Bosentan HEXAL 125 Fta (14 St)

Hersteller HEXAL AG
Wirkstoff Bosentan
Wirkstoff Menge 125 mg
ATC Code C02KX01
Preis 481,85 €
Menge 14 St
Darreichung (DAR) FTA
Norm Keine Angabe
Bosentan HEXAL 125 Fta (14 St)

Medikamente Prospekt

Bosentan125mg
(H)Carboxymethylstärke, Natriumsalz Typ AHilfsstoff
(H)Glycerol dibehenatHilfsstoff
(H)Magnesium stearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]Hilfsstoff
(H)MaisstärkeHilfsstoff
(H)Maisstärke, vorverkleistertHilfsstoff
(H)Opadry 21 K 23007, orangeHilfsstoff
Hypromellose
Titan dioxid
Ethyl cellulose
Triacetin
Talkum
Eisen (III) hydroxid oxid x-Wasser
Eisen (III) oxid
Eisen (II,III) oxid
(H)Poloxamer 188Hilfsstoff
(H)Povidon K30Hilfsstoff
(H)Silicium dioxid, hochdispersHilfsstoff
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)



  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
  • mittlere bis schwere Leberfunktionsstörung, d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C
  • vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasewerte, d. h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes
  • gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A
  • Schwangerschaft
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden

Art der Anwendung



  • Die Filmtabletten werden morgens und abends mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Es wird empfohlen, die Filmtabletten mit etwas Wasser einzunehmen.

Dosierung



  • Pulmonal arterielle Hypertonie
    • Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren ist.
    • Erwachsene
      • Bei erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen begonnen werden und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> nach Therapieunterbrechung.
    • Kinder und Jugendliche
      • Daten aus pharmakokinetischen Studien mit Kindern haben gezeigt, dass die Plasmakonzentrationen von Bosentan bei Kindern mit PAH im Alter von 1 Jahr bis zu 15 Jahren im Durchschnitt niedriger waren als bei erwachsenen Patienten und auch durch eine Steigerung der Dosis von Bosentan HEXALArgA8-/sup> auf über 2 mg/kg Körpergewicht oder durch Steigerung der Dosierungsfrequenz von zweimal täglich auf dreimal täglich nicht erhöht wurden. Eine Erhöhung der Dosis oder der Dosierungsfrequenz hat wahrscheinlich keinen zusätzlichen klinischen Nutzen.
      • Aufgrund dieser pharmakokinetischen Befunde beträgt die empfohlene Start- und Erhaltungsdosis von Bosentan HEXALArgA8-/sup> bei Kindern mit PAH im Alter von 1 Jahr oder älter 2 mg/kg Körpergewicht morgens und abends.
      • Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) wurde kein Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung gezeigt. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.
      • Mit diesem Arzneimittel sind bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 31 kg keine Dosierungen von 2 mg/kg Körpergewicht möglich. Für solche Patienten wird eine Bosentan-Tablette mit einer geringeren Stärke benötigt.
    • Handhabung im Fall einer klinischen Verschlechterung der PAH
      • Im Fall einer klinischen Verschlechterung (z. B. Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um mindestens 10% im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz einer mindestens 8-wöchigen Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> (Erhaltungsdosis seit mindestens 4 Wochen) sollten alternative Therapien in Erwägung gezogen werden. Dennoch können einige Patienten, die nach 8-wöchiger Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> nicht angesprochen haben, möglicherweise nach weiteren 4 bis 8 Behandlungswochen positiv auf die Behandlung ansprechen.
      • Im Fall einer späteren klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> (z. B. nach mehreren Behandlungsmonaten) sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen. Einige Patienten, die nicht ausreichend auf die Bosentan HEXALArgA8-/sup>-Dosis von zweimal täglich 125 mg ansprechen, können möglicherweise ihre körperliche Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal täglich 250 mg erhöht wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung sollte erfolgen und in Betracht ziehen, dass die Beeinflussung der Leberfunktion dosisabhängig ist.
    • Absetzen der Behandlung
      • Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei einem plötzlichen Absetzen von Bosentan HEXALArgA8-/sup> bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie. Es gibt keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Dennoch sollte zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes eine stufenweise Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.
      • Wenn ein Absetzen von Bosentan HEXALArgA8-/sup> in Betracht gezogen wird, sollte das Absetzen stufenweise erfolgen, während mit einer alternativen Therapie begonnen wird.
  • Systemische Sklerose mit bestehenden digitalen Ulzerationen
    • Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der systemischen Sklerose erfahren ist.
    • Erwachsene
      • Die Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen begonnen werden und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> nach Therapieunterbrechung.
      • Die Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien sind in diesem Indikationsbereich auf 6 Monate begrenzt.
      • Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollten in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Es ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen, wobei insbesondere die Lebertoxizität von Bosentan zu berücksichtigen ist.
    • Kinder und Jugendliche
      • Für Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vor. Für Kleinkinder mit dieser Erkrankung liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Bosentan HEXALArgA8-/sup> vor.
  • Spezielle Patientengruppen
    • Leberfunktionsstörung
      • Bosentan HEXALArgA8-/sup> ist bei mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d. h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Nierenfunktionsstörung
      • Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Ältere Patienten
      • Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Indikation



  • Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und Symptome bei Patienten mit der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse III. Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei:
    • Primärer (idiopathischer und erblicher) pulmonal arterieller Hypertonie
    • Sekundärer pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung
    • Pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit kongenitalen Herzfehlern und Eisenmenger-Physiologie
  • Verbesserungen des Krankheitsbildes wurden ebenso bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse II gezeigt.
  • Bosentan HEXALArgA8-/sup> ist außerdem indiziert zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose, die an digitalen Ulzerationen leiden.

Nebenwirkungen



  • In 20 placebokontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden 2.486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen von 100 mg bis 2.000 mg täglich und 1.838 Patienten mit Placebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen. Nebenwirkungen wurden als Ereignisse definiert, wenn sie bei mindestens 1% der mit Bosentan behandelten Patienten vorkamen und mit einer mindestens um 0,5% größeren Häufigkeit als die unter Placebo-Behandlung auftraten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (11,5%), +ANY-deme/Flüssigkeitsretention (13,2%), veränderte Leberwerte (10,9%) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9,9%).
  • Die Behandlung mit Bosentan wurde mit dosisabhängigen Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte und Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert.
  • Bei der Bewertung von Nebenwirkungen in den 20 placebokontrollierten Studien mit Bosentan und nach Markteinführung werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
    • Sehr häufig (>/= 1/10)
    • Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
    • Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
    • Selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
    • Sehr selten (< 1/10.000)
    • Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
  • In jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Klinisch relevante Unterschiede in den Nebenwirkungen zwischen der gesamten Datenmenge und den zugelassenen Indikationen wurden nicht beobachtet.
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • häufig
      • Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert
    • gelegentlich
      • Thrombozytopenie1
      • Neutropenie, Leukopenie1
    • nicht bekannt
      • Anämie oder erniedrigte Hämoglobinwerte, die eine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat erfordern1
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • häufig
      • Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Dermatitis, Juckreiz und Rash)2
    • selten
      • Anaphylaxie und/oder Angioödem1
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • sehr häufig
      • Kopfschmerzen3
    • häufig
      • Synkopen1,4
  • Augenerkrankungen
    • nicht bekannt
      • verschwommenes Sehen
  • Herzerkrankungen
    • häufig
      • Palpitationen1,4
  • Gefäßerkrankungen
    • häufig
      • Flush-Symptomatik
      • Hypotonie1,4
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • häufig
      • nasale Kongestion1
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • häufig
      • gastroösophagealer Reflux, Durchfall
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • sehr häufig
      • veränderte Leberfunktionswerte
    • gelegentlich
      • Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis (einschließlich möglicher Exazerbation einer zugrunde liegenden Hepatitis) und/oder Gelbsucht1
    • selten
      • Leberzirrhose, Leberversagen1
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • häufig
      • Erythem
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig
      • A1g-deme, Flüssigkeitsretention5
  • 1 Daten stammen aus der Beobachtung nach Markteinführung, Häufigkeiten basieren auf statistischer Modellierung von Daten aus placebokontrollierten klinischen Studien.
  • 2 Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und 9,1% der Patienten unter Placebo gemeldet.
  • 3 Kopfschmerzen wurden bei 11,5% der Patienten unter Bosentan und 9,8% der Patienten unter Placebo gemeldet.
  • 4 Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Erkrankung stehen.
  • 5 +ANY-deme oder Flüssigkeitsretention wurde bei 13,2% der Patienten unter Bosentan und 10,9% der Patienten unter Placebo gemeldet.
  • Nach Markteinführung wurden bei Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen seltene Fälle von ungeklärter Leberzirrhose nach langandauernder Behandlung mit Bosentan berichtet.
  • Ebenfalls traten seltene Fälle von Leberversagen auf. Diese Fälle bestätigen die Bedeutung der strikten Einhaltung von regelmäßigen monatlichen Leberenzymwert-Kontrollen während der Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup>.
  • Kinder und Jugendliche
    • Nicht-kontrollierte Studien bei Kindern und Jugendlichen
