: (< 1/10.000)
    • Tabelle 4: Nebenwirkungen, möglicherweise oder wahrscheinlich bedingt durch CerticanArgA8-/sup>
      • Infektionen und parasitärer Befall
        • Sehr häufig
          • Infektionen (virale, bakterielle und Pilzinfektionen), Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege und der Lunge (einschließlich Pneumonie)1, Harnwegsinfektionen2
        • Häufig
          • Sepsis, Wundinfektionen
      • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
        • Häufig
          • Maligne oder unspezifische Tumoren, maligne und unspezifische Hautneoplasien
        • Gelegentlich
          • Lymphome/Posttransplant-Lymphome (PTLD)
      • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
        • Sehr häufig
          • Leukopenie, Anämie/Erythropenie, Thrombozytopenie1
        • Häufig
          • Panzytopenie, thrombotische Mikroangiopathien (einschließlich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisch-urämisches Syndrom)
      • Endokrine Erkrankungen
        • Gelegentlich
          • Männlicher Hypogonadismus (Testosteron erniedrigt, FSH und LH erhöht)
      • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
        • Sehr häufig
          • Hyperlipidämie, (Cholesterin und Triglyceride), Neuauftreten eines Diabetes mellitus, Hypokaliämie
      • Psychiatrische Erkrankungen
        • Sehr häufig
          • Schlaflosigkeit, Angstzustände
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Sehr häufig
          • Kopfschmerzen
      • Herzerkrankungen
        • Sehr häufig
          • Perikarderguss3
        • Häufig
          • Tachykardie
      • Gefäßerkrankungen
        • Sehr häufig
          • Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse
        • Häufig
          • Lymphozele4, Epistaxis, Nierentransplantatthrombose
        • Nicht bekannt
          • Lymphödem
      • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
        • Sehr häufig
          • Pleuraerguss1, Husten1, Dyspnoe1
        • Gelegentlich
          • Interstitielle Lungenerkrankung5
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
        • Sehr häufig
          • Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen
        • Häufig
          • Pankreatitis, Stomatitis/Ulzerationen im Mund, oropharyngeale Schmerzen
      • Erkrankungen der Leber und Gallenblase
        • Gelegentlich
          • Nicht-infektiöse Hepatitis, Gelbsucht
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
        • Häufig
          • Angioödem6, Akne, Ausschlag
      • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
        • Häufig
          • Myalgie, Arthralgie
      • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
        • Häufig
          • Proteinurie2, renale tubuläre Nekrose7
      • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
        • Häufig
          • Erektile Dysfunktion, Menstruationsstörung (einschließlich Amenorrhö und Menorrhagie)
        • Gelegentlich
          • Ovarialzyste
      • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
        • Sehr häufig
          • Periphere +ANY-deme, Schmerzen, Wundheilungsstörungen, Pyrexie
        • Häufig
          • Narbenhernie
      • Untersuchungen
        • Häufig
          • Abnorme Leberenzymwerte8
      • 1 bei Nieren- und Lebertransplantation häufig
      • 2 bei Herz- und Lebertransplantation häufig
      • 3 bei Herztransplantation
      • 4 bei Nieren- und Herztransplantation
      • 5 Eine SMQ(Standardised MeDRA Query)-Suche nach Interstitieller Lungenerkrankung (ILD) zeigte die Häufigkeit von ILD in den klinischen Studien. Diese breitgestreute Suche umfasste auch Fälle, die durch damit verbundene Ereignisse, z. B. Infektionen, verursacht waren. Die hier angeführte Häufigkeitskategorie wurde aus der medizinischen Überprüfung der bekannten Fälle abgeleitet.
      • 6 vorwiegend bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer erhielten
      • 7 bei Nierentransplantation
      • 8 gamma-GT, AST, ALT erhöht
  • c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Präklinische toxikologische Studien haben gezeigt, dass Everolimus die Spermatogenese reduzieren kann, die männliche Infertilität muss als potenzielles Risiko bei einer anhaltenden CerticanArgA8-/sup>-Therapie erachtet werden.
    • Es gibt Literaturberichte über eine reversible Azoospermie und Oligospermie bei Patienten, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden.
    • In kontrollierten klinischen Studien über mindestens ein Jahr wurden insgesamt 3256 Patienten, die CerticanArgA8-/sup> in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, überwacht, insgesamt 3,1% entwickelten Malignome, wobei 1,0% Hautmalignome entwickelten und 0,60% Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen entwickelten.