      • Das Sicherheitsprofil in der ersten nicht-kontrollierten Studie an Kindern und Jugendlichen mit Filmtabletten (BREATHE-3: n = 19, Alter im Median: 10 Jahre [3 - 15 Jahre], offen, Bosentan zweimal täglich 2 mg/kg über 12 Wochen) war bei dieser Population demjenigen in den Zulassungsstudien für erwachsene Patienten mit PAH ähnlich. Die häufigsten Nebenwirkungen in BREATHE-3 waren Gesichtsrötung/Flush (21%), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (je 16%).
      • Eine Sammelanalyse der nicht-kontrollierten pädiatrischen Studien bei PAH mit Bosentan 32 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (FUTURE-1/2, FUTURE-3/Extension) umfasste insgesamt 100 Kinder, die mit Bosentan 2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich (n = 33), 2 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich (n = 31) oder 4 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich (n = 36) behandelt wurden. Bei der Studienaufnahme waren 6 Patienten zwischen 3 Monaten und 1 Jahr alt, 15 Kinder waren zwischen 1 Jahr und weniger als 2 Jahre, und 79 waren zwischen 2 und 12 Jahre alt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 71,8 Wochen (0,4 - 258 Wochen).
      • Das Sicherheitsprofil in dieser Sammelanalyse nicht-kontrollierter pädiatrischer Studien war ähnlich wie das in den Zulassungsstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH beobachtete, ausgenommen Infektionen, die häufiger (69,0% vs. 41,3%) als bei Erwachsenen gemeldet wurden. Dieser Unterschied in der Infektionshäufigkeit kann zum Teil aufgrund der längeren mittleren Behandlungsexposition in den pädiatrischen (Median: 71,8 Wochen), im Vergleich zu den erwachsenen Patienten (Median: 17,4 Wochen), erklärt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (25%), pulmonal (arterielle) Hypertonie (20%), Nasopharyngitis (17%), Pyrexie (15%), Erbrechen (13%), Bronchitis (10%), Bauchschmerzen (10%) und Durchfall (10%). Es gab keine relevanten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen Patienten unter 2 und über 2 Jahren. Dies basiert jedoch nur auf der Analyse von 21 Kindern unter 2 Jahren (einschließlich 6 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 1 Jahr). Unerwünschte Ereignisse wie Leberanomalien und Anämie/Hämoglobinabnahme traten bei 9% beziehungsweise 5% der Patienten auf.
      • In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie, durchgeführt an PPHN-Patienten (FUTURE-4), wurden insgesamt 13 Neugeborene mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich (8 Patienten waren unter Placebo) behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan beziehungsweise Placebo betrug 4,5 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) beziehungsweise 4,0 Tage (2,5 bis 6,5 Tage).
      • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei den mit Bosentan, beziehungsweise bei den mit Placebo behandelten Patienten auftraten, waren Anämie oder Hämoglobinabnahme (7 bzw. 2 Patienten), generalisierte +ANY-deme (3 bzw. 0 Patienten) und Erbrechen (2 bzw. 0 Patienten).
  • Laborwertveränderungen
    • Veränderungen der Leberfunktionswerte
      • Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch. Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen berichtet.
      • Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan HEXALArgA8-/sup> oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein.
      • In den 20 zusammengefassten placebokontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte um >/= 3 x ONW (oberer Normwert) bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten beobachtet - im Vergleich zu 2,4% der Placebo-Patienten. Erhöhung auf >/= 8 x ONW wurde bei 3,6% der Patienten unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (>/= 2 x ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3% (6 Patienten) unter Placebo.
      • In der Sammelanalyse der Daten von 100 PAH-Patienten aus nicht-kontrollierten Studien an Kindern und Jugendlichen, FUTURE-1/2 und FUTURE-3/Extension, wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte >/= 3 x ONW bei 2% der Patienten beobachtet.
      • In der FUTURE-4-Studie mit 13 Neugeborenen mit PPHN und einer Behandlung mit Bosentan 2 mg/kg zweimal täglich für weniger als 10 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) gab es keine Fälle von Leber-Aminotransferasen >/= 3 x ONW während der Behandlung, jedoch trat ein Fall von Hepatitis 3 Tage nach Behandlungsende mit Bosentan auf.
    • Hämoglobin
      • In den placebokontrollierten Studien an Erwachsenen wurde über eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration auf weniger als 10 g/dl des Anfangswertes bei 8,0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
      • In der Sammelanalyse der Daten von 100 pädiatrischen PAH-Patienten aus nicht-kontrollierten Studien FUTURE-1/2 und FUTURE-3/Extension wurde über eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl bei 10,0% der Patienten berichtet. Es gab keine Abnahme der Hämoglobinkonzentration auf Werte unter 8 g/dl.
      • In der FUTURE-4-Studie entwickelten 6 der 13 mit Bosentan behandelten Neugeborenen mit PPHN während der Behandlung eine Abnahme der Hämoglobinwerte von innerhalb der Referenzwerte bei Behandlungsbeginn auf Werte unterhalb der unteren Normgrenze.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen



  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Die Wirksamkeit von Bosentan HEXALArgA8-/sup> bei Patienten mit schwerer pulmonal arterieller Hypertonie ist nicht belegt. Bei Verschlechterung des klinischen Zustandes sollte die Umstellung auf eine für schwere Stadien der Erkrankung empfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Betracht gezogen werden.
    • Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bosentan bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse I wurde nicht untersucht.
    • Die Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> sollte nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher als 85 mmHg ist.
    • Es wurde nicht nachgewiesen, dass Bosentan die Abheilung bereits bestehender digitaler Ulzerationen begünstigt.
    • Leberfunktion
      • Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte, d. h. Aspartat- und Alanin-Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Sie können aber auch später während der Behandlung auftreten. Diese Anstiege sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe sind, wie z. B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A. Die Datenlage ist jedoch limitiert.
      • Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> monatlich gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden.
      • Empfehlungen bei Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte
        • ALT- und/oder AST-Werte: > 3 und
        • Behandlung und Kontrollempfehlungen: Die Leber-Aminotransferasewerte sollten durch einen weiteren Leberenzymtest verifiziert werden. Bei Bestätigung des Befundes sollte individuell über die Fortführung der Therapie mit Bosentan HEXALArgA8-/sup>, eventuell mit einer reduzierten Dosis, oder über das Absetzen von Bosentan HEXALArgA8-/sup> entschieden werden. Weitere Kontrollen der Aminotransferasewerte sollten mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, sollte eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> gemäß den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
      • ALT- und/oder AST-Werte: > 5 und
      • Behandlung und Kontrollempfehlungen: Die Leber-Aminotransferasewerte sollten durch einen weiteren Leberenzymtest verifiziert werden. Bei Bestätigung des Befundes sollte das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, sollte eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> gemäß der unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
    • ALT- und/oder AST-Werte: > 8 x ONW
      • Behandlung und Kontrollempfehlungen: Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden.
  • Bei den assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d. h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber), muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> darf nicht in Betracht gezogen werden.
  • Wiederaufnahme der Behandlung
    • Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen.
    • Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung sind die Hinweise in der Kategorie +ACY-quot,Dosierung und Art der Anwendung+ACY-quot, zu befolgen.
    • Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.
  • ONW = Oberer Normwert
  • Hämoglobinkonzentration
    • Die Behandlung mit Bosentan war mit dosisabhängigen Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert. In placebokontrollierten Studien waren die mit Bosentan in Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 - 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden. Nach Markteinführung wurden Fälle von Anämien beschrieben, die Bluttransfusionen erforderten.
  • Frauen im gebärfähigen Alter
    • Da Bosentan HEXALArgA8-/sup> hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen kann, und unter Berücksichtigung des Risikos einer Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie im Rahmen einer Schwangerschaft, sowie unter Berücksichtigung der teratogenen Effekte, die bei Tieren beobachtetet wurden,
      • darf Bosentan HEXALArgA8-/sup> bei Frauen im gebärfähigen Alter nur dann eingenommen werden, wenn zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden und wenn ein Schwangerschaftstest vor Behandlungsbeginn negativ ist
      • dürfen hormonale Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode während der Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> eingesetzt werden
      • sind monatliche Schwangerschaftstests während der Behandlung zu empfehlen, um die Früherkennung einer Schwangerschaft zu ermöglichen.
  • Pulmonale veno-okklusive Krankheit
    • Es gibt Fallberichte über Lungenödeme, die nach Anwendung von Vasodilatanzien (hauptsächlich Prostazykline) bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung auftraten. Daher sollte, falls nach Anwendung von Bosentan HEXALArgA8-/sup> bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Nach der Markteinführung wurden Lungenödeme bei mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> behandelten Patienten mit der Verdachtsdiagnose einer pulmonalen veno-okklusiven Krankheit selten berichtet.
  • Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz
    • Bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz wurde keine spezifische Studie durchgeführt. Jedoch wurden 1.611 Patienten (804 Bosentan- und 807 Placebo-Patienten) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über einen mittleren Zeitraum von 1,5 Jahren in einer placebokontrollierten Studie behandelt (AC-052-301/302 [ENABLE 1 +ACY-amp, 2]-Studie). In dieser Studie kam es während der ersten 4 - 8 Wochen der Bosentan-Behandlung zu einer erhöhten Hospitalisierungsrate aufgrund von CHF, deren Ursache eine erhöhte Flüssigkeitsretention sein könnte. In dieser Studie manifestierte sich die Flüssigkeitsretention durch eine frühe Gewichtszunahme, eine erniedrigte Hämoglobinkonzentration und eine erhöhte Inzidenz von Beinödemen. Bei Studienende war zwischen Bosentan- und Placebo-Patienten insgesamt weder ein Unterschied in Bezug auf Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz noch in Bezug auf die Mortalität zu beobachten. Daher wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z. B. Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere dann, wenn gleichzeitig eine schwere systolische Dysfunktion vorliegt. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit Bosentan HEXALArgA8-/sup>.
  • Pulmonal arterielle Hypertonie in Assoziation mit HIV-Infektion
    • Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung mit Bosentan bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit HIV-Infektion, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, sind begrenzt. Eine Wechselwirkungsstudie mit Bosentan und Lopinavir/Ritonavir zeigte bei gesunden Probanden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, wobei die höchsten Spiegel in den ersten 4 Behandlungstagen auftraten. Wenn bei Patienten unter Therapie mit Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren eine Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Bosentan HEXALArgA8-/sup> engmaschig kontrolliert werden, zu Beginn der Behandlung insbesondere hinsichtlich der Leberfunktionswerte und des Risikos eines Blutdruckabfalls. Ein erhöhtes Risiko für eine Leberschädigung und hämatologische Nebenwirkungen kann bei Dauertherapie mit Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der induzierenden Wirkung von Bosentan auf CYP450-Isoenzyme besteht die Möglichkeit von Interaktionen, die die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie beeinträchtigen könnten. Deshalb sollten diese Patienten auch bezüglich ihrer HIV-Infektion engmaschig kontrolliert werden.
  • Pulmonale Hypertonie in Assoziation mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
    • Die Sicherheit und Verträglichkeit von Bosentan wurde im Rahmen einer nicht-kontrollierten, explorativen Studie mit 11 Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit schwerer COPD (Stadium III der GOLD-Klassifikation) über einen Zeitraum von 12 Wochen untersucht. Es wurde eine Zunahme des Atemminutenvolumens und eine Abnahme der Sauerstoffsättigung beobachtet. Das häufigste unerwünschte Ereignis war Dyspnoe, die sich nach Absetzen von Bosentan wieder zurückbildete.
  • Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
    • Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan HEXALArgA8-/sup> und Cyclosporin A ist kontraindiziert.
    • Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan HEXALArgA8-/sup> mit Glibenclamid, Fluconazol oder Rifampicin wird nicht empfohlen.
    • Gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2C9-Inhibitors mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> sollte vermieden werden.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4.
    • In-vitro-Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich werden die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Bosentan HEXALArgA8-/sup> gesenkt. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> erforderlich werden.
    • Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol). Der Einfluss von CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden.
    • Fluconazol und andere CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren
      • Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Aus dem gleichen Grund wird die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> nicht empfohlen.