    • Bei Patienten, die Rapamycin samt seinen Derivaten, CerticanArgA8-/sup> eingeschlossen, erhielten, traten Fälle einer vereinzelt tödlich verlaufenden interstitiellen Lungenerkrankung auf, die eine intraparenchymale Entzündung der Lungen (Pneumonitis) und/oder Fibrosen von nicht infektiöser Ätiologie einschloss. Zumeist ist nach Absetzen von CerticanArgA8-/sup> und/oder unter Gabe von Glukokortikoiden die Erkrankung rückläufig. Allerdings sind auch Fälle mit tödlichem Ausgang aufgetreten.
  • d) Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen nach der Markteinführung
    • Die folgenden Nebenwirkungen wurden anhand der Erfahrung mit CerticanArgA8-/sup> nach der Markteinführung aus Spontanmeldungen und Literaturberichten erhoben. Da diese Ereignisse freiwillig für eine Patientenpopulation von unbekannter Größe gemeldet werden, kann ihre Häufigkeit nicht zuverlässig abgeschätzt werden und wird daher als ,nicht bekannt+ACY-quot, klassifiziert. Die Nebenwirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklassen angeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.
    • Tabelle 5: Nebenwirkungen aus Spontan- und Literaturberichten (Häufigkeit nicht bekannt)
      • Gefäßerkrankungen
        • Nicht bekannt
          • Leukozytoklastische Vaskulitis
      • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
        • Nicht bekannt
          • Proteinose der Lungenalveolen
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
        • Nicht bekannt
          • Erythrodermie
  • Kinder und Jugendliche
    • Die Sicherheitsinformationen für Kinder und Jugendliche basieren auf 12-Monatsdaten bei Nieren- und 24-Montatsdaten bei lebertransplantierten pädiatrischen Patienten.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen



  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Handhabung der Immunsuppression
      • In klinischen Studien wurde CerticanArgA8-/sup> gleichzeitig mit Ciclosporin-Mikroemulsion, Basiliximab oder mit Tacrolimus und Kortikosteroiden gegeben. Die Kombination von CerticanArgA8-/sup> mit anderen als den hier genannten Immunsuppressiva wurde nicht ausreichend untersucht.
      • CerticanArgA8-/sup> wurde an Patienten mit hohem immunologischem Risiko nicht ausreichend untersucht.
    • Kombination mit Thymoglobulin-Induktionstherapie
      • Strenge Vorsicht wird bei der Anwendung der Thymoglobulin-(Kaninchen-Anti-Thymozyten-Immunglobulin-)Induktionstherapie und dem CerticanArgA8-/sup>-Ciclosporin-Steroid-Therapieregime empfohlen. In einer klinischen Studie mit herztransplantierten Patienten (Studie A2310) wurde innerhalb der ersten drei Monate nach Transplantation in der Untergruppe der Patienten, die eine Induktion mit Kaninchen-Anti-Thymozyten-Immunglobulin erhalten haben, eine erhöhte Inzidenz an schweren Infektionen einschließlich tödlicher Infektionen beobachtet.
    • Schwere und opportunistische Infektionen
      • Patienten, die mit Immunsuppressiva, einschließlich CerticanArgA8-/sup>, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (bakteriell, mykotisch, viral und durch Protozoen). Zu diesen Infektionen zählen BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multiple Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oft mit hohen immunsuppressiven Gesamtbelastungen verbunden und können zu schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Zuständen führen, die Ärzte bei der Differenzialdiagnose immunsupprimierter Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in Betracht ziehen sollten. Es wurde von tödlichen Infektionen und Septikämien bei Patienten berichtet, die mit CerticanArgA8-/sup> behandelt wurden.
      • In den klinischen Studien mit CerticanArgA8-/sup> wurde eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis-jiroveci (carinii)-induzierte Pneumonie und Cytomegalieviren (CMV) nach Transplantation empfohlen, insbesondere für Patienten, die ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen aufwiesen.
    • Leberfunktionsstörung
      • Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen werden engmaschiges Monitoring der Everolimus-Vollblut-Talspiegel (C0) und Everolimus-Dosisanpassungen empfohlen.
      • Aufgrund der langen Everolimus-Halbwertszeiten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, sollte die therapeutische Überwachung der Blutspiegel von Everolimus nach Beginn der Therapie oder nach einer Dosisanpassung solange erfolgen bis stabile Blutspiegel erreicht sind.