    • Cyclosporin A
      • Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan HEXALArgA8-/sup> und Cyclosporin A (einem Kalzineurininhibitor) ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen Tal-Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im Steady-state waren die Bosentan Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion beruht höchstwahrscheinlich auf einer Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Cyclosporin A. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4-Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Dies ist höchstwahrscheinlich auf die Induktion von CYP3A4 durch Bosentan zurückzuführen.
    • Tacrolimus, Sirolimus
      • Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan HEXALArgA8-/sup> wurde beim Menschen nicht untersucht. In Analogie zur gleichzeitigen Anwendung von Cyclosporin A könnte die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan HEXALArgA8-/sup> zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus könnten durch die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan HEXALArgA8-/sup> abfallen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Bosentan HEXALArgA8-/sup> mit Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, die eine Kombinationstherapie benötigen, sollten zur Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen engmaschig überwacht und die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus engmaschig kontrolliert werden.
    • Glibenclamid
      • Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt.
      • Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferasenerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalz-Export-Pumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Diese Kombination sollte nicht angewendet werden. Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
    • Rifampicin
      • Bei 9 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan während 7 Tagen mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von Bosentan um 58%. In einem einzelnen Fall betrug die Erniedrigung fast 90%. Infolge dessen ist eine signifikant reduzierte Wirksamkeit von Bosentan zu erwarten, wenn es gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht wird. Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan HEXALArgA8-/sup> und Rifampicin wird nicht empfohlen. Daten zu anderen CYP3A4-Induktoren, wie z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut liegen nicht vor, aber bei ihrer gleichzeitigen Verabreichung ist eine reduzierte systemische Verfügbarkeit von Bosentan zu erwarten. Eine klinisch relevante Reduktion der Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden.
    • Lopinavir/Ritonavir (und andere Ritonavirverstärkte Proteaseinhibitoren)
      • Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan und zweimal täglich 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir über 9,5 Tage führte bei gesunden Probanden zu einer ungefähr 48-fach höheren initialen Tal-Plasmakonzentration von Bosentan als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. An Tag 9 waren die Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Diese Interaktion ist höchstwahrscheinlich auf die Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Ritonavir sowie der Hemmung von CYP3A4 und der daraus resultierenden Abnahme der Clearance von Bosentan zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir oder anderen Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren sollte die Verträglichkeit von Bosentan HEXALArgA8-/sup> überwacht werden.
      • Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Bosentan über 9,5 Tage waren die Plasmaspiegel von Lopinavir und Ritonavir in einem klinisch nicht signifikanten Ausmaß (um ungefähr 14% bzw. 17%) erniedrigt. Es könnte jedoch sein, dass die vollständige Induktion durch Bosentan noch nicht erreicht war, sodass eine weitere Abnahme des Plasmaspiegels der Proteaseinhibitoren nicht auszuschließen ist. Eine angemessene Überwachung der HIV-Therapie wird empfohlen. Ähnliche Effekte sind für andere Ritonavirverstärkte Proteaseinhibitoren zu erwarten.
    • Andere antiretrovirale Arzneimittel
      • Aufgrund mangelnder Daten können keine spezifischen Empfehlungen hinsichtlich anderer verfügbarer antiretroviraler Arzneimittel gemacht werden. Die Kombination von Nevirapin und Bosentan wird aufgrund der ausgeprägten Hepatotoxizität von Nevirapin, die additive Effekte bezüglich der Lebertoxizität von Bosentan haben könnte, nicht empfohlen.
    • Hormonale Kontrazeptiva
      • Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über einen Zeitraum von 7 Tagen mit einer einzelnen Dosis eines oralen Kontrazeptivums, das 1 mg Norethisteron und 35 +ALU-g Ethinylestradiol enthielt, führte zu einer Erniedrigung der AUC von Norethisteron und Ethinylestradiol um 14% bzw. 31%. Allerdings betrug bei einzelnen Personen die Erniedrigung bis zu 56% bzw. 66%. Daher wird die alleinige Anwendung hormonaler Kontrazeptiva, unabhängig von der Darreichungsform (z. B. orale, injizierbare, transdermale oder implantierbare Formulierungen) nicht als wirksame und sichere Verhütungsmethode angesehen.
    • Warfarin
      • Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R- Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um 29% bzw. 38%.
      • Klinische Erfahrungen über die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie zeigten keine klinisch signifikanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder der Warfarin-Dosis (Vergleich Ausgangslage mit Ende der klinischen Studien). Außerdem wurde die Warfarin-Dosis während der Studien aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Bosentan behandelten Patienten genauso oft verändert wie bei den Patienten der Placebo-Gruppe. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulanzien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierung empfohlen.
    • Simvastatin
      • Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan während 5 Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem ß-Hydroxysäure-Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung sollten in Betracht gezogen werden.
    • Ketoconazol
      • Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 62,5 mg Bosentan während 6 Tagen mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan auf ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Bosentan HEXALArgA8-/sup> ist nicht erforderlich. Obwohl durch in-vivo-Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan-Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z. B. Itraconazol oder Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan. Diese können stärker ausgeprägt sein, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
    • Epoprostenol
      • Begrenzte Daten aus einer Studie (AC-052-356 [BREATHE-3]) bei 10 pädiatrischen Patienten, die mit einer Kombination von Bosentan und Epoprostenol behandelt wurden, belegen, dass sich die Cmax- und AUC-Werte von Bosentan nach Verabreichung von Einzel- wie auch von Mehrfachdosen bei Patienten mit oder ohne kontinuierliche Infusion von Epoprostenol ähnlich waren.
    • Sildenafil
      • Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan (Steady-state) mit dreimal täglich 80 mg Sildenafil (Steady-state) während 6 Tagen bei gesunden Probanden führte zu einer Erniedrigung der AUC von Sildenafil um 63% und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%. Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht einzusetzen.
    • Tadalafil
      • Nach mehreren gleichzeitig verabreichten Dosen von Bosentan und Tadalafil reduzierte Bosentan (zweimal täglich 125 mg) die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42% und den Cmax von Tadalafil um 27%. Tadalafil beeinträchtigte die Verfügbarkeit (AUC und Cmax) von Bosentan bzw. seinen Metaboliten nicht.
    • Digoxin
      • Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan mit Digoxin über 7 Tage führte zu einer Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.
    • Kinder und Jugendliche
      • Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Es wurden keine speziellen Studien zur Beurteilung der direkten Auswirkungen von Bosentan HEXALArgA8-/sup> auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bosentan HEXALArgA8-/sup> kann jedoch eine Hypotonie induzieren mit Symptomen von Schwindel, verschwommenem Sehen oder Synkope, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.
  • Überdosierung
    • Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2.400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2.000 mg/Tag zwei Monate lang verabreicht. Die häufigste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.
    • Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, die eine aktive Herz-Kreislauf-Unterstützung erforderlich machen kann. Nach Markteinführung wurde ein Fall einer Überdosierung von 10.000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten berichtet. Dieser Patient litt unter Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindelanfällen, Schweißausbrüchen und verschwommenem Sehen. Mit zusätzlichen blutdruckstützenden Maßnahmen erholte er sich innerhalb von 24 Stunden vollständig.
    • Hinweis: Bosentan kann nicht durch Dialyse aus der systemischen Zirkulation entfernt werden.
  • Kontraindikation (relativ)