    • Wechselwirkungen mit oralen CYP3A4-Substraten
      • Aufgrund des Risikos von Arzneimittelwechselwirkungen sollte CerticanArgA8-/sup> nur unter Vorsicht in Kombination mit oralen CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite verabreicht werden. Wenn CerticanArgA8-/sup> zusammen mit oralen CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite eingenommen wird (z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Quinidin oder Mutterkornalkaloid-Derivate), sollte der Patient hinsichtlich unerwünschter Nebenwirkungen, die in der Gebrauchsinformation des oralen CYP3A4-Substrates beschrieben sind, überwacht werden.
    • Wechselwirkung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
      • Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) und -Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin) wird nicht empfohlen, außer der Nutzen überwiegt das Risiko.
      • Es wird empfohlen, die Vollblut-Talblutspiegel von Everolimus zu überwachen, sobald CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden sowie nach deren Absetzen.
    • Lymphome und andere Malignitäten
      • Patienten, die eine Therapie mit immunsuppressiven Arzneimitteln - inklusive CerticanArgA8-/sup> - erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderer maligner Erkrankungen, insbesondere der Haut, auf. Das absolute Risiko scheint eher von der Dauer und Intensität der Immunsuppression als von der Anwendung eines bestimmten Arzneimittels abzuhängen. Die Patienten sollten regelmäßig auf die Bildung von Haut-Neoplasmen überwacht werden und angewiesen werden, die Exposition gegenüber UV-Licht und Sonnenlicht zu minimieren und ausreichend Sonnencreme zu verwenden.
    • Hyperlipidämie
      • Die Einnahme von CerticanArgA8-/sup> mit Ciclosporin-Mikroemulsion oder Tacrolimus bei Transplantationspatienten wurde mit erhöhten Serum-Cholesterin- und Triglyzerid-Spiegeln in Verbindung gebracht, die gegebenenfalls einer Behandlung bedürfen. Patienten, die CerticanArgA8-/sup> erhalten, sollten wegen einer Hyperlipidämie überwacht werden und, falls nötig, mit Lipid-senkenden Arzneimitteln behandelt werden und entsprechende diätetische Maßnahmen ergriffen werden.
      • Die Nutzen-Risiko-Abwägung sollte bei Patienten mit bekannter Hyperlipidämie vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie auch für CerticanArgA8-/sup> erfolgen.
      • Ebenso sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer fortgesetzten Therapie mit CerticanArgA8-/sup> für Patienten mit schwerer refraktärer Hyperlipidämie erneut überdacht werden.
      • Patienten, denen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und/oder Fibrate verordnet werden, sollten wegen möglicher Rhabdomyolyse und anderen Nebenwirkungen überwacht werden, die in den Fachinformationen der jeweiligen Arzneimittel aufgeführt werden.
    • Angioödeme
      • CerticanArgA8-/sup> wird mit der Entwicklung von Angioödemen in Zusammenhang gebracht. In der Mehrheit der Fälle erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren als Begleitmedikation.
    • Everolimus- und Calcineurin-Inhibitor-induzierte Nierenfunktionsstörung
      • Bei nieren- und herztransplantierten Patienten erhöht CerticanArgA8-/sup> zusammen mit maximalen Ciclosporin-Dosen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung. Für die Anwendung in Kombination mit CerticanArgA8-/sup> werden reduzierte Ciclosporin-Dosen benötigt, um eine renale Dysfunktion zu vermeiden.
      • Für Patienten mit erhöhten Serum-Kreatinin-Werten sollte eine adäquate Anpassung der immunsuppressiven Therapie - insbesondere eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis - in Betracht gezogen werden.
      • In einer Lebertransplantationsstudie wurde festgestellt, dass CerticanArgA8-/sup> in Kombination mit einer reduzierten Tacrolimus-Dosis die Nierenfunktion im Vergleich zu einer Tacrolimus-Standarddosis ohne CerticanArgA8-/sup> nicht verschlechtert.
      • Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion wird für alle Patienten empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine negative Wirkung auf die Nierenfunktion haben, sollte mit Vorsicht erfolgen.
    • Proteinurie
      • Die Anwendung von CerticanArgA8-/sup> mit Calcineurin-Inhibitoren bei Transplantatempfängern wurde mit einer erhöhten Proteinurie assoziiert. Das Risiko steigt mit höheren Everolimus-Blutspiegeln.
      • Bei Nierentransplantationspatienten mit geringer Proteinurie, die sich in der Erhaltungstherapie mit einem Calcineurininhibitor (CNI) befinden, wurde berichtet, dass sich die Proteinurie verschlechtert, wenn der CNI durch CerticanArgA8-/sup> ersetzt wird. Eine Reversibilität wurde beobachtet, wenn CerticanArgA8-/sup> abgesetzt und der CNI wieder verabreicht wurde. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung von einem CNI auf CerticanArgA8-/sup> bei diesen Patienten ist nicht bekannt.