    keine Informationen vorhanden

    Schwangerschaftshinweise



    • Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (Teratogenität, Embryotoxizität) gezeigt. Es liegen keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Bosentan HEXALArgA8-/sup> bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist weiterhin nicht bekannt. Bosentan HEXALArgA8-/sup> ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
    • Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
      • Bevor eine Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> bei Frauen im gebärfähigen Alter begonnen wird, sollte eine bestehende Schwangerschaft ausgeschlossen, die Patientin angemessen über wirksame und sichere Verhütungsmethoden informiert und eine zuverlässige Empfängnisverhütung begonnen werden. Patientinnen und Verordner müssen sich bewusst sein, dass aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen Bosentan HEXALArgA8-/sup> hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen kann. Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler oder implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode einsetzen, sondern eine zusätzliche oder eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode anwenden. Bei Zweifeln, welche Verhütungsmethoden einer individuellen Patientin zu empfehlen sind, sollte konsiliarisch ein Gynäkologe hinzugezogen werden. Da während einer Bosentan HEXALArgA8-/sup>-Therapie hormonale Kontrazeptiva möglicherweise versagen und man auch bedenken muss, dass im Rahmen einer Schwangerschaft ein Risiko für eine schwerwiegende Verschlechterung einer pulmonalen Hypertonie besteht, wird empfohlen, während der Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.
    • Fertilität
      • Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen. In einer Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 8 von 24 Patienten eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 42% des Ausgangswertes nach 3 bzw. 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte. Bei Jungen kann eine langfristige Auswirkung auf die Fruchtbarkeit nach der Behandlung mit Bosentan nicht ausgeschlossen werden.

    Stillzeithinweise



    • Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillen wird während einer Behandlung mit Bosentan HEXALArgA8-/sup> nicht empfohlen.

    Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

    Ausschleichend dosieren.

    Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

    Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

    Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

    Die Anwendung in der Stillzeit ist nicht empfohlen.

    Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

     

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