      • Patienten, die CerticanArgA8-/sup> erhalten, sollten hinsichtlich einer Proteinurie überwacht werden.
    • Nierentransplantatthrombose
      • Ein erhöhtes Risiko für eine arterielle oder venöse Thrombose, resultierend in dem Verlust des Transplantats, wurde häufig innerhalb der ersten 30 Tage nach der Transplantation berichtet.
    • Wundheilungsstörungen
      • CerticanArgA8-/sup> kann, wie andere mTOR-Inhibitoren, die Heilung beeinträchtigen, indem es das Auftreten von Komplikationen nach der Transplantation wie Wunddehiszenz, Flüssigkeitsansammlungen und Wundinfektionen erhöht, welches eine weitere chirurgische Nachsorge erfordert. Eine Lymphozele ist das am häufigsten berichtete Ereignis bei nierentransplantierten Empfängern und neigt dazu häufiger bei Patienten mit einem hohen Body-Mass-Index aufzutreten.
      • Die Häufigkeit eines Perikard- und Pleuraergusses ist bei herztransplantierten Empfängern erhöht, bei lebertransplantierten Empfängern ist die Häufigkeit von Narbenhernien erhöht.
    • Thrombotische Mikroangiopathie/Thrombotisch thrombozytopenische Purpura/Hämolytisch-urämisches Syndrom
      • Die gleichzeitige Verabreichung von CerticanArgA8-/sup> und einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) kann das Risiko eines CNI-induzierten hämolytisch-urämischen Syndroms/thrombotisch thrombozytopenischer Purpura/thrombotischer Mikroangiopathie erhöhen.
    • Impfungen
      • Immunsuppressiva können die Immunantwort nach Impfungen beeinträchtigen. Eine Impfung kann während der Behandlung mit Immunsuppressiva, einschließlich Everolimus, weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
    • Interstitielle Lungenerkrankung/Nicht infektiöse Pneumonitis
      • Bei Patienten mit Symptomen einer infektiösen Pneumonie, die nicht auf eine antibiotische Therapie ansprechen und bei denen durch geeignete Untersuchungen infektiöse, neoplastische und andere Arzneimittel-unabhängige Ursachen ausgeschlossen werden können, sollte eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) in Betracht gezogen werden. Unter CerticanArgA8-/sup> wurde über Fälle von ILD berichtet, die im Allgemeinen nach Therapieabbruch mit oder ohne anschließende Glukokortikoidtherapie rückläufig waren.
      • Allerdings sind auch Fälle mit tödlichem Ausgang aufgetreten.
    • Neuauftreten eines Diabetes mellitus
      • CerticanArgA8-/sup> erhöht das Risiko eines Neuauftretens von Diabetes mellitus nach Transplantation. Die Blutzuckerspiegel sollten bei Patienten, die mit CerticanArgA8-/sup> behandelt werden, engmaschig überwacht werden.
    • Männliche Infertilität
      • Es gibt Literaturberichte über eine reversible Azoospermie und Oligospermie bei Patienten, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden. Da präklinische toxikologische Studien gezeigt haben, dass Everolimus die Spermatogenese reduzieren kann, muss die männliche Infertilität als potenzielles Risiko bei einer anhaltenden CerticanArgA8-/sup>-Therapie erachtet werden.
    • Risiko der Unverträglichkeit von sonstigen Bestandteilen
      • CerticanArgA8-/sup> Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthalten Lactose.
      • Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Everolimus wird hauptsächlich über CYP3A4 in der Leber und in gewissem Ausmaß in der Darmwand metabolisiert. Es ist ein Substrat für die Multisubstrat-Efflux-Pumpe, das P-Glykoprotein (PgP). Die Resorption und darauf folgende Elimination von systemisch aufgenommenem Everolimus kann daher durch Arzneimittel beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein einwirken. Die gleichzeitige Behandlung mit starken 3A4-Inhibitoren und -Induktoren wird nicht empfohlen. Inhibitoren von P-Glykoprotein können die Ausschleusung von Everolimus aus den Darmzellen behindern und die Blutspiegel von Everolimus erhöhen. In vitro erwies sich Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6. Alle Studien zu In-vivo-Wechselwirkungen wurden ohne begleitende Ciclosporin-Gabe durchgeführt.
    • Tabelle 3: Wirkungen anderer Wirkstoffe auf Everolimus, s. Fachinformation
    • Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus geändert werden könnten:
      • Octreotid
        • Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus (10 mg täglich) mit Depot-Octreotid erhöhte die Cmin von Octreotid um das 1,47-Fache (Quotient des geometrischen Mittelwerts Everolimus/Placebo).
      • Ciclosporin
        • Bei Patienten nach Nieren- und Herztransplantation, die Ciclosporin-Mikroemulsion erhielten, hatte CerticanArgA8-/sup> einen geringen klinischen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin.
      • Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (PgP-Substrat)
        • Die Einmalgabe von CerticanArgA8-/sup> an gesunde Probanden, die entweder Atorvastatin oder Pravastatin einnahmen, beeinflusste die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Pravastatin und Everolimus ebenso wenig in klinisch relevantem Ausmaß wie die Gesamtaktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma. Diese Ergebnisse können jedoch nicht auf andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer übertragen werden.
        • Patienten sollten auf die Entwicklung einer Rhabdomyolyse oder anderer unerwünschter Ereignisse hin überwacht werden, wie sie in der Fachinformation von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern beschrieben werden.
      • Orale CYP3A4-Substrate
        • Basierend auf In-vitro-Daten ist bei den systemischen Konzentrationen, die nach Gabe von oralen Dosen von 10 mg täglich erreicht werden, eine Hemmung von PgP, CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich. Allerdings kann eine Hemmung von CYP3A4 und PgP im Darm nicht ausgeschlossen werden. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Dosis von Midazolam, einem empfindlichen CYP3A4-Substrat, mit Everolimus in einer 25%igen Erhöhung der Midazolam-Cmax und in einer 30%igen Erhöhung der Midazolam-AUC resultiert. Der Effekt ist wahrscheinlich auf die Hemmung des intestinalen CYP3A4 durch Everolimus zurückzuführen. Deshalb kann Everolimus die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig oral verabreichten CYP3A4-Substraten beeinflussen. Allerdings wird ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition bei der systemischen Verabreichung von CYP3A4-Substraten nicht angenommen. Wenn CerticanArgA8-/sup> zusammen mit oralen CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite eingenommen wird (z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Quinidin oder Mutterkornalkaloid-Derivate), sollte der Patient hinsichtlich unerwünschter Nebenwirkungen, die in der Gebrauchsinformation des oralen CYP3A4-Substrates beschrieben sind, überwacht werden.
      • Impfungen
        • Immunsuppressiva können die Immunantwort nach Impfungen beeinträchtigen. Eine Impfung kann während der Behandlung mit CerticanArgA8-/sup> weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
      • Kinder und Jugendliche
        • Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
  • Überdosierung
    • In Tierstudien zeigte Everolimus ein niedriges akut toxisches Potenzial. Nach oraler Einmalgabe einer Dosis von 2000 mg/kg (Grenztest) wurde weder bei Ratten noch bei Mäusen Letalität oder schwere Toxizität beobachtet.
    • Dokumentierte Erfahrungen mit einer Überdosierung beim Menschen sind sehr begrenzt, es gibt einen einzigen Fall einer versehentlichen Einnahme von 1,5 mg Everolimus durch ein 2 Jahre altes Kind, wobei keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden. Transplantationspatienten erhielten Einzeldosen bis zu 25 mg bei akzeptabler akuter Verträglichkeit.
    • Bei allen Fällen von Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Kontraindikation (relativ)



keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise



  • Es gibt keine ausreichenden Daten über die Anwendung von CerticanArgA8-/sup> bei schwangeren Frauen. Tierstudien haben reproduktionstoxische Effekte einschließlich Embryo-/Fetotoxizität ergeben. Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. CerticanArgA8-/sup> sollte schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko für den Fetus. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, effektive Verhütungsmethoden anzuwenden, solange sie CerticanArgA8-/sup> erhalten und bis zu 8 Wochen nach dem Behandlungsende.
  • Fertilität
    • Es gibt Literaturberichte über reversible Azoospermie und Oligospermie bei mit mTor-Inhibitoren behandelten Patienten. Das Potenzial von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zu führen, ist nicht bekannt, es wurden jedoch Unfruchtbarkeit bei Männern und sekundäre Amenorrhö beobachtet.

Stillzeithinweise



  • Es ist nicht bekannt, ob CerticanArgA8-/sup> in die Muttermilch übertritt. In Tierstudien gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten leicht in die Milch von säugenden Ratten über. Frauen, die CerticanArgA8-/sup> einnehmen, dürfen daher nicht stillen.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Ausreichende Untersuchungen liegen nicht vor.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

 

